Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 5 arylidene 2 imino 3 5 methyl 1 3 4 thiadiazol 2 yl 1 3 thiazolidin 4 one

Trang 1

_— BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO -

TRƯỜNG ĐẠI HOC SU PHAM TP HO CHI MINH

cs + w

KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Tên Đề Tài:

TỎNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁU TRÚC CỦA MỘT

SO HOP CHAT 5-ARYLIDENE-2-IMINO-3-(5-METHYL-

1,3,4-THIADIAZOL-2-Y L)-1,3-THIAZOLIDIN-4-ONE

% Giáo viên hướng dân: TS Nguyễn Tiến Cơng s

%® Sinh viên thực hiện: Nguyễn Tran Thanh Trúc

TP Hồ Chí Minh, tháng 5/2014

Trang 2

ĐÁNH GIÁ CỦA HỘI ĐÓNG

I5 rác tàng II weed .°“s eS OD IE OSS OT BI * ôđ me Lan Cee e eee erererereersesse cesses

SEE EERE Eee eRe 9444446444944

STEERER Eee Pe ee ee oer’

CETTE REE EERE EEE EERE ERE EEE Oe Oe ee eee

CEE EERE EEE EEE EERE EEE EEE EERE Ree eee ee ere

Trang 3

LOI CAM ON

Pe oS

Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã rat

nhiệt tỉnh, chu đáo, luôn động viên, quan tâm và cho em những lời khuyên quý báu

trong suốt thời gian thực hiện khóa luận Mặc dù chưa có kinh nghiệm cũng như vốn

hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em đã học hỏi được rất nhiều

kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học của thầy Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính kháng khuẩn các chất

Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thầy cô trong khoa Hóa học đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đẻ tải

Sau cùng, em xin cảm ơn gia đình, anh chị, bạn bè — những người thân yêu luôn luôn động viên, ủng hộ và đóng góp ý kiến giúp đỡ em trong thời gian qua

Vi thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc hẳn khóa luận của em không tránh khỏi những thiểu sót Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy cô và bạn bè để khóa luận của em được hoản thiện

Cuỗi cùng, cho phép em gửi lời tri ân và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô,

nhả trường, gia đình và bạn bè

Thành phố Hỗ Chỉ Minh, tháng 5 năm 2014

Sinh viên thực hiện

Trang 4

MỤC LỤC LOI MO DAU 1

CHUONG I: TONG QUAN 3

2 T sree caraneca mean nacnns nccaermencen anne aac MINNA 3

10s vốn Cah saa aaa aca tcicbatian 3

1.2 Các phương pháp tông hợp và chuyén hoa di vong 1,3,4-thiadiazole va cac dan "" ẽẽẽẽẽẽẽ 3 I(.Giới thiệu về đlapolldD24 O0 S0 2020050020 c203260Gc6tkxisseceesd ọ II Giới thiệu vẻ 2-imino-l ,3-thiazolidin-4-one 6-5 sccx Etcv xekerxkxzxrreee 11

CHUONG 2: THUC NGHIEM 16

I Sơ đề thực ma “(420452402424 xiwä l6

DI NHI lê GIẾT ca eeeeeeeonaoeockeoeaoaeoveezeeeootieoxabeesaseseccvskesvsouei l6

II,1 Tông hợp 2-amino-5-methyl- I ,3,4-thiadiazole (1) -. 2-5555 seccscseszcsz 16 11.2 Tổng hợp 2-chloro-N-(5-methyl- I ,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) 17

II.3 Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (3) I8

II.4 Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-!,3,4-thiadiazol-2-y)-

1 :S-thinvolidin-A-one (4acd) iia cs 19

TT Ưi ằ—Ằ———-ằ —-— 20

[II.1: Nhiệt độ maine clit asistencia laisse 20

III.2 Phổ hồng ngoại (IR)) 5 620 22 35233223231731721172172311331172117111 240132 3e 20

III.3 Phố cộng hưởng từ proton (H-NMR) 55c se cre+receereevrxrcrree 21

III.4 Phổ khối lurgng (HR-MS) 0 cccccsccssceseeseesoessessessesseesesssserseesvenstsnnsneeseeneseeeeeenaees 21 II:5; Hoại thải kháng KhUẫn.:: cc eccc.c 222622 00200022200022G022601000256G0231120434240466/2 21

CHƯƠNG 3: KET QUA VA THAO LUẬN 22

Trang 5

L2: Cơ ch diện BE 1 t6 10220 kháng 22 Osh ORR a G0 000061G69%9%xdltsvox6xowigttsu¿a 23 L3,1 Phố bồng qeoại Ta (Í ceceekeieeeiiiisodkdicecoC 23 I.3.2 Phỏ cộng hưởng tử proton (H-NMR) của ( Ï) - 222 5255c5sccscssze 24

II Tông hợp 2-chloro-N-(5-methyl- | ,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) 25

Ì'3ưNuge- VN: HiÊN te isis cscs eis scales 25

TS as RE TT ke ieeeeeenaaeieeeeenesaeoxeeeceseenesocessesesrenoee 25

I3: Nghiền cứu cầu HỆ vác c5 xccsácoC20001021000Auc6002(GG1804660G0000 26 II.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (2) 52 S2 12112111 71121101351121711234 2132 26 II.3.2 Phỏ cộng hướng từ proton ('H-NMR) của (2) -55-5522cccccccszrservee 26

III Téng hgp 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one (3) 28

[ÍIˆ1 Phim tình phản ỨNG các cá 2k0 0626020061606 015665002 e6 28

I6 06 HN TH Ẳ ti ¿ cv 28

I3, NgHÁ) sàu câu He ae iaiitiEeosoEsokssees 29

I3:1: Phố Đông ngoại CUR) cle BY isaac as 29

III.3.2 Phô cộng hưởng từ proton (°H-NMR) của (3) . .5- 555575 ©cccccez 30 IV Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3.4-thiadiazol-2-yl)- 13-1104 Bdin-on6 (BI Ẫ các k6 200222026226ãả2161ecg08360672ssded 31

