Những đặc trưng trên phỏ 'H-NMR như trên được sử dụng trong việc nhận biết các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin trong tông hợp hữu cơ.. Qua các nghiên cửu đã được công bố cho thấy các h
Trang 1‘I ADA
BO GIAO DUC VA DAO TAO
TRUONG DAI HOC SU PHAM THANH PHO HO CHI MINH
Pe BH
KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC
Chuyén nganh: Hoa Hitu Co
DE TAI:
TONG HOP VA NGHIEN CUU CAU TRUC MOT SO HOP CHAT CHUA DI VONG 2-PYRAZOLIN THU VIEN | | Trưởng Đại-Học Sư-Phạm | TP HO-CHI-MINH
Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYÊN TIỀN CÔNG Người thực hiện: TRÀN THỊ MỸ CHÂU
Trang 2Koi cim on
+ + +
ừi đầu tiên em xin trân thành cảm ơn Thầy Nguyễn Tiến Công người f đã tận tỉnh hướng dẫn em trong suốt quá trinh thực hiện khóa luận Mặc dù chưa có kinh nghiệm và vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chí báo, giúp đờ của Thây sau khi hoàn thành khóa luận này em cam thay mỉnh đã học hỏi được rất nhiều vẻ
kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong lâm việc khoa học
Em cũng muốn thẻ hiện lòng biết ơn đến các thầy cõ trong khoa Hóa trường Đại
Học Sư Phạm, những người đã tạo điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình em thực hiện đề tải
Sau củng em cũng xin được cảm ơn tất cả các bạn đã góp ý, thảo luận, cùng gia đình đã luôn cô vũ, động viên giúp đỡ em hoàn thành khóa luận này
Trang 3Khóa Luận Tót Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
MỤC LỤC
MO ĐẦU Guác(uui4t00((áGG000L0bG0G101(0x0Aã01áAdù0A008X4iã8600xi0 3 CHƯỜNG 1: TÔNGQ QUẦN <4 :2c0 C2022 000G206 0100024000 0tcù 5
I KHAI NIEM, PHAN LOAI VA CAU TAO 0 ccccscossssesssecesessessvesssessesessessones 5
L}- Tát ĐIỆN và phần TDỆ Nha áeeaenbidriiaeedibireioooebidecoaeroeeeeaieieeo 5
men occccccccccccscseccesssseessesceussesssvsvsssessvesnecscevsvevesssessensvaveusspasanavenvesnavevaveneenevanns 5
Il UNG DUNG CUA CAC HOP CHAT CHUA DI VONG 2-PYRAZOLIN .7
II CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HOP MOT SO HOP CHÁT CHỮA DỊ VÒNG 3.Ð RA GẦN Gia c2cG02006220020ãG0GGGG1060140004GuQA00G0GXG4G0 0366 II [11.1 Phan ửng của hidrazin vả các dẫn xuắt - 52-22 22222+SzzcZrczzcced II III.I.I Phản ứng với hợp chất cacbonyl không no 222 2552552552 11 11.1.2 Phan tmg voi anky! dihalogenua c0ccceecsesssessecsesseeeseesseesuesenseneenes 15 III.1.3 Phản ứng với hợp chất 2-bromxeton 0.c0ccssesssessessesssesnesessnesnsenssneenes 15 11.1.4 Phan img voi hop chat nitril KhOmg m0 ecseccecesesnessesseeeeesesneeneesen 16 [11.2 Phan tmg cong cia diazoankan vao caebon nối đôi . -5- 17 [11.3 Phan tmg cong hop chat imine vao axetylen .0 -cccecsecsesseecsesvessesennes 18 FIT A Whe 06 wbadiee Cine Ra a snsiinctcesscssssssssaennsennovccesasicconcanncdceunssanapseaadzoubines 19 CRITI RI I ics isicscrcnsnerctn case samseeseeynicnucevesviisceeees 22 1 ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT a,B-XETON KHÔNG NO 23
1.1 Điều chế 3-(4-metoxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en- l-on (M;) 23
1.2 Điều chế I ,5-bis(4-metoxiphenyl)penta- I 4-đien-3-on ( M; ) 24
I TONG HOP CAC HOP CHAT CHUA DI VONG 2-PYRAZOLIN 25 [I.I Tông hợp 1-axetyl-Š-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitropheny])-2-pyrazolin (M2) 25 I2 Tổng hợp 5-(4-metoxipheny!)-3-(4-nitrophenyl)-2-pyrazolin-|-cacboxamit
| Go g0G002002212//00/6/00002050100102X0N/ĐX0002ĐAM 26
11.3 Téng hop 1-(5-(4-metoxipheny!)-3-(4-metoxistyry!)-4,5-dihydro-1! H-pyrazol-
Pay Poetaron (Mog) on eccececeseecseeeeeseeeessessenensnnnucewessspuetesenepeeseueennueeneeasenneuseneesees 27
II NGHENCGƯU CẤU THỨ Tu n2 1ảd: 28
Trang 4
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
IILT Nhi đỒ nông Chây các G622220 EGáLá6G0G0L00486 004618660 2iả: 28
H2 Fi BỆNg NGON G2600 2200QG1GGG6AGI0G00022G0.L0252614G0x 28 HT Phố d00a Bà ng ĐẲ say ae aooiinac2os020020140012202040Au6500)658ả c6 28 CHƯỜNG3:KẾT OƯÁ VÀ THÁD CHẤN ssssssciccisssnsscssencanisacensngassssinoscone russes 29 I ĐIỀU CHẾ CÁC HỢP CHÁT ø.B-XETON KHÔNG NO e5 29 [.1 Phương trình phản ứng SH“ HH HH nh 29 k? Cơ Chế phản (HN 4664626 Gã66 6651000060400 (Gee20iu2G40220306) 30
L3 Nghiên cứu cầu tỐt::::cccu:25:2 6 002002006106120012l2a002A00 120A 33 Lái PRô Rộng nGORLá6ccccc6c20060160022001G01G00331k000XG0A(ÄiSkg0 00,60 33
1.3.2 Phỏ cộng hướng từ proton (ÌH-NMR) - 2-22 S2 zcvvzvzrrreccere 36 1.3.2.1 Phố 'H-NMR của hợp chất (M;) 0520522 36
1.3.2.2 Phd 'H-NMR cila hop chat (Mg) ccccccccccsccssessecssessscssessneenecsuessseessesseeseeees 38
1.3.2.3 Tém tat phỏ 'H-NMR của các œ.-xeton không no -5c52 40
IT TONG HOP CAC 2-PYRAZOLIN o-ccoscoosoccsossooosenrse, 41 H/1 Phương trinh phân tiene wcities ci Nacsa cscs ccs 41 BE oe Rime rains Cita estas cc ces ein easel 42 I3 NHÀ dan cà VU {-nK—————————.————.= 44 HN A.«<ẽ^S “ -—————— 44 II.3.2 Phố cộng hưởng từ proton ('H-NMR), 2 2 s22 zvzzcczxerced 48
II.3.2.1 Phố 'H-NMR của hợp chất (M;), 6-5 sec 11 014 cxgvee 48
III.3.2.2 Phổ 'H-NMR của hợp chất (M;) -s các cccccccerrcerrsee 51
[II.3.2.3 Phổ 'H-NMR của hợp chat (Ms) s:ccsssvessscssecseecossvecseessecsserseeeseesvesssees 52
III.3.2.4 Tóm tắt phô 'H-NMR của một số hợp chất chứa dj vòng 2-pyrazolin 56 CHƯƠNG 4: KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẮT 5-25 ©2sscccsccezrree 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 2 SG H2 1211111221111 0117 211011 111cc cye, sọ PHỤỤ L.ỤC - 222% S33 +EEE ST CT4 21112111 71277131 1121121172130 711721e 2111 te 61
Trang 5
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
MỞ ĐÀU
Lý do chọn để tài
Cùng với sự phát triển của hóa hữu cơ, hỏa học các hợp chất chứa dị vòng đã được nghiên cứu vả ứng dụng nhiều trong các ngảnh khoa học, kỹ thuật cũng như trong đời sống Trong khoảng thời gian gần đây hóa học vẻ các hợp chất chứa đị vòng phát triển mạnh mẽ được nghiên cứu ngảy cảng nhiều do hứa hẹn mở ra nhiều ứng dụng quý trong các lĩnh vực tông hợp hữu cơ, hóa được sản xuất phẩm
nhuộm, hóa thực phẩm, hóa sinh và các hợp chất có hoạt tính sinh học
Các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin là một trong những hợp chất dị vòng được nghiên cứu vả tổng hợp rộng rãi do có những hoạt tính sinh học quý
được nghiên cứu vả sử dụng nhiều trong hỏa được giúp tổng hợp các loại thuốc
chữa các bệnh thần kinh, căng cơ
Ngoài ra, các hợp chất 2-pvrazolin còn được sử dụng như nguyên liệu đẻ tông hợp các hợp chất khác trong hóa hữu cơ hoặc trong các ngảnh kỹ thuật công nghiệp
Việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin nói
riêng và các hợp chất đị vòng nói chung góp phần thúc đây sự phát triển của hóa
học dị vòng trong hóa học hữu cơ
Từ những ứng dụng đa dạng và quan trọng của các hợp chất 2-pyrazolin như trên chúng tôi thực hién dé tai * Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp
chất chứa dị vòng 2-pyrazolin” Mục đích nghiên cứu
e Điều chế các œ,B-xeton không no bằng phản ứng cộng anđol-croton trong môi trường bazơ
e Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin từ phản ứng của các œÿ- xeton không no đã điều chế với hidrazin hoặc semicabazit trong mỗi
trường axI1
Trang 6
Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Cong
e Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chày) của các hợp chất
đã điều chẻ được
e Nghiên cứu cấu trúc của các các œ.-xeton vả các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin thu được bảng các phô hỏng ngoại vả cộng hưởng từ proton Phương pháp nghiên cứu
> Tổng hợp tài liệu khoa học liên quan
Trang 7Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Céng
CHUONG 1: TONG QUAN
I KHAI NIEM, PHAN LOAI VA CAU TAO
1.1 Khải niệm và phân loại
Pyrazolin thuộc loại hợp chất đị vòng 5 cạnh không no Phản tử pyrazolin có vòng 5 cạnh với 2 dị tô N và I liên kết đôi,
Dựa vào vị trí của liên kết đôi trong đị vòng, pyrazolin được chia thành 3 loại: !-pyrazolin; 2-pyrazolin và 3-pyrazolin
4 } 4 3 4 3
‹ " 5 \
LÊ AI ON, l NH 2
: ý
I-Pyrazolin 2-Pyrazolin 3-Pyrazolin
Trong 3 loại pyrazolin, các hợp chất loại 2-pyrazolin được nghiên cứu
nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong hóa học vả y khoa Do đó trong khuôn
Trang 8Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Trên vòng pyrazolin của hợp chất 2-pyrazolin thể, ớ vị trí số 5 còn l nguyên tử H; ở vị trí số 4 còn 2 nguyên tử H Theo [I], 2 nguyên tứ H ở vị trí số 4 không tương đương nhau Điều nảy được giải thích là do nguyên tử N ở vị trí số 2 và nguyên tử € ở vị trí số 3 lai hóa s?” nên chúng đồng phẳng với nhau, trong khí đó nguyên tứ N ở vị trí số l vả các nguyên tử cacbon còn lại trên vòng đều lai héa sp’, dạng tứ điện và đồng phãng với nhau Do đó 2 nguyên tử H ở vị trí số 4 không cùng nằm trên một mặt phẳng mà hướng về 2 hưởng khác nhau so với vòng pyrazolin Hai proton ở vị trí số 4 không tương đương nhau
nên chúng có thể tương tác với nhau và cùng tương tác với proton ở vị trí số 5
Điều này tạo nên sự khác biệt trên phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR của các hợp chất loại 2-pyrazolin so với các loại khác Có thể mô tả cấu trúc của các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin như sau:
Proton H’ va 2 proton H™ , H™ tuong tac spin-spin voi nhau nén trén pho 'H-NMR chúng cho 3 tín hiệu dạng đoubíer-dđoublet với cường độ tương đối bảng l Các proton có độ chuyển dịch khác nhau thông thường H* cho tín hiệu ở ö= 2,8~3,!2 ppm, H” cho tin hiéu 6 d= 3,6 + 3.9 ppm và HỈ ớ Š= 4.8:
Trang 9
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVH: TS.Nguyén Tién Cong
5,9 ppm Những đặc trưng trên phỏ 'H-NMR như trên được sử dụng trong việc nhận biết các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin trong tông hợp hữu cơ
H ỨNG DỤNG CỦA CAC HOP CHAT CHUA DI VONG 2- PYRAZOLIN
Với những tính chất đặc biệt vẻ hoạt tinh sinh học cao, các hợp chat dj vòng
2-pyrazolin đã được nghiên cứu từ rất lâu Qua các nghiên cửu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa đị vòng 2-pyrazolin có tính kháng khuẩn cao khi tiến
hành thứ nghiệm trên các loại vi khuẩn gây bệnh, ngoài ra còn được sử dụng đề
điều chế các loại dược phẩm như thuốc gây mẻ, giảm căng cơ, thuốc trị bệnh thần kinh
Theo [2] hợp chất (5-(4-fluoropheny])-3-(4-fluorophenyl)-1-isonicotinoyl- pyrazoline) sau khi tổng hợp được thử nghiệm hoạt tính sinh học cho thấy có khả năng chống lai vi khudn Staphylococcus aureus gay ra cdc bénh vé hé hap nhu viém phé quan hoại tử, viêm phôi
Theo [3] bang phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-
Trang 10Khóa Luận Tốt Nghiệt GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công poe pe 0 OCH, H _.6 Sy OCH, (2) 2a: Ar = p-cloropheny| 2b: Ar = p-bromopheny! 2c: Ar = p-tolyl! 2đ: Ar = p-nitrophenyl 2e: Ar = m-nitrophenyl 2f: Ar = p-dimetylaminophenyl 2g: Ar = indolyl-3
Các hợp chất sau khi tổng hợp đã được các tác giá thử hoạt tính sinh học
trên 3 chúng loại vị sinh vật là Staphylococus epidermidis thudec (Gr+);
Entrsbauser (Gr-) va nam men Candida albican Hoat tinh sinh học của các hợp
chất thử nghiệm được đánh giá dựa trên độ lớn của đường kính vòng tròn vỏ khuẩn Kết quả thử nghiệm cho thay tat cả các hợp chất chứa vòng 2-pyrazolin chỉ có tác dụng kháng khuẩn với (Gr-) và chống nắm ở nơng độ 100
Ngồi ra cịn rất nhiều công trình nghiên cứu của các nhà khoa học trên thẻ giới vẻ những tính chất quý và ứng dụng cao của các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin
trong lĩnh vực y học hứa hẹn sẽ tỉm ra những được phẩm mới chữa trị những bệnh
nan y hiện nay
Trang 11
Kho Luan Tot Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Céng
Một trong những ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin lả nguỏn tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác
Năm 2006 Vikas Desai và cộng sy [5] đã tổng hợp một số dẫn xuất
isoxazoline từ hợp chất đị vòng 2-pyrazolin theo sơ đô sau: CH;COOH cl Nướng \ 0 N—N N sấ F ir Hà O R~CHO _—— EXQH NH.OH.HCI Cl 0 NN Mm ia R (3a-j) 3a: R = 3,4,5-Trimetoxypheny| 3f: R = 4-Floropheny! 3b: R = 3-Phenoxypheny! 3g: R = 2-Hidroxy-4-metoxyphenyl 3c: R = 4-Metoxyphenyl 3h: R = 2-Nitropheny!
