Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số ester diethyl 2 6 dimethyl 4 aryl 1 4 dihydropyridine 3 5 dicarboxylate

fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf DAI MỌC B ộ G I Á O D Ụ C VÀ Đ À O T Ạ O TRƯỜNG ĐẠI HỌC s PH Ạ M TP.H C M KHOA HOÁ H Ọ C ca ta Ét) KHOA LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HỎA HỌC Chun ngành Hố học hữu TỊNG HỢP VẢ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC MỌT SỐ ESTER DIETHYL 2,6-DIMETHYL4"ARYL •Í 4-DIHYDROPYRIDINE'3,5-DICARBOXYLATE gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf ) À- Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công ị- Người thực hiện: Nguyễn Trung Giang THƯ V I Ệ N T r ^ g Oa-Hoc Sư-Pham Thành phố Hồ Chí Minh 2009 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tồi nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công MỤC L Ụ C MỤC L Ụ C „ Ì MỞ ĐÀU Chương Ì T Ị N G QUAN ì Một số hoạt tính sính học hợp chất M-dihydropyridine dẫn xuất đòi sống li Một vài phương pháp tổng họp 1,4-DHP dẫn xuất / / ì Đóng vịng hợp chái 1,5-dicữrbonyl với ammơniữ /7.2 T hợp Hantzsch 11.3 Đi từ hợp chất carbonyỉ không no với alkyỉ acetoacetate ammoniữ 11.4 Đi từ hợp chấtpyridine dần xuất 11.5 Tổng hợp 14-DHP theo ỉshar I U Quá trình nghiên cứu tổng họrp 1,4-DHP dẫn xuất lo IV Một số phương pháp chuyển hoá dẫn xuất 1,4-DHP thành p y r i d ỉ n e gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf Chương T H Ự C N GHIỆ M ì Sơ đồ thực nghiệm 15 • 16 n Thực nghiệm / / / Tổng hợp diethyl 17 2,6-dimeíhyl'4-(4-methoxyphenyi)-ỉ 4~ t dihydropyridine-3,5-dicarboxyiơte (A) 17 IL1.1 Phương trình phản ứng * * » * « ——*« 17 IL1.2 Hoá chất IU.3 Cách tiến bành 11.2 Tổng hợp diethyl 17 17 6-dimethyỉ-4-phenyỊ-ỉ,4-dihydropyridine-3,5t dicarboxylate (B) Ỉ8 11.2.1 Phương trình phản ứng - 18 IL2.2 Hố chất 18 11.2.3 Cách tiến hành 18 SVTH: Nguyễn Trung Giang ì dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: Nguyễn Tiến Công Khoả luận tối nghiệp ỈL3 Tổng hợp diethyl 6-dỉmethyỉ'4~(4-(dimethyỉamino)phenyỉ)~ì.4' t dihy(iropyridine-3,5'dicarboxylate (C) 18 II.3.L Phương trình phản ứng 18 11.3.2 Hố chất 19 11.3.3 Cách Hến hành 19 ỊỊ.4 Tổng hợp diethyỉ 2,6-dĩmeíhyỉ-4-(2-mtroph€nyỊ)-ỉ,4- dihydropyridine~3 S-dỉcarboxyỉate (D) t 19 n.4.1 Phương trình phản ứng «« 19 11.4.2 Hoá chất 20 11.4.3 Cách tiến hành 20 11.5 Tổng hợp diethyỉ 2,6-dimethyl-ỉ 4-dihydropyridine'3 5t dicarboxytữte (E) t 20 11.5.1 Phương trình phản ứ n g — • • • • • • • • • — • • • • — • — • — • • « » » » » ằ - ô ã ằ 20 u.5.2 Hoá chất 21 11.5.3 Cách tiến hành 21 IU Phương pháp xác định cấu trúc tính chất vật lý gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf / / / / N hiệt độ nống chày nu 21 21 Phổ hồng ngoại (IR) 21 HU Phổ cộng hưởng từ proton ^H-NMR) Chương K Ế T QUẢ VÀ T H Ả O L U Ậ N L Cơ chế phản ứng 21 22 »»».»» »•» 23 l i Thảo luận 24 m Phân tích cấu trúc phân tử 27 in ỉ Phổ hồng ngoại (IR) nu 29 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR) Ỉ 32 KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẨT 40 TÀI L I Ệ U T H A M K H Ả O 42 PHỤ L Ụ C 44 — SVTH: Nguyễn Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng Khố luận tốt nghiệp MỞ ĐÀU gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyền Tiến Công Ngày nay, với phát triển khoa học kỹ thuật, ngành hoá học hữu phát triển ngày mạnh mẽ Có nhiều hố chất tìm ra, hợp chất dị vịng chứa nitơ ứng dụng thực tế nhiều lĩnh vực: sinh học, y học, nông nghiệp Trong hợp chất này, chúng tơi quan tâm đến dị vịng cạnh chứa nitơ, cụ thể hợp chất có chứa khung dihydropyridine Bởi vi hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học ứng dụng y học: chữa bệnh tăng huyết áp, bệnh viêm họng, Mặt khác, hợp chất dihydropyridine hợp chất trung gian để tổng hợp pyridine - hợp chất có mặt nhiều dược phẩm Trong phạm vi nghiên cứu khoa luận tốt nghiệp, tiến hành "Tổng họp nghiên cứu cấu trúc số ester diethyl 2,6dimethyl-4-aryl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate'^ Để hoàn thành đề tài tốt nghiệp này, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy tận tỉnh hướng dẫn em ương suốt thời gian làm khoá luận gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf Đồng thời em xin cảm ơn thầy cô phụ trách phịng thí nghiêm hố hữu cơ, phịng phân tích phổ tạo điều kiện cho em hồn thành đề tài Xin chân thành cảm ơn người bạn ủng hộ giúp đờ nhiều Sau cùng, em kính chúc thầy bạn thật nhiều sức khoẻ, hạnh phúc thành công Thành phố H Chí M i n h 2009 Nguyễn Trung Giang SVTH: Nguyễn Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoa luận tốt nghiệp V G HD: Chương TỎNG QUAN gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyền Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khố luận tót nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Cơng ì Hoạt tính sinh học hợp chất M-dihydropyridine dẫn xuất Những hợp chất 1,4-dihydropyridine (1,4-DHP) dần xuất chúng có vai trị quan trọng ương ngành hoa học hữu hoa dược từ nhiều dược tính quý báu chúng phát Khung DHP thường có nhiều dược phẩm Nifedipine, Nicardipine, Amlodipìne chất khác, dược phẩm có ảnh hường đến dộng mạch tim, dược đùng dể diều trị bệnh lăng huyểl áp luại chẹn kênh canxi (calcium channel blocker), bệnh viêm họng Những nghiên cứu cho thấy khung DHP cịn tìm thấy nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học da dạng: thuốc dãn mạch, dãn phế quản, chống ung thư, chổng khả tụ máu tế bào thần kinh đặc biệt cịn có khả ức ché té bào virut HIV Np2 CO,CH3 H3C0 C H3C0 C CH3 2 gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf Nitrendipine Nitcdipine HjC02C CH N(CH3)CH C H 2 HỊCC^C H,C H,c Nicardipine N H C H2O CN H2C H2 H2 Amlodipine Hình Một số dẫn xuất 1,4-DHP có hoạt tính sinh học SVTH: Ngun Trung Giang 2 2 fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công lĩ M ộ t vài phương p h p tổng hợp 1,4-DHP dẫn xuất / / / Đóng vịng hợp chất Ì,5-dicarbonyl với ammonia NH3/E1DH r o Ri o ìỉ R2 Phương pháp tổng hợp thường khó thu sản phẩm tinh khiết xảy phản ứng ngưng tụ aldoỉ nội phân tử sinh sản phẩm phụ gây khó khăn cho việc tách hợp chất 1,4-DHP [2] NHVĐOH o o "" J H Phương pháp có giá trị thực tế từ hợp chất 1,5-dicarbonyl dễ kiếm 11.2 Tổng hợp Hantzsch gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf Bản chất phản ứng ngưng tụ phân tử aỉdehỵde với hai phân tử alkyl acetoacetate phân tử ammonia R2OCXX + Ri o X Ó NH, R2OOC COOR2 H Phương pháp Hantzsch đề nghị từ hem 100 năm nay, nhiên ngày áp dụng phổ biến ương việc tổng hợp số dẫn xuất 1,4DHP Ngồi ra, cịn giai đoạn trung gian để tổng hợp pyriđine dẫn xuất với hiệu suất cao SVTH: Nguyễn Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyền Tiến Cơng Khố luận tối nghiệp IỈ.3 Đi từ hợp chất carbonyỉ không no với aỉkyỉ acetoacetate ammonia Phương pháp tương tự tổng hợp