IV.I: Phưngg trinh! pảo tin se esi eas ea oe es 31

[V2 CS INE DI WN sg sscacnssccrresincesesseaasiesacecgh adie enn wiinitianhiseag pti 31 IV: Ngiiêu cứu câu tele víc-6100620055212 222000200012 6GL006/000Á23063/0021G9216504 34 IV.3.1 Phỏ hồng ngoại (IR) Hs 34 IV.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR) - 2: 25sccccccscccecccerrserrsee 35

V Đo phô khôi lượng HR-MS 2 2-5 S2 S93 E32111171221 4 142373022112 24 20200 39

VI Thăm đỏ hoạt tính kháng khuẳn - on rugrtrkrrervrssie 40

CHƯƠNG 4: KET LUAN VA DE XUAT 42

Trang 6

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang

Bảng 1.1 Két quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn các chất A;.„ 10

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp các hợp chat 5-arylidene-2-imino-3-(5- 2 metyl-I,3,4-thiadiazol-2-vÌ)-I ,3-thiazolidin-4-one (4a-d)

Bảng 3.1 Một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-| 40 thiazolidin-4-one (4a-đ) Bảng 3.2: Các tín hiéu trén phd 'H-NMR (8, ppm va J, Hz) cia cac hợp chat 5-arylidene-2-imino-3-(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-| 44 thiazolidin-4-one (4a-d) Bảng 3.3 Đường kính vô khuẩn của các hợp chất 46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Trang Hình 3.1 Phỏ hềng ngoại của hợp chat (1) 28 Hình 3.2 Phỏ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (1) 29 Hinh 3.3 Phỏ hồng ngoại của hợp chat (2) 31 Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chắt (2) 32 Hình 3.5 Phổ hồng ngoại của hợp chất (3) 34 Hình 3.6 Phỏ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (3) 35 Hình 3.7 Phô hồng ngoại của hợp chất (4a) 39 Hình 3.8 Phô cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (4a) 42 Hinh 3.9 Phê HR-ESI MS của hợp chất (3) 44 Hình 3.10 Phố HR-ESI MS của hợp chất (4b) 45

Trang 7

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiền Công

LOI MO DAU

I Ly do chon dé tai

Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm nghèo, phục vụ tết hơn nhu câu thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng ngảy càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu

Các hợp chất đị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cầu trúc đặc biệt mà còn do khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp, phân tích

Cac dj vong 1,3,4-thiadiazole, 1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học rất phong phú (I0] và khả năng ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm, chẳng hạn như kháng

virus, kháng khuẩn, kháng nắm [18], chống lao phổi, chống co giật, kháng viêm, giảm

đau [20, 21], chống lo âu, chống trằm cảm [20] và có tiểm năng chống ung thư [4-7,

10]

Bên cạnh đó, đối với dị vòng 1,3-thiazolidin-4-one, các nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5 ảnh hưởng rất lớn

tới hoạt tính của các hợp chất này { 13]

Trang 8

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tiến Công

Il Mục đích nghiên cứu

e Tổng hợp và chuyên hóa hợp chat 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol thanh

dẫn xuất chứa đị vòng thiazolidine và sau đó ngưng tụ với các andchyde thơm để tạo thành các hợp chat 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-

thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one

e Khao sat tinh chat vat ly (trang thái, dung môi kết tỉnh, nhiệt độ nóng chảy,

màu sắc) của các chất tông hợp được

e Khao sat cau trúc của 2-imino-3-(Š-methyl- I,3.4-thiadiazol-2-y])- l,3-

thiazolidin-4-one và các dẫn xuất điều chế được bằng các phỏ hỏng ngoại phô cộng hưởng từ proton và khối phơ

e© Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5- methyl- I,3.4-thiadiazol-2-yl)- 1 ,3-thiazolidin-4-one tông hợp được

LH Phương pháp nghiên cứu

e© Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan

e Tiển hành thực nghiệm tổng hgp 2-imino-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-

1.3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất trong phòng thi nghiệm Hóa hữu cơ,

khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chí Minh

Trang 9

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyên Tiền Công

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1 Giới thiệu về 1,3,4-thiadiazole

L.1 Dị vòng thiadiazole

Thiadiazole là hợp chất đị vòng 5 cạnh có 3 đị tổ trong đó có 2 dj té nito va | dị

tế lưu huỳnh Thiadiazole có 3 đồng phân:

N——N N N

( \ ¿ \ [ \

Ss s~ s

1,3,4-thiadiazole | 2,4-thiadiazole 1 ,2,3-thiadiazole

Trong 3 loại thiadiazole, các dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-thiadiazole được nghiên cửu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y được, hóa

học Trong khuôn khổ để tải, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3,4-

thiadiazole

Cho đến nay hầu như chưa được biết các phản ứng thế electrophile đối với vỏng 1,3,4-thiadiazole trong khi đó, dị vòng 1,3,4-thiadiazole khá nhạy cảm với tác nhân nucleophile [2] Với các nucleophile mạnh, có thể xảy ra sự phân hủy vòng và đôi khi còn kẻm theo sự chuyển vị Chang han, 2-amino vả 2-methylamino-1,3,4-thiadiazole

được chuyển vị khi có tác động của methylamin trong methanol ở 150°C thành đồng phân triazolinthione: N—NH CO set, ( Min N | H,C L2 Các phương pháp tổng hợp và chuyên hóa dj vong 1,3,4-thiadiazole va cac dẫn xuất của nó

a) Tổng hợp từ dân xuất của thiosemicarbazide

Nhiều phương pháp tổng hợp nên dị vòng 1,3,4-thiadiazole này được biết đến

đều đi từ chất đâu là dẫn xuất của thiosemicarbazide [2]

enn eee eee rere eee

Trang 10

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyên Tiến Công

N—N

H,N-C-NHNH, 4 RCOCL —» | at \ + HCl + H,O

NH; ý R

Trong phản ứng này, tác nhân hút nước chloranhydride có thể được thay thế bảng H;PO,, HạSO,, HCOOH, CS¿, ester o-formate và nhiều tác nhân khác