3d: R = 2-Cloropheny! 3i: R = 4-N_N-Dimetylaminopheny| 3e: R = 4-Hidroxypheny! 3j: R = 2-Thienyl
Trang 12
Khóa L.uận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Công
Ngoai ra cdc hop chat 2-pyrazolin con duge Karolin Alex Annegret Tillack và Nieolle Sehwarz [6] dùng đẻ tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazol Hợp chất 3-butynol được cho phán ứng với dẫn xuất phenyl hidrazin trong dung môi tetrahydrofuran (THF) với kẽm triflometansulfonat (Zn(OTĐ;) làm xúc tác trong 34 giờ ở nhiệt độ 100°C Sản phẩm là các hợp chứa dị vòng 2-pyrazolin tiếp tục được đun trong môi trường axit axetic ở 50°C trong thời gian là 25 đến 72 giờ thu được sản phẩm cuồi cùng có chửa đị vòng pyrazol kh” J OH ~ SS ~ ZmOTÔ) ì | + Z FHF, 24h, 100°C N A, | 2 ) \ CH;COOH NÓ Ge, i SS a 2
Nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất có chứa dị vòng 2-pyrazolin đóng vai trò quan trong cho sự phát triển của tổng hợp hữu cơ và nhất lả hóa học các hợp
chất dị vòng
II CÁC PHƯƠNG PHÁP TỎNG HỢP MỘT SÓ HỢP CHÁT CHỮA DỊ VÒNG ?-PYRAZOLIN
HI.I Phản ứng của hìdrazin và các dẫn xuất LII.I.I Phản ứng với hợp chất cacbonyl không no
Một trong những phương pháp tong hợp các hợp chất chứa dị vòng 3-pvrazolin được nghiên cứu vả sử dụng rộng rải nhất hiện nay là đi từ phán ửng
ngưng tụ cúa hidrazin vả các dẫn xuất với hợp chất cacbonyl không no
Trang 13
Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Nghiên cứu của Emil Fisher và Oto Knoevenagel (nam 1887) vé phan img giữa tolylhidrazin và acrolin trong 24 giờ thu được sản phẩm là tolylpyrazolin
(nhiệt độ nóng chảy Š1- 52°C) với hiệu suất 20-22%a,
H.c==C—CHO + Z NHNH, ———>
R —
Năm 2002 Davood Azarifar va Maseud Shaebanzadeh [7] tiến hành tông hợp các hợp chất œ,-xeton không no bằng phản ứng của l-axetylnaphthalen hoặc các dẫn xuất của l-axetylnaphthalen với l-naphthaldehit hoặc 4-dimetylamino-l-
naphthaldehit trong dung mdi etanol/NaOH Cac hep chat a,B-xeton khong no sau
Trang 14Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Cong HạCO CHO R; NaO CLT + C0 Rạ Ry i HH AcOH Ra c—c=c R; + RạNH-NH; ——*»>> R, áa - 4f 5g- 5k a R, = H R; =H, R; =H H b R;=H.R:=H.R;=NMe, g Rạ= h R,=Ph
Cc R; = OH, R> = H, R; = NMe, CONH
d R,=OH,R;=Cl, R:=NMe> k R.=COCH: êm :
e R,=OH.Rạ=Me R;=NMe;
£ R, = H, R2 = Cl, R; = NMe;
Các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin 6ag - 6fk được các tác giả thử nghiệm và
nhận thay kha nang kháng được 6 chúng loại vi khuẩn gồm Escherichia coli,
Trang 15
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Céng
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabillis, Shigella dysentry va Salmonella typhii & néng a6 là 100mg/ml
Cũng tổng hợp các hợp chất di vòng 2-pyrazolin tử phản ứng ngưng tụ của hidrazin và các dẫn xuất với hợp chất œ.ƒ-xeton không no Ji Tai Li, Xiao Hui Zhang va Zhi Ping Lin (nam 2007) [8] đã đề xuất phương pháp tăng hiệu suất của
phản ứng bằng cách sử dụng các bức xạ siêu âm Khi cho hợp chất a.-xeton
không no tác dụng với phenylhidrazin hidrocloric trong môi trường là dung dịch natri axetat và axit axetic, khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 108°C trong 4 giờ thi hiệu suất của phản ứng đạt được là 76% Bảng biện pháp dùng các bức xạ siêu âm chiếu liên tục vào hỗn hợp phản ứng hiệu suất phản ứng tăng thành 83-96% vả phản ứng xảy ra êm địu ở nhiệt độ phỏng trong thời gian là 2 giờ Như vậy với
việc dùng bức xạ siêu âm sẽ tạo điều kiện cho phán ứng tổng hợp các hợp chất dị
vòng 2-pyrazolin diễn ra êm dịu, hiệu suất cao va rút ngăn được thời gian phản ứng Kết quả tổng hợp được trình bảy ở bảng 2 TY ' 0 —— sec Y~ NHNH» HCI (7a-Ð
Bảng 2- Kết quá tông hợp một số hợp chất 1 ,3,5-triaryl-2-pyrazolin trong môi
trường CH;COONa CH;COOH dưới hức xạ siêu âm
Nhiệt độ Thời gian Hiệu suất
Trang 16Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Cong € C,H: CoHs 32-36 2 96 d C;H: 4-CIC,H, 29-33 2 86 e C;H; 3-CIC,H, 29-33 2 83 f C;H: 2-CIC¿H; 28-33 2 85 g C,H; 4-O;NC,H, 28-33 2 85