Hantzsch, nhiên, cỏ thể tổng hợp dẫn xuất 1,4-DHP khơng đối xứng :0OR COOR2 + NHì Một nghiên cứu dẫn xuất Ì ,4-DHP khơng có nhóm vị tìí có dược tính quan trọng khác so với dẫn xuất khác có nhỏm vị trí Những hợp chất có thề dimer hóa, hợp chất dỉmer hóa có khả ức chế tế bào virus HIV chống bệnh ung thư Hợp chất tạo thành dựa phản ứng Hantzsch, thay aỉkyl acetoacetate alkyl propiolate Điều kiện tổng hợp lò vi sóng v i xúc tác silica gel, monmoríllonite K-10, acid nhơm hay zeolỉte HY, phản ứng cho hiệu suất khả quan, gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf tốt dùng xúc tác silica gel thời gian phản ứng p h ú t [31 + H C = C — C O a ^ + R2NH2 ÒRi H 11.4 Đi từ hợp chắtpyridine dẫn xuất Hợp chất pyridine thu từ nguồn thiên nhiên nhựa than đá Mặc dù nhựa than đá có 0.1% pyridine, sản xuất với lượng lớn để phục vụ nhu cầu tổng hợp Qua phản ứng khử hóa chuyển hợp chất pyridine dần xuất thành hợp chất 1,4-DHP cỏ thể sử dụng loại xúc tác khác L i hay Na ữong NH3 lỏng SVTH: Nguyễn Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng Khố ỉuận tốt nghiệp Na/NH3 N N H Ngày nay, người ta dùng nhiều xúc tác khác cho hiệu suất khả quan hơn, ví dụ phàn ứng khử pyridine thành 1,4-DHP với xúc tác Lithiumtetrahydroborate [41 LÌBH4/H2O II.5 Tổng hợp I.4-DHP theo Ishar ccya gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf H •H CHR R Ar COEỉ "CH,R ĩ Ar £„[5] Phương pháp áp đụng chát đâu không phô biên SVTH: Nguyên Trung Giang dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Farzin Hadizadeh, Mohammad Bamshad (2005), "Synthesis and antíhypertensive activity of new Ì ,4-Dihydropyridines", ỉndian Joumal of Chemistry, 44(B), p 2343-2347 [2] Nguyền Minh Thảo (2001), Hóa học hợp chất dị vòng, NXBGD, H Nội [3] http://www• mdpi.net/ecsoc/ecsoc-5/Papers/e0026/e0026.htm [4] H einríc h Noth and Marcus Warchhold (2003), "The Reduction of Pyridine to Ì ,4-Dihydropyridines hy Lithiumtetrahydroborate in the presence of vvater", Journalof Chemical Sciences, 58(2-3), p 123-126 [5] D.A.Horton, G.T.Boume and M.L.Smythe (2003), "The Combinatorial Synthesis of Bicyclic Privileged Structures or Privileged Substructures", Chem Rev., 103(3), p 893-930 [6] Jean Jacques Vanden E ynd e and Annic Mayence (2003), "Synthesis and Aromatization of Hantzsch Ì ,4-Dihydropyridines under Microwave Irradiation", Moỉecules, 8, p 381-391 gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf [7] R.Osnaya, G.A.Arroyo (2003), "Biginelli vs Hantzsch ester study under inữared and solventless condition", ARKIVOCy p 112-117 [8] J.D.Akabari, S.D.Tala (2008), "Molecular lodine - catalyzeci one - pot synthesis of some new Hantzsch Ì ,4-Dihydropyridmes át ambient temperature", ^ / « / K Ỡ C , p 126-135 [9] Hojatollah Salehi, Qing-Xiang Guo (2004), "Synthesis of Substituted 1,4Dihydropyridine in Water Using Phase - Transfer Catalyst Under Microvvave Irradiation", Synthesis Communications, 34(23), p 4349-4357 [10] I.S.Yadav, V.S.Reddy, P.T.Reddy (2001), "Unprecedented synthesis of Hantzsch Ì ,4-Dihydropyridines under Điginelli reaction condition", Synthesis Communications, 31(3), p 425-430 [ l i ] S.Torchy, G.Cordonnier, D.Barbry, i.V.Eynde (2002), "Hydrogen Transfer from Hantzsch ì ,4-Dihydropyriđines to Carbon - Carbon Double bonds under Microwave I rradiatìon" , Molecules, 7, p 528-533 SVTH: Nguyễn Trung Giang 42 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp [12] M.Hashemi, GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Mohammad (2003), "Oxiđation of Hantesch 1,4- Dihydropyridines to pyridines with Thallium Triacetate", Iran J Chem & Chem Eng, 22(2), p.9-11 [13] Satya Paul, Shivani Sharma (2007), "Oxidative Aromatization of Hantzsch Ì ,4-Dihydropyridìnes hy SÌO2/P2O5 - Se02 unđer Mild and Hetherogeneous Condition", Bulỉ.Korean Chem.Soc, 28(2), p 336-338 [14] R.S.Varma and D.Kumar (1999), "Solid state O xidatio n of 1,4- Dihydropyriđines to Pyridines using Phenyliodine (in) bis(trifluoroacetate) or elemental Sulfur",y.C/íe»í.5oc, Perkin , Ì, p 1755-1757 [15] Từ Minh Thạnh (2008), Tài liệu tổng hợp hữu cơ, Tmờng ĐHSP Tp.HCM [16] Phan Đình Châu, Trần Quang Tuấn (2003), "Nghiên cứu tổng hợp sổ dẫn xuất 1,4-Dihydropyridines dự đốn cỏ hoạt tính sinh học", T ạp chí hóa học, 45(5), 600-603 [17] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cẩu trúc phân tử, NXBGD, Hà N ộ i gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf [18] J A Dasila (2005), "Unexpecteđ Diastereotopic behaviour in the 'H-NMR spectrum of 1,4-Dihydropyridine Derivatives Triggered hy chiral and prochiral cenìies'\J.Braz.Chem.Soc, 16(1), p 112-115 [19] Chang - Yol K i m (1980), " A study ôn the ionic Dissociation Rate of a Chlorobenzyl E thy l E the r hy Dynamic NMR Spectroscopy", Joumal of the Korean Chemicaỉ Society, 24(1) [20] Pereừa, Rodriguez, Gomes (2008), "Biosynthesis and characterization of biodegradabỉe Poly(3-hydroxybutyrate) from renewable sources", Maíéria (Rio J.), 13(1) SVTH: Nguyễn Trung Giang 43 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp V G HD: PHU LÚC gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 44 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khố luận tót nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 47 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyền Tiến Công Khoả ỉuận tót nghiệp gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khố ỉuận tót nghiệp GVHD: re Nguyễn Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 49 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyền Tiến Cơng Khố ỉĩềậrĩ tốt nghiệp gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 50 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS N guyễn Tiển Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH N guyễn Trung Giang 51 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyền Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 52 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khố luận tót nghiệp GVHD: Ty Nguyền Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyền Tiến Cơng Khố luận tốt nghiệp gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 54 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf GVHD: TS Nguyền Tiến Cơng Khố luận tốt nghiệp gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 55 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d fgf fgxx fgfg45 fg fsdf gr fgf gfg fgf rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d d fdfd 454 dhfg fgfgf Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyền Tiến Công gfsdsd sd sdsd dsd sd454 4545 4545xfdf def dtrrtrrtrt 454 454 545gd luan van an khoa luan tot nghiep fdfd 454 dhfg fgfgf SVTH: Nguyễn Trung Giang 56 dsds 55 6676 fgfgfgsd dd d fgf gfgf565 an khoa luan rt d gdf gdfg dh dff gdf dfddfg 54545 f df ddf d dfdf df dfd fd dfd ddgdgdd dd d