Theo tải liệu [I5], Mahendrasinh và cộng sự cũng đã tông hợp một dãy các dẫn

Trang 11

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Kết quả thăm đò hoạt tỉnh kháng khuẩn của các hợp chất A,., như sau: Bảng 1.1 Kết quả thăm đò hoạt tính kháng khuẩn các chat A),

Kết quả kháng khuan MIC (pg/ml)

Hợp chất Vi khuẩn gram đương Vi khuẩn gram âm

S.aureus B.cereus P.aeruginosa E.coli Ay 8 8 5 7 A) 9 8 10 9 Ay 5 4 7 6 Ag 8 6 9 9

Két qua cho thấy các dẫn xuất 2-amino-l,3,4-thiadiazole trên đẻu thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với các ching khao sat la S aureus, B cereus, P aeruginosa va E

coli

Cho các dẫn xuất của acid benzoic phản ứửng với thiosemicarbazide trong POC]; sẽ có sự đỏng vòng tạo nên các 2-amino-1,3,4-thiadiazole Sản phẩm sau đó được tiếp tục chuyển hóa đẻ tạo thành các hợp chất thiazolidine [20]: Ss N—N TL R S + KD sung _.ẻ Á S CICOCH;C1 pyridsne khan, henzcne kham oO ` iN N=N gk Rr = — Ị ` s \ / s

R - H,13-CH:, 4-CH¡, 2-1 4-€|, 3-H, 4-Hr, 3-NO;, 4NO;, 12ÓH, 4-OCH;

SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc

Trang 12

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Các hợp chất đã được thử nghiệm hoạt tỉnh kháng khuẩn đối với các sinh vật thử nghiệm Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, va Salmonella tphi cũng như cho hoạt tính kháng nắm đối với các chủng Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Monascus purpureous, Penicillium citrinum va Candida albicans Kết quả cho thấy các hợp chất này cho hoạt tính kháng vi sinh vật mạnh ở

nông độ 200 mg/ml và 100 mg/ml, trong đó kháng khuẩn mạnh nhat 6 vi khudn E.coli va khang nắm mạnh nhất trên chủng Aspergillus niger va Candida albicans Cac so

sánh cũng cho thấy các hợp chất có mang nhóm thế âm điện nhiều hơn cho hoạt tính

sinh học mạnh hơn, các nhóm thể ở vị trị para có hoạt tính mạnh hơn các nhóm thế ở vj tri ortho va meta, co gan nhóm thể sẽ có hoạt động mạnh hơn là không gắn nhóm

the

b) Tổng hợp từ dân xuất của hydrazide

Cac tac gia Georgeta $erban, Tunde Horvath [I1] đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất 5-arylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-acetamide theo quy trinh sau: McOH OC, 24h E1OH, reflux NC-CH,CONHNH, + ArNCS —m_ NC-CH;-CONHNHCSNHAr 5-10 min H,SO, ` reflux 30 min

Are C,H, 4-CH;-C,H,, 4-Br-C, My, 4-Cl-C, Hy, 4-CH;:ÓOC,H,, 4-C;H,O-C,H¿, CoH, (naphthyl)

$.L Vasoya, DJ Paghdar, P.T Chovatia, va H.S Joshi [28] đã thực hiện phản

ứng của 2-hydrazinocarbonyl-3-chloro-S-phenoxy-benzo[b]thiophene với các

phenylisothiocyanate khác nhau cho các chất dẫn xuất arylthiosemicarbazide N-thẻ

1,3,4-Thiadiazole được tạo bởi sự đóng vòng của arylthiosemicarbazide khi có mặt của

acid sulfuric dam đặc Tất cả các hợp chất đã được thăm đỏ hoạt tỉnh sinh học vả cho thấy chúng có khá năng kháng nhiều loại vi sinh vật khác nhau

Trang 13

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công cl C1 oO Oo O Oo s S=C=N-R Cy s NH some (YY Đ HNNH yw a HN |"đ conc cl N a Ss C,H,X ( } VT N S N~

X = 4-Cl, 3-Cl, 2-CH,, 4-CH,, 2-OCH,, 4-OCH,, 2-NO;, H Sự xuất hiện của các loại vi khuẩn kháng thuốc đã tạo ra một nhu cầu tổng hợp nên các hợp chất kháng khuẩn mới có hoạt lực cao Trong số đỏ, 1,3,4-oxadiazole va

|,3,4-thiadiazole dugc quan tâm nhiều vì tiểm năng kháng vi sinh vật của chúng Umadevi Parimi, Lalitha Pappu [27] đã tổng hợp nên các dẫn xuất imino-l,3,4-

oxadiazole va imino-1,3,4-thiadiazole theo so dé sau: N——N X N—N H if ethanol, RCHO ak: x | HN a Lk toc arcoon + Hà `, — ‘ NH, zeflux 3& SŒC x k ` x°O.8 ` ®&~< cH, NỊCH,|›, H

Các chất tổng hợp được thử và cho kết quả kháng khuẩn trên 2 chủng vi khuẩn gram duong !a Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, 2 ching vi khuan gram âm la Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli va 2 chang nam la Aspergillus niger va Trichoderma viride

c) Tổng hợp từ các hợp chất khác

Với mong muốn tìm ra các loại hợp chất có hoạt lực cao, Adediji Johnson F [5] và các cộng sự cũng tiến hành tổng hợp nén 2,5-diamino-1,3,4-thiadiazole tir

bithiourea như sau:

Trang 14

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng T) ®, No! H Nie Ñ<<W S : -H,S lew i =, I we Ds ipa —C—NH, H,N—C—=N—NH HN NH, HA Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm cũng được khảo sát và cho kết quả kháng mạnh nhất ở nông độ 60ug/ml