11.1.2 Phan ứng với ankyl dihalogenua
Nam 2006 Yuhong Ju va Rajender S Varma [9] tién hanh phan img tong hợp các hợp chất dị vòng 2-pyrazolin bảng phản ứng giữa các hợp chất alkyl dihalogenua với các dẫn xuất hidrazin trong môi trường K;CO;-NaOH Phản ứng được thực hiện trong lò vi sóng với công suất 70-100W, nhiệt độ được duy trì ở
I20°C trong thời gian là 20 phút Hiệu suất phản ứng đạt từ 60- 85% H ẩ K;CO; , NaOH gt Ny x x a R NH, eo MW (70- 100W) i i \ a N R = aryl; alky! X = Br; Cl R = aryl; alkyl 11.1.3 Phản ứng với hợp chất 2-bromveton
Khi cho hợp chất 2-brom-l-phenylpropan-l-on phan ứng với (2.4- đinitrophenyl)hidrazin trong dung môi là axit axetic, ở nhiệt độ 100°C trong 60 giờ, Richard H Wiley [10] đã thu được hợp chất 1-(2,4-đinitrophenyl)-3-phenyl-
4,5-dihydro- Í-H-pyrazole
Trang 17
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tié Cong NHNH; NO; SS -——C ——CHBrCH, + | ZZ ° | — NO; —CHBrCH, 1 AcOH N h 9 NO; OạN C7 1
HHI.I.4 Phản ứng với hợp chất nitril không no
Khi cho (4-clorophenyl)hidrazin phản ứng với acrylnitril trong dung môi
etanol, xúc tác Na vả đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ thu được sản phẩm 1-{4-clorophenyl)-4,5-dihidro-LH-pyrazol-3-amin Phản ứng xảy ra bằng cách cộng vào nhóm nitril; imin tạo thành có sự chuyển vị sau đó cộng vào cacbon mang nỗi đôi
Trang 18
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHL: TS.Nguyén Tiến tông ' H 1 NHNH; Te HN — H on F * i — Ì Na EtOH CH, CH; Cl cl CI -( >‹ Cee for N
HI.2 Phản ứng cộng của đìazoankan vào cacbon nối đôi
Các hợp chất diazoxielobutan khi cho phản ứng với hợp chất không no thu
được pyrazolin Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ từ -40°C đến 0°C với dung môi thường dùng là đietyl ete, metylenelorua hoặc hỗn hợp ete-benzen Phản ứng này tạo thành hợp chất dạng 2-pyrazolin sau đó chuyển thành 1-pyrazolin
Khi cho đồng phân cis-dimetyl maleat phản ứng với phenyldiazometan thu được các sản phẩm theo phương trình phản ứng sau:
Trang 19
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: 1'S.Nguyén Tién Céng OOCH; + CạH;CHN;, ———————>> / N H COOCH; " N 5 COOCH, H,COOC À NH CạH;
111.3 Phản ứng cộng hợp chất imine vào axetylen
Kh cho dạng dime cua_ isoquinoline phan ứng với dimetylaxetylendicacboxylat thu dugc san pham 1a hgp chat 2-pyrazolin
H„COOC—CSEC—COOCH;
Trang 20
Khóa Luận Tốt Nghiệp, GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
111.4 Một số phản ứng khác
Theo [4] phản ửng của hidrazin với các hợp chất chứa vòng 3 hoặc 4 cạnh như oxiran vả aziridin thu được l-phenyl-4-hydroxy hoặc 4-alkylamino-2- pyrazolin ZZ ⁄ _ NHNH; — pheny lhydrazon es \ NHC„H; ‡ CạH;
Trang 22Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiên Công 13a: Ar: a; X: H; Y: H 13b: Ar: b: X: H: Y: H 13e: Ar: a; X: H; Y: p-Br 13d: Ar: b; X: H; Y: p- Br 13e: Ar: a; X: p-Cl; Y: H 13f: Ar: b; X: p-Cl; Y: H
Trang 24Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiền Công Sơ đồ 2: KOH ` HyCO C=Cc—c—c=c : ( i a fA ct Son O NH,-NH, CH,COOH HC——CH HạCO N N COCH; Il DIEU CHE CAC HỢP CHÁT ø.jÿ-XETON KHÔNG NO (1 Điều chế 3-(4-metoxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-I-on (M;) Cách tiến hành
Cho 8.25g (0.05 mol) 4-nitroaxetophenon vào bình cảu 100ml, hoả tan lượng chát bảng 30ml etanol Sau đó cho tiếp vào bình 5,.95ml (0.0Smol)
Trang 25
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
4-metoxibenzaldehit (d =1,119 g/cm’), nho tir tir dung dich KOH 10% vào hỗn hợp trên Tăng nhiệt độ của hỗn hợp đến 50°C khuấy đều hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ Sau khi trung hoả bảng axit axetic, lọc hút sản phẩm dang ran, mau vang tươi và kết tính lai bang etanol Dé khé va cân, ta thu được 8g sản phẩm dưới dạng hột màu vàng tươi có nhiệt độ nóng chảy ôn định là 175,2°C, Hiệu suất phản ứng dat 56,53% Phương trình phản ứng = amet 9 pe i (M:) II.2 Điều chế 1,5-bis(4-metoxiphenyl)penta-1,4-dien-3-on ( M,) Cách tiến hành Cho 15ml etanol va 20m! dung dich NaOH 10% vao céc 250ml, làm lạnh hỗn hợp đến 20°C