Tae gid Rajiv Dua cũng đã chuyển hóa thành công 2-methylbenzimidazol thành cac dan xuat cla 3-{5-[(2-methylbenzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl} -2- phenyl-1,3-thiazolidin-4-one (3) [22] Sau d6 cho cac aldehyde thom khac nhau ngưng tụ với nhóm methylen linh động trong phân tứ hợp chất (3), sản phẩm tạo thành

là các dẫn xuat cua N-[2'-{2-the-phenyl-5-thé-benzyliden-1,3-thiazolidin-4-on}-5'- methylen-1',3',4'-thiadiazol]-2-methyl-benzimidazol (4) XI CỊCH;COOC,H,, SG S—cn, Re NH dut,cooc aM, ẨH,CONHNHCSNH, 2 _—CH; H sai 2 1 (4) — TCH,COOH (vi ll = HSCH;COOH @) ZnC]; N N

Cen Ar Ar,CHO Xe Ar,

CES ate SAP s~ ~N Se N

(5) (6) Ỗ

Tác giả cũng thăm dò hoạt tính kháng khuân và cho kết quả các hợp chất (4) và (5) có khả năng kháng các ching vi khuan nhu Bacillussubtilis, Escherichia coli,

Klebsiella pneumonia, Streptococcus aureus, Fusarium oxisporium va nam

Trichoderma viride ở nồng độ 50 và 100 ppm [22]

Trang 15

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công II Giới thiệu về thiazolidin-4-one lãi HE L7 Ø Pel Thiazolidine Thiazolidin-4-one

Dị vòng thiazolidine là một lớp trong các hợp chất hữu cơ đị vòng no 5 cạnh hai đị tế nitơ (N) và lưu huỷnh (S) ở vị trí I và 3 tương ứng Khi gắn thêm nguyên tử oxi

lên carbon ở vị trí số 4 của vòng thiazolidine, ta được cầu trúc của phân tử thiazolidin- 4-one

Các dẫn xuất của thiazolidin-4-one đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên

cứu, cả về tổng hợp và hoạt tính sinh học của chủng [4,10,23]

Trong nghiên cửu của mình, tác giả [2l] đã chứng minh các dẫn xuất của thiazolidin-4-one có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc thần kinh trên cơ sở tổng

Trang 16

Khi ding (4a-l, 5a-l) đẻ thử hoạt tính chống co giật và ngộ độc thân kinh trên một số loài động vật, tác giả nhận thấy răng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300

mg/kg thẻ trọng) và thời gian tăng lên (0.5 giờ, 4 giờ) thì hầu hết các chất đều tăng hoạt tính Các hoạt tính nảy đều được biểu hiện khá rõ, cho chúng ta thêm nhiều hy vọng vào việc ửng dụng các dẫn xuất thiazolidin-4-one để chữa bệnh cho con người

Trang 17

Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn của (4a-d) trên Aspergilllus flavus,

Aspergilluc miger và Candida albicans với 2 nòng độ chất là 50 ppm va 100 ppm cho thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế Như vậy, hoạt tính kháng khuẩn của các hợp

chất này khá mạnh

ILL Giới thiệu về 2-imino-1,3-thiazolidin-4-one

2-Imino-l,3-thiazolidin-4-one có công thức phân tử là C;H,N;OS, khỏi lượng

phân tử là M=l 16 và có công thức cầu tạo như sau:

A

2-Iminothiazolidin-4-one được thấy có hoạt tính kháng vi sinh vật rất cao và phương pháp tông hợp nên dị vòng nảy rất đơn giản bởi phản ứng của acetamide với KSCN

Ameya A Chavan và Nandini R Pai [6] đã để xuất quy trình tổng hợp nên 2- imino-I,3-thiazolidin-4-one sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-l,3-thiazolidin-4-one từ acid 2-aminobenzo[đ]thiazole- 6-carboxylic như sau:

AL we on

ios- Oyo: sue —os} °

X-3-€I, €1, ®@H +lr, OCH), NO) 4-NO), i

Các chất mới tổng hợp được đều cho kết quả kháng khuẩn trên các chủng khảo

sat Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Psuedomonas aeruginosa va Escherichia

coli

Trang 18

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Maulik K Prajapati và Dr Dhrubo Jyoti Sen [16] cũng đã tổng hợp thành công

các dẫn xuất của 2-iminothiazolidine-4-one theo quy trình đưới đây:

COOCH, COONHMS, COONHNHCSNIH, NH KSCN “iso aKa = em ah on on CICH.COOH CH,COOH giac'CH/COONa th a be hye Wy 0 s9 ~X-CHCHO o X “TH,COOH plac, CH:COONs X =H, 2-Cl, 401, 3-NO), +-NO,, 4-08

Trong bài báo này, các khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật cũng cho thấy,

thiazoliđine-4-one có gắn nhóm thể arylidene ở vị trí số 5 làm tăng hoạt tính của

chung Cac nhóm rút điện tử gắn trên vòng arylidine như Cl, NO; cho hoạt tính kháng

vi sinh vật mạnh hơn Thay thế nhóm halogen trẻn vòng arylidine cũng làm tăng hoạt tính của dj vong thiazolidine [16]

2-Imino-3-(2-oxo-2H-benzopyran-6-y])-thiazolidin-4-one được téng hgp tir 6- amino-eoumarin [29] Ngưng tụ iminothiazolidinone với các aldehyde thơm khác nhau, phản ứng xảy ra ở nhóm methylene linh động tại vị trí số 5 của vòng thiazolidin-

4-one tạo thành các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(2-oxo-2/7-benzopyran-6-yÌ)- thiazolidin-4-one, Cac chat tổng hợp được xác nhận qua các dữ liệu phô và được khảo

sắt các hoạt tính kháng vị sinh vật và cho thấy có hoạt tính kháng khuẩn

Trang 19

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công ng — NHCt€X 3441 DMF oO ‹ R; rrfux oa N Ry Ry Xe HO _ R;=H,R; =- CHy X=H ‘ <‹ ng R,- R;~ CHyX~H HN R,= 8®; = CH¡, X =ÓCH, R,- R; HX «C1 R, :R; = CH¡, X = C†

Kết quả so sánh hoạt tỉnh kháng khuẩn của các chất chứa dị vòng 2- iminothiazoliđin-4-one với chất kháng khuẩn chuẩn cho thấy các chất nảy có hoạt tính

kháng khuân tốt với 2 chủng khảo sát là Bacillus subtilis và Escherichia coli

Cũng với quy trình tương tự, Ch Sanjeeva Reddy, ÐD Chandrashekar Rao, V

Yakub và A Nagaraj [24] đã tông hợp một dãy các dẫn xuất bis-{2-imino-3-[5-(3-

methylbenzo[ 6]furan-7-y])- 1 ,3,4-thiadiazole-2-yl]-Š-arylidene- Ì ,3-thiazolan-4-

Trang 20

Các chất tông hợp được có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm phong phú trong

đó các chất có gãn 4-Cl, 4-Br, 4-NO; ở vòng benzen tại vị trí số 5 của vòng thiazolidine cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm mạnh nhắt

Hui-Ling Liu, Zongcheng Li và Thorleif Anthonsen [12] đã tổng hợp và thử hoạt

tính kháng nắm của 2-imino-3-(4-arylthiazol-2-y1)-thiazolidin-4-ones và các dẫn xuất 5-arvlidene của chúng Ar oO ; S tt / \ N CICH;COCI Ẳ + pe H, Mea c ® lạt Ar CH, HN $ 2 KSCN Ar acctonec r\ Mes J AHO sc NY By b3 Ar Ar So CM, 7O NCH, CH, we ONCH, CVH, eX A por WH, & ONC, moO WH m- ONC LH, ete A AT Hs peOU NCH ONC He pO NG m-O-NC, FL PON of KA, 2 4-4ClI:-Š-FC,H: C,H‹

Các hợp chất trên được thử trên 7 loại nằm Pleurotus ostreatus (F1), Aspergillus niger (F2), Pythium aphanidermatum (F3) Gaeumannomyces graminis (F4), Fusarium graminearium (F5), Pyricularia oryzae (F6) and Botrytis cinerea (F7) Kết

quả cho thấy rằng các hợp chất mới này có hoạt tính kháng nắm rất cao đặc biệt là 2 chủng nắm FI và F4

Trang 21

Như vậy, các đị vòng thiazolidine đặc biệt là các hợp chất của 1,3-thiazolidin-4-

one được mô tả như là những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng

nắm, kháng ung thư mạnh Bên cạnh đó, di vòng 1,3,4-thiadiazole cũng có những hoạt

tính nổi bật Mặt khác các phản ứng tạo thảnh những dẫn xuất 2-amino-5-methyl-

I,3.4-thiadiazole cũng đẻ thực hiện và cho hiệu suất cũng khả cao Tuy nhiên, các

nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thể ở vị trí số

Š ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [13] Từ đó, tổng hợp 2-imino- 3-(5-metyl-I,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidine-4-one và ngưng tụ chất này với các aldehyde thom để tạo thành các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-metyl-1,3,4- thiađiazol-2-yl)-1,3-thiazolidine-4-one đã thu hút sự chủ ý của chúng tôi

Trang 22

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

1 Sơ đồ thực nghiệm

Các hợp chất chứa dị vòng thiadiazole và dẫn xuất của nó được chúng tôi tổng

hợp theo sơ đồ phản ứng sau: Ss M—N CH,COOH + gO | _ HyC LL >= = NH, ‘corofom HyC _— A MM NHCOCH,CI (1) (2) HN v <j xc ee N Z 5 (42-4) = (3) os

X = OMe (4a), Cl (4b), Br (4c), NO» (4d) Il Téng hgp cac chat

11.1 Tong hop 2-amino-5-methy!-1,3,4-thiadiazole (1)

2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole duge téng hgp từ thiosemicarbazide dựa

Trang 23

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến C: Ông Phương trình phản ứng N—N S oe ‘ NH, (1) Cách tiến hành

Cho 34,8 ml acid acetic (0,6 mol) và 30 mÌ H;SO, đặc vào bình cầu 100 ml có chứa sẵn 18 gam thiosemicarbazide, đun hôi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, Hỗn hợp sau phản ứng được đỏ vào 120 mÌ nước đá 2-Amino-5-methyl-I,3,4-thiadiazole

tách ra khi kiểm hóa dung địch bằng dung dịch NH,OH 25% được lọc đẻ khô rồi kết

tinh lai trong ethanol Dé khé va can duge 19,98 gam chat ran dang bét mau trang nga,

nhiệt độ nóng chảy ôn định ở 222,2°C (phù hợp với nhiệt độ nóng chảy & 223°C cua tài liệu tham khảo [19]), hiệu suất phản ứng đạt 87,85%

11.2 Tong hop 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2)

Héa chat

Trang 24

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién C ông

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 2,3 gam (1) (0,02 mol) va 1,38 gam K;CO; Hỏa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 40ml)

vả lắc đều Cho 2,48 gam chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác chứa sẵn 8 ml chloroform Ngâm bình cầu trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp chloroacetyl chloride

trong chloroform vao, vừa cho vừa lắc đều Hỗn hợp sau đó được đun hỏi lưu trong vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn Để nguội lọc lấy chất răn, dé khô

và kết tỉnh trong hén hgp ethanol : nước Đẻ khô và cân, thu được 2.58 chất bột màu

trắng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 229,5°C Hiệu suất phản ứng đạt 67,36 %

11.3 Tang hop 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one

(3)

Hoa chat

— 1,915 gam 2-chloro-N-(5-methy]-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl acetamide (2) ~ 1,52 gam amoni thiocyanate ~ 50 ml acetone khan — Etanol Phương trình phản ứng N—N N—N ` ỹ \ + NH,SCN Se A LI + NH,CI Hy A \ NHCOCH,C! H;C (2) ny a) HN