Dùng cốc 50ml chứa 6ml dung dịch 4-metoxibenzaldehit (0,05 mol,
d =1,119 g/cm’) và 2ml axeton (0.025mol d = 0.7925 g/cm”), để hỗn hợp ở nhiệt
độ phỏng khoảng 5 phút Sau đó cho từ từ hỗn hợp này vào cóc chứa etanol- NaOH vả khuảy trong 30 phút Làm lạnh dung dịch sau phản ứng, tách lay tinh thẻ hình kim màu vàng xanh, làm khô tự nhiên và kết tỉnh lại trong etanol Sản phẩm thu được 4.70g ở dạng rắn, tỉnh thẻ có hình kim màu vắng xanh có nhiệt độ nóng chảy ôn định là 129°C Hiệu suất phản ứng đạt 329%,
Trang 26
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Phương trình phản ứng
2 wo \ ove + CH,COCH, Be PHI ID
H TÓNG HỢP CÁC HOP CHAT CHỨA DỊ VÒNG 2-PYRAZOLIN HAI Tổng hợp 1-axetyl-5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-
pyrazolin (M;)
Cách tiến hành
Hoa tan 1,145g (5.10°mol) (M,) bằng 25ml axit axetic trong bình cầu
100ml, sau đó cho tiếp 0,5ml (5.10 ”mol) hidrazin hydrat (50%, d= 1,029 g/ml)
Đun hỏi lưu hỗn hợp trong 6 giờ ở nhiệt độ 110-120°C cho đến khi dung dịch
chuyển từ đỏ sẵm sang vàng cam Đề dung dịch sau phản ứng thật nguội rồi cho toản bộ vào cốc chứa nước lạnh, vừa cho vừa dùng đũa khuấy mạnh Lọc lấy phần
kết tủa, để khô, kết tính lại trong etanol ta thu được 0,53g chất rắn có dạng tinh thé
hinh khối màu đỏ sẩm có nhiệt độ nóng chảy ổn định là 155-157°C Hiệu suất
phản ứng đạt 36,529
Trang 27
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tién Cong Phương trình phản ứng wo \ omen —{ ỳ—m + NHANH + CH,COOH 0 11.2 Tổng hợp 5-(4-metoxipheny!)-3-(4-nitropheny!)-2-pyrazolin-1- cacboxamit (M;) Cách tiến hành
Cho 1,415g (5.10”mol) (Mụ) và 0.56g (5.10 mol) semieacbazit vào bình
cầu 100ml, hoa tan hỗn hợp này bằng 25ml axit axetic Dun hdi lưu bình phản ứng
trong 6 giờ, dung dịch trong bình chuyển từ mâu đỏ nâu sang vàng nhạt Cho toàn
bộ dung dịch phản ứng sau khi đã để nguội vào cốc nước lạnh, vừa cho vừa dùng
đũa thuỷ tỉnh khuấy mạnh, kết tủa bông xuất hiện được lọc và làm khô tự nhiên Kết tỉnh lai san phẩm bang etanol, ta thu được 0.61g chất bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy ôn định 212-213°C Hiệu suất phán ứng đạt 37,89%
Trang 28
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: T Nguyễn Tiến Củng Phương trình phản ứng nek rome mo mm 0 CH,COOH Hyco * 0 CONH; (Mỹ H.3 Tổng hợp 1-(5-(4-metoxiphenyl)-3-(4-metoxistyryl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazol-1-yl)etanon (M;) Cách tiến hành
Hoà tan 1,47g (5.10 mol) (Mu) trong 25ml dung địch axit axetic trong bình
cầu 100ml, sau đó cho tiếp 0,5ml (5.10” mol) hidrazin hydrat (50%, d= 1,029
g/ml) Đun hỏi lưu hỗn hợp trong 6 giờ ở nhiệt độ 110-120°C Dung dịch chuyển
từ vàng nhạt sang vàng cam Dé dung địch sau phản ứng thật nguội cho toàn bộ dung dịch vào cốc chứa nước lạnh, vừa cho vừa dùng đũa khuấy mạnh Lọc lấy
phần kết tủa, để khô, kết tỉnh lại trong etanol ta thu được 0,93g chất rắn có dạng tỉnh thể hình kim, màu vàng cam nhạt có nhiệt độ nóng chảy ổn định là 163,7-
I64,0°C Hiệu suất phán ửng đạt 55%
Trang 29
Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHD: T13.Nguyễn liễn Công Phương trình phản ứng cm mannanfm + NHyNH, * (CH,COOH ° My HC——=£H \ + 3H —_> HỊCO N 20 | COCH; (Ms)
Ill NGHIEN CUU CAU TRÚC
HI.I Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bảng máy SMP3 ở phòng thực hành Hoá hữu cơ khoa Hoá trường Đại Học Sư Phạm thánh phố Hồ Chí Minh
111.2 Phố hồng ngoại
Phổ hồng ngoại của các chất được đo bảng máy Shimadzu FTIR-8400S theo phương pháp ép viên với KBr ở khoa Hoá trường Đại Học Sư Phạm thành phé Hé Chi Minh
111.3 Phổ cộng hưởng từ
Phổ cộng hưởng từ proton của các chất được đo bảng máy Brucker Advance 500MHz ở Phòng nghiên cửu cấu trúc- Viện Hoá học -Viện khoa học
công nghệ Việt Nam
Trang 30
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN
I DIEU CHE CAC HOP CHAT a,B-XETON KHONG NO
Chúng tôi đã điều ché duge 2 hgp chat œ, J-xeton không no bao gồm
Trang 31Khóa Luận Tót Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tiến Công