Cach tién hanh

Cho vảo bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 1.915 gam (0,01 mol) (2), 1,52 gam

NH;SCN (0.02 mol) Hòa tan hỗn hợp trong 50 mÌ acetone khan và đun hỏi lưu cách

thủy trong vòng 6 giờ Chất rắn sinh ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong ethanol Đẻ khô và cắn thu được 1.36 gam chất bột màu vảng nhiệt độ nóng chảy ổn định là

236.3°C Hiệu suất phản ứng đạt 63,55%

Trang 25

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 11.4 Tong hop các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5S-methyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (4a-d) Hóa chất — 0,535 gam 2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (3) ~ 0,340 — 0,4625 gam cac aldehyde thom (tuong img 2,5 mmol)

— 0,246 gam natri acetate

~ 30 ml acid acetic bang (d=1,05 g/ml) — Etanol - 1,4-Dioxan Phương trình phản ứng N—N chảy ~« lẻ " HN

X = OMe (4a), Cl (4b), Br (4c), NO, (4d) Cach tién hanh

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 2,5 mmol hgp chat (3), 2,5 mmol

aldehyde thom va 3,0 mmol natri acetate Hda tan hén hgp trong 30 mi acid acetic băng và đun hỏi lưu hỗn hợp phản ứng trong vỏng 5 giờ Để nguội đồ dung dịch vào

trong 30ml nước đá, khuấy mạnh Lọc lẫy chất rắn tách ra, để khô và kết tỉnh lại trong

dung môi thích hợp

Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-l,3,4-

thiadiazol-2-yÏ)- Ì,3-thiazolidin-4-one (4a-d) được trình bày trong bảng 2 ]

Trang 26

Khóa luận tất nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Bảng 2.1, Kết quả tông hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-metyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (4a-d)

Hop " Dung môi | tụ Trạng thái- màu ( Khôi lượng | Hiệu

chất kéttinh | (°C) sac thu được (g) | suất

II Nghiên cứu cấu trúc II.1 Nhiệt độ nóng chảy

Các chất tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương — Khoa Hoá học — Trường Đại học Sư Phạm Tp.Hồ Chi Minh HII.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR - 8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại Khoa Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp Hò Chí Minh

Trang 27

111.3 Phé cong huéng tir proton ('H-NMR)

Phỏ cộng hudng tir hat nhan ('H-NMR) của các chất được đo bằng máy

Bruker Avance 500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung môi DMSO được

thực hiện tại phòng Phỏ cộng hưởng tử hạt nhân - Viện Hóa học - Viện Hản lâm Khoa

học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

III.4 Phố khối lượng (HR-MS)

Phỏ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-OQ 10187 tại

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Tp Hè Chí Minh,

111.5 Hoat tinh khang khuẩn

Việc thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (4a-đ) được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Vị sinh, Khoa Sinh học, Trường Đại học Sư phạm TPHCM

Các thí nghiệm khảo sát hoạt tính kháng khuẩn với 4 loại vi khuẩn Echerichia

coli (-), Bacillus subtilis (+), Pseudomonas aeruginosa (-) va Staphylococcus aureus

(+) được tiên hành như sau:

e_ Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: Š gam cao thịt, 5 gam pepton, 5 gam natri clorua khan, 20 gam agar, 1000 ml nước cắt Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hắp vô trùng hỗn hợp trong nôi hắp áp suất Đỗ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, giữ các dia petri ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ

e Cấy trải các chúng vi khuẩn lên môi trường trong đĩa petri Dùng khoan nút

chai khoan một lễ giữa đĩa thạch

eo Hút 0,Iml từng chất ở 2 nông độ 0,39% ; 0,5% và cho vào lỗ khoan

œ_ Đặt các đĩa petri trong tủ lạnh tử 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 12 giờ, sau đó đo đường kinh vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kính vòng vô khuẩn

(mm), d là đường kính lỗ thạch (mm) Tiêu chuẩn vẻ đường kớnh vũng vụ khun:

đâ D-đ> 25 mm: chất kháng khuẩn rất mạnh | e D-d> 20 mm: chat khang khuẩn mạnh

e D-d> 15 mm: chat khang khuan trung binh

e D-d< 15 mm: chat khang khuan yéu

Trang 28

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tiền Công CHUONG 3: KET QUA VA THAO LUAN I Tổng hợp 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (1) L.1 Phương trình phản ứng H,SO, rN a oe + CH.COOH —-> Lk M + 2H,0 H;C S S NH; 1.2 Cơ chế phản ứng

Trang 29

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 1.3 Nghiên cứu cấu trúc 1.3.1 Phố hồng ngoại IR của (1) x | D N§ộ7ẽổmn a CC a p TIM Wi 1 4 AVvXYT ], poly “A f wt \ —— + wot arty - — a + Ñ i +—+\ — | i! ; | | U | 0.1719 :3 ị \ ị ` ì i f LH l|| Ỉ NA | 1 Al ! rie i / \ ‘1 i PS | | bet OP BT || LÍ | ị t |Ị | TH | toil \ ị L | a | Ñ: | iy ows 4 H 1 ' wa TT] | ’ } Arig L ÂM "ii f { Ị om It LÍ l( kết 3 Bê f mi Ley Hị j | | ri | 1 | | fig) ted tg A ị LL a | | | ' | Pia py ie" | Ns mt ly - : 1 i | | W F i ; || pb ee a | _ ND | | 7Í

i PUREST Age Pane terrae Tae ae Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (1) "rr TT Se ey Orie T we T VY T er TT eH

Trên phổ hồng ngoại (IR) của (1) xuất hiện đám hấp thụ tù, rộng có đỉnh tại 3289 cm và 3096 cm'” đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ có tan số 1641 cm” đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=N Ngoài ra, pic hấp thụ ứng với đao động hỏa trị của liên kết C„'-H cũng xuất hiện ở tần số 2810 cm” Kết quả phô hồng ngoại cuả (1) phù hợp với kết quả đã công bề trong tải liệu [19] Từ

đặc điểm phô IR chúng tôi có thể kết luận hợp chất (1) đã được tổng hợp thành công

Trang 30

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công 1.3.2 Phé cong huréng tir proton ('H-NMR) của (1) ‘a > 507 - > 454 ) 14% a 4 an “ “ k n “a” ° ' ~ 3 13 12 11 10 9 8 -* ool $3 Hình 3.2: Phổ 'H-NMR của hợp chat (1)

Vẻ cường độ của các tín hiệu trên phổ 'H-NMR cho thấy có tổng cộng 5

proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 phù hợp với cấu trúc

dự đoán của (1)

Tín hiệu sửnglet với cường độ tương đối bằng 3 và độ chuyển dịch ỗ = 2,50

ppm được quy kết là tín hiệu của proton HỈ trong nhóm methyl

Trên phổ cũng xuất hiện một tin hiệu singfet với cường độ tương đổi băng 2 và

độ chuyển dich 6 = 6,93 ppm Tin hiéu nảy là của proton HỶ của nhóm amin

Trang 31

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công Il Tong hop 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) H.1 Phương trình phán ứng N—N N—N Lh M + CICH,COC, SMoreform Lk M + HCI H,C : NH; HạC ) $ NHCOCH,CI gà ó2 lộc () (2) H.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng giữa (1) và chloroacetyl chloride đẻ tạo thành amide (2) xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, với hai giai đoạn:

Giai đoạn ï: Nguyên tử nitơ trong nhóm —NH; đóng vai trò tác nhân nucleophile

Trang 32

11.3 Nghiên cứu cấu trúc

II.3.1 Phố hồng ngoại (IR) của (2) = sg os Bad oT ig og + , mộ | ' tị fi ¥ i ụ Ì os i H ; ĩ 4 »›— ~ ar L; 1 | lo ' 73 4,07 xe | 2 ? | t— ~ ; ¬ _ | | | one Ff es Ff ‘ae M4 ‘oh vf XS t _ Ñ 3 ‘ae 1 3 so 1 Tàn + Ff ‘as N Ã 31 ee: T M“A% wee a Hình 3.3: Phổ hồng ngoại của hợp chất (2)

Trên phô của (2) xuất hiện hắp thụ có cường độ mạnh ở tần số 1697 cm’, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O Đây là đấu hiệu đặc trưng phân biệt (2)

vả (1) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chất amide Dao động hóa trị của C=N đặc trưng với tần số 1578 cm”; đao động hóa trị của liên kết N-H xuất hiện ở tần số 3179 cm” Pic hấp thụ với tân số 2945 cm'` đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C„'-H

H.3.2 Phố cộng hướng từ proton ('H-NMR) của (2)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (2) thông qua phô cộng hưởng từ proton Kết quả phân tích phỏ cộng hưởng từ proton của (2) cho phép chúng tôi khăng

định hợp chất (2) đã được tổng hợp thành công

Trang 33

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công N "^^ 2 | ‘\——NH ' 3 3 HạC Ss CH;CI Oo 4 2 a! em " Sp} 4 —

a ages ee meme ae em 3ˆ ie ee a anger ee aay NO wer gle oo

Hinh 3.4: Pho 'H-NMR cia hợp chất (2)

Về cường độ của các tín hiệu trên phô 'H-NMR cho thấy có tổng cộng 6

proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 phù hợp với cầu trúc dự kiến của (2)

Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singief với cường độ tương đổi bằng 3 và độ chuyển dịch = 2,53 ppm được quy kết là tín hiệu của proton HÌ

trong nhóm methyl Trong vùng này một tín hiệu sửngief với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch ô = 4.42 ppm được quy kết là tín hiệu của proton HỶ Tín hiệu này

dịch chuyển về trường yếu hơn đo sự giảm chắn của cả nguyên tử chloro và nhóm carbonyl kẻ bên

Trong vùng trường yếu, xuất hiện một tin hiệu singlet với cường độ tương đối bằng I và độ chuyển dịch ỗ = 12,73 ppm ứng với các proton HỶ (NH trong amide)

Trang 34

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công LH Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl-I ,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one (3) LH.1 Phương trình phan ứng N——N 0 N—\N H ek Ầ- ' S NHCOCH;CI + NH,SCN =— H sok M : S N + NH,CI @) i (3) HN IH.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng của chloroacetamide thế với ion thiocyanate là một trong các phương

pháp chính để tổng hợp dị vòng thiazolidin-4-one Theo tài liệu [29], phản ứng này

xảy ra qua hai giai đoạn:

Giai đoạn !: Phản ứng thể nguyễn tử chloro bằng ion thiocyanate

Phan ứng này xảy ra theo cơ chế thế nuclephile lưỡng phân tử (Sx2) với sự cỏ

mat cua tac nhan nucleophile manh Ia ion thiocyanate dugc chung toi thực hiện trong

dung môi phân cực phi proton 1a acetone Tac nhan nucleophile SCN’ tan céng vao carbon trung tam hinh thanh trang thai chuyén tiếp trung gian rồi tạo sản phẩm: 4 tị H SCN ° ww cl => mm =—— NCS X04 + cr H” H R R R

Giai đoạn 2: Phản ứng khép vòng nội phân tử

Trang 35

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiền Công

III.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.3.1 Phố hồng ngoại (IR) của (3) \ b4 Sa +« 1 wey Teer tT T T a | rh YTIWVVUVYVITVvrvrryvrvvv «no =r Lw xe.‹ Hình 3.5: Phố hồng ngoại của hợp chất (3)