1.2 Cơ chế phản ứng
Theo [8] các phan ứng trên là phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt
Phản ứng Claisen-Schmidt lả phản ứng ngưng tụ anđol-croton hoá giữa
andehit thơm với andehit hoặc xeton có nhóm metilen CH:- ở vị trí œ khi có axit hoặc bazơ làm xúc tác Các phản ứng tông hợp (M;) vả (M,) được chúng tôi tiến hành trong môi trường bazơ Với xúc tác là bazơ thì cơ chế của phản ứng Claisen-Schmidt bao gồm hai giai đoạn
Giai đoạn I1: anđol hóa
Trong mỗi trường bazơ, giai đoạn anđol hoá thực ra lả phản ứng cộng nucleophin giữa 4-nitroaxetophenon và 4-metoxibenzaldehit cũng như giữa axeton và 4-metoxibenzaldehit
Xúc tác bazơ cỏ vai trò hoạt hoá hợp phần metilen tức là chuyên hợp phần
này thành cacbanion liên hợp do nhóm cacbonyl rút điện tử làm nguyên tử H”
linh động, đễ bị cắt đứt, và cacbanion liên hợp được an định bởi hiệu ứng cộng hướng H° dù có tính axit đủ đẻ bị loại bởi tác nhân bazơ, tuy nhiên tính axit này
rất yếu nên cacbanion được tạo thành là những bazơ rất mạnh, có hoạt tính rất cao,
đóng vai trò là tác nhân thân hạch, dễ cộng vào nhóm cacbonyl hoạt động của hợp
chất 4-metoxibenzaldehit
Trang 32Khóa Luận Lốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Bước 2: Cacbanion cộng vào andehit tạo anion anđolat
Hợp phần metilen sau khi được hoạt hoá thi cộng đễ dàng vào nhóm CO của 4-metoxibenzaldehit San phẩm cộng là anion anđolat HựCO ae: $ = —R —è> 0 5 Ho ] vẻ | — C9 o Bước 3: Anion alđolat tiếp tục bị proton hoá bởi dung môi HCO ; T” + R'OH — er) O or: OH °
R'`OH: dung môi (nước, rượu )
Giai đoạn 2: Croton hóa
Thường sản phẩm của giai đoạn anđol không phải là sản phẩm cuối cùng
mà nó thường bị đehidrat hoá dưới tác dụng của axit hoặc bazơ ngay nhiệt độ
thường hoặc khí đun nóng Có khi phái phân lập sản phẩm cộng anđol rồi mới đun nóng với axit vỏ cơ,
Trong trường hợp đehidrat hoá sản phẩm cộng anđol với xúc tác bazơ thì phản ứng thường xảy ra theo cơ chế E,cb qua một cacbanion
Cơ chẻ giai đoạn croton hoả với xúc tác bazơ gồm 2 bước như sau:
Trang 33
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Bước l1: Bazơ tách nguyên tử H” linh động của nhóm cacbonyl trong B- hidroxiandehit hay ð-hidroxixeton tạo thành cacbanion tương ứng and TA Ow 6 wt OH tp + 0 Bước 2: Cacbanion tương ứng loại nhóm hidroxy đẻ tạo hợp chất cacbonyl tiếp cách IN =— + HCO ¬ _ On S eo ays + ow 0
Sản phẩm đehidrat hoá thường có cấu hình trans
Giai đoạn đehidrat hoá thường xảy ra ngay sau giai đoạn cộng anđol, do đó
sán phẩm của phản ứng Claisen-Schmidt thường cho ra trực tiếp hợp chất
cacbonyl tiếp cách
Riêng đối với trưởng hợp R = CH¡: khi dùng lượng dư 4-metoxibenzaldehit dưới tác dụng của môi trường bazơ, sản phẩm sau phản ứng croton tiếp tục được hoạt hoá trở thành cacbanion để cộng vào nhóm cacbonyl của phản tử 4-metoxihenzaldehit thử hai Quá trinh phán ứng này cũng gồm 2 giai đoạn lả andol va croton hod nhu lan đầu tiên với cơ chế tương tự nhau
Trang 34
Khoa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiền Công H oh tye ad bw O KOH te =—C rat Á O I3 — Nghiên cứu cấu trúc 1.3.1 Phố hồng ngoại
Trên phô hỏng ngoại (IR) của các hợp chất œ.0-xeton không no (M;) và
(M,) (xem hình I và 2) đều xuất hiện pic hấp thụ ở 1655 + 1657 cm” có cường độ trung bình của nhóm C=O liên hợp với nhóm vinyl Bên cạnh đó còn xuất hiện pic hấp thụ ứng với đao động hoá trị của nhóm C=C thơm và của nhóm vinyÌ ở vùng thấp (khoảng 1580-1600 em”) Đặc biệt ở cả 2 phổ đều thấy xuất hiện pic hap thụ ở gần 985cm! đặc trưng cho dao động hố trị biến dạng khơng phẳng của
nhóm vinyl ở cấu hình rams
Mot sé pic hap thụ tiêu biểu trên phổ IR của các œ,Ð-xeton không no được
tóm tắt ở bảng 3
Trang 37
Khỏa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyễn Tiến Công
Bảng 3: Một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phố hồng ngoại của các œ,B-xeton không no —— — neo \—g C i z v (em") ỗ (cm `) Kí š Z CooH C=C hiệu C„;H C=O | C=C thơm (vinyl) trans M, C;H;-NO;-p 3072 | 2839-2974 | 1657 | 1574-1605 | 993,37 M, | CH=CH-C,H,-OCH;-p | 3018 | 2841-2960 | 1655 | 1573-1597 | 981,8