Trên phổ IR của (3) xuất hiện một số tín hiệu đặc trưng: dao động hóa trị của

liên kết C=N xuất hiện ở tần số 1560 cm, đao động của liên kết C„`-H xuất hiện ở tần số từ 2897+2982cm'' Đặc biệt đã có sự khác biệt rõ rệt giữa tần số hấp thụ của

nhóm C=O ở hợp chất (3) so với hợp chất (2): đao động hóa trị của nhóm C=O ở hợp

chất (3) đã chuyên lên 1734 cm’, trong khi dao động hóa trị của nhóm C=O ở hợp chất (2) xuất hiện ở 1697 em'Ì Điều này hồn toản phù hợp với đặc điểm hấp thụ của

nhóm carbonyl gắn với các vòng nhỏ [1] Dao động của nhóm N-H thường xuất hiện trong vùng tần số trên 3200 cm nhưng có lẽ trong trường hợp cụ thẻ ở hợp chất (3), hấp thụ này có cường độ yếu nên tín hiệu không thẻ hiện rõ trên phỏ hỏng ngoại Các

tín hiệu trên cũng hoàn toàn phù hợp với số liệu của các phản ứng cùng loại được miêu tả trong tài liệu [14] Từ kết quả phân tích phổ IR có thê thấy rằng phản ứng khép vòng

đã xáy ra đẻ tạo thành hợp chất (3)

Trang 36

III.3.2 Phố cộng hưởng từ proton (`H-NMR) của (3)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc (3) qua phô 'H-NMR Kết quả phổ cộng

hưởng tử proton của (3) cho phép chủng tôi khẳng định hợp chất (3) đã được tổng hợp thành công i 1 x Y Ỷ ' * v r 1 Li sẻ ' % Ỷ f 1% l6 15 14 13 12 11 1Ô ° W + 6 5 ` 3 2 i 9 ¬1 PP} ¬" Hình 3.6: Phổ 'H-NMR của hợp chất (3)

Vẻ cường độ tín hiệu, trên phô 'H-NMR của hợp chất (3) (xem hình 3.6) cho

thầy có tổng cộng 6 proton được tách thành các tín hiệu cỏ cường độ tương đối 3 : 2 :

1 phù hợp với cấu trúc dự kiến của (3)

Trên phổ 'H-NMR tín hiệu singfet, có cường độ tương đối bằng 3 và có độ dich

chuyển hóa học ô = 2,63 ppm là tín hiệu của các proton HỶ trong nhóm methyl Ngồi ra trên phơ cịn xuất hiện tín hiệu singief với cường độ tương đổi bằng 2 vả độ chuyển dich 6 = 4,07 ppm, đó là tín hiệu của hai proton HÌ

Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu sứng/er với cường độ tương đối bang | va

độ chuyển dich 6 = 12,23 ppm, đó là tín hiệu của proton thuộc nhóm imin H?

Trang 37

IV Tỗng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

1,3-thiazolidin-4-one (4a-d)

Chúng tôi đã tổng hợp 4 chất thuộc 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one, bao gdm các chat: ® 5-(4-Methoxybenzylidene)-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1,3-thiazolidin-4-one (4a) ® 5-(4-Chlorobenzylidene)-2-imino-3-(5-methyl-|,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1, 3- thiazolidin-4-one (4b) ® 5-(4-Bromobenzylidene)-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-!,3- thiazolidin-4-one (4c) ® 5-.(4-Nitrobenzylidene)-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3- thiazolidin-4-one (4d) 1V.1 Phuong trinh phan irng Ay hị se ` rO ~ ` a X= OCH, (4a) b.X=Cl (4b) cX-Br (4) a X=NO, (4đ) IV.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng tạo thành các hợp chất (4a), (4b), (4c) và (4d) là phản ứng ngưng tụ

của aldehyde thơm với hợp chất có chứa hợp phản metylen linh động khi có acid làm

xúc tác Trong môi trường acid, phản ửng xảy ra qua các giai đoạn sau:

Giai đoạn ¡: Andol hóa

_——~——mmmmmmmmmmmmmmmmmmm>>+>xsẽzẽrzrzrờờơẳaaẳẳờớằ

Trang 38

Xúc tác acid có vai trò quan trọng trong việc enol hóa hợp phần metylen của (3) và hoạt hóa nhóm carbonyl trong các benzaldehyde thế Trước tiên là phản ứng enol hóa:

Ó HO

` (TT "S5 VN wit van

Proton H” cũng có vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl trong các hợp chất benzaldehyde thế Khi proton hóa nhóm carbonyl, oxi trở nên đương điện làm cho quá trình rút electron manh, lam điện tích dương trẻn carbon tăng lên Quá trình cộng

nucleophile vào các hợp chất này trở nên để đàng hơn

oy aor

Trang 39

ee

Giai đoạn 2: Croton hóa

Thường thì sản phẩm của giai đoạn andol hỏa không phải là sản phẩm cuối cùng mà nó thường bị để hydrat hỏa dưới tác dụng của acid hoặc base ngay ở nhiệt độ

thường hoặc khi đun nóng với acid vô cơ |3]

Trong trường hợp đề hydrat hóa sản phẩm cộng andol với xúc tác base thi phan

img cé thé xay ra theo “co chế enof° hay theo *cơ chế carbocation" tùy theo bản chất của nhóm thế trong sản phẩm cộng andol

Trang 40

Cơ chế 2: Ngược lại, nêu ở phía gần nhóm -OlH có nhóm thẻ đây electron Để có

thể làm tăng độ ổn định của carbocation thì proton sẽ ưu tiên tắn công vào nhóm OH và sau quá trình tách nước sẽ tạo ra hợp chất carbonyl œ,B- không no

i> Ou

IV.3 Nghién ciru cấu trúc

IV.3.1 Pho héng ngoai (IR) i e o Ho i> ] - Hà i> DoW (4a)

So sánh phỏ của (4a), (4b), (ác) và (4d) với chất (3), chúng tôi nhận thấy đã có

sự khác biệt trên phổ IR của các sản phẩm thu được, phù hợp với sự chuyển hỏa lÑ: | a HEE ie LH | lệ ~ Ce TL Ore rs ees ws es tac 7 tự

Hình 3.7: Phố hồng ngoại của hợp chất (4a)