1.3.2 Phé cong hwéng tir proton ('H-NMR)
Cấu trúc của các hợp chat a, J-xeton không no còn được xác nhận qua phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR của chúng
Kết quá phổ 'H-NMR của tửng hợp chất được trinh bay cu thể như sau 1.3.2.1 Phố 'H-NMR của hợp chất (M,)
Về cường độ tín hiệu trên phổ 'H-NMR của hợp chất (M;,) cho thấy có tông cộng 13 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3: 2: 1: 2: 1:2: 2 phù hợp với số nguyên tử hidro có trong phân tử của (M;)
Trên phổ 'H-NMR có I tín hiệu sửrgíet, có cường độ bảng 3 và có độ
chuyển dịch hoá học là ô = 3,782 ppm, do là tín hiệu của 3 proton thuộc ở vị trí Ì tức thuộc nhóm —OCH:
Phỏ đỏ còn cho thấy xuất hiện cụm tín hiệu có độ chuyển địch ở khoảng 7,0-8.4 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vong thom va proton
không no của nhóm vinyÌ
Trang 38
Khóa Luận Tôt Nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công
Hai proton không no của nhóm vinyl lần lượt cho các piíc hấp thụ ở 7.349 ppm và 7,815 ppm và đều có cường độ tương đối lả Ì Khi so sánh về mật độ
electron giữa 2 cacbon thuộc nhóm vinyl ta s@ thay C” co mật d6 electron nhiéu
hon C* do vi trí sô 9 gắn nhóm C=O rit electron mạnh Từ đó proton ớ vị trí sô 8 sẽ cho tín hiệu vùng trường yêu hơn so với proton ở vị trí số 9 Trên phỏ cho thây
2 proton thudc nhóm vinvl đêu cho pic hấp thụ có dang doubler do chang tach
nhau voi hang s6 tach spin-spin la ‘J = 15.5 Hz diéu nay phù hợp với câu trúc dang trans của nhóm nay, Vay proton 6 vj tri sé 9 cé dé chuyén dich 8 = 7,349 ppm va proton & vj tri 8 có độ chuyển dich 6 = 7,815 ppm >>.“ 4 12 13 ! t $6 g5 2 W xa Gn= l6 1% l4 U As 11 10 3 a 7 6 ; @ 3 2 1
Hình 3 Phé 'H-NMR cua hop chat (My)
Trang 39Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: TS.Nguyén Tiến Công
Trong phân tử (M;) có 2 hệ thông vòng thơm A và B Vòng thơm A có gắn nhóm thế là -OCH; gây hiệu ứng +C vào vòng, làm cho mat d6 electron trong vòng tăng lên đặc biệt là vị tri ortho (vi tri 3 va 7) so vai nhom nảy Vòng thơm B cỏ nhóm thể là —NO; gây hiệu ứng -C làm giảm mật độ electron trên vòng nhất là ở các Vi tri ortho (vj tri 13 va 15) so với nó Do đó độ địch chuyên hoá học của các proton thuộc vòng thơm A sẽ cho pic hắp thụ ở vùng trường mạnh hơn so với các H thuộc vòng thơm B Các proton ở vị trí số 3 và 7: 4 va 6; 12 va 16; 13 va 15 đều
tương tác với l proton khác nên đều cho tin hiệu đowb/er vả có cường tương đối
bằng 2 Tín hiệu của các proton ở vị trí số 3 và 7 có độ chuyên dịch là 5 = 6,957
ppm( “J= 7 Hz) ; H* va H® cé 8 = 7,618 ppm( ÌJ=7 Hz); H'” vả H'” có ỗ = 8,124
ppmí( *J= 7 Hz); H’ va H® có 5 = 8,336 ppm( *J=7 Hz) Hang s6 tach spin-spin của các proton trên hai vong thom A va B déu 1a *J= 7 Hz tức lả cac proton nay từng đôi một ở vị trí orthø với nhau, điều này phù hợp với cấu trúc của (M;)
1.3.2.2 Phố 'H-NMR của hợp chất (M,)
Theo [12] do tính chất đối xứng của cấu trúc phân tử nên cường độ tương đối của
các tín hiệu trên phỏ 'H-NMR của hợp chất (M, ) chỉ ứng với một nửa số proton
có trong phân tử
Trang 40
Khóa Luận Tôt Nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công # « “oe 4 a | = 3 4 1 séo St t-E=E fan fA 0,0 5 ° 7 4 l6 1% ween ee ee eee ee 1 ™ 1 OM 7 at) Deitel eee Lái bài! 'Gs_k “đu 1 11 10 9 - 5 4 3 2 1
Phổ đồ cho thấy có tín hiệu síngfer, cường độ tương đối bằng 3 ở ö = 3,849 ppm là pic hắp thụ của các proton thuộc nhóm ~OCH, (cac proton & vi tri sé 1 va
L7) không tương tác với proton nảo khác
Trong phân tử (M,), proton ở vị trí số 9 gắn nhóm -CO rit electron hon proton ở vị trí sô 8 Do đó vị trí số 9 sẽ giàu electron hơn vị trí số 8 tức là proton ở vị trí này sẽ chuyên về vùng trường mạnh hơn proton thuộc vị trí sô 8 Proton ở vị trí sô § sé cho pic hap thụ ở õ = 7,692 ppm (ÌJ = 15,5 Hz) dang doublet (cing 1a pic hap thy cua proton & vj tri sé 10°), va proton ở vị trí sô 9 (cũng như proton ở