Tổng hợp một số n 1aril hetarylethylidene 2 4 6 dimethylpyrimidin 2 ylthio acetohydrazide

Trang 1

BO GIAO DUC VA DAO TAO

TRUONG DAL HOC SU PHAM THANH PHO HO CHI MINH 2 KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHÂN HÓA HỌC CHUYỂN NGÀNH HÓA HỮU CƠ DE TAI Ii\iI/I\)\.IlUWIWUIIIUI)!I JÌllWUÌ:+IIIIJ\(IIJHLÙUIIÌ

Người hướng dân khoa học : T.S Đỗ Văn Huê

T.S Nguyễn Tiên Công

Người thực hiện : Võ Thị Hong Thom

Trang 2

TS Nguyễn Tiến Công

LOI CAM ON

Hoàn thành được khóa luận tốt nghiệp này, em xin chân thành cảm ơn:

% Thầy Đỗ Văn Huê, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em

trong suốt quá trình thực hiện khóa luận lời cảm ơn chân thành và lời chúc tốt

đẹp nhất

Thầy Vũ và thầy Kiên, thầy Hùng đã tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn

thành quá trình thực nghiệm

“ Quý thầy cô Khoa Hóa trường ĐHSP TP.HCM đã tận tình giảng dạy em trong

những năm tháng học tại trường

% Gia đình, bạn bẻ đã luôn động viên, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập và

hoàn thành khóa luận này

Lần đầu thực hiện một nghiên cứu khoa học, chưa có kinh nghiệm và do thời

gian có hạn nên chắc chắn không tránh khỏi những thiếu sót, mong được sự góp ý của

thầy cô và các ban dé dé tài được hoàn thiện hơn

Trang 3

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Đỗ Văn Huê TS Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LÊ Cli On seiko sii eas a a see ee 1 1n sẽ 2 Sik: iE IS os 06cg060 G0116 n015G00162243106ã1002102360160360440214643100,4610156160,2g2 5 CETUS TE TINGS QUẦN ác 6ctcib ees aac acca 6 [L1 DI NÊN cầu ND v20 4022626»-ydbtdlibbllbsubtduksue 7 1.2 Tính Chat .csccccssessovesoessessvsssneessvessncrnvssucsuvssussnecsessnecsessnsesnecsnssnvecsunseateneensenne 8

EO 1 Wha COE WEI GuekccsoocxNadiubácCugse»aasotbeistaoas.jea 8

L3⁄2 TÍnh chất atic Necessities aE 9

1.3 Tam quan trong cita pyrimidine -c+se-sereecerseesersesvesorseeeeeseessrsnvsenseesarseesees 10

1.4 Cac phurong phap tng hop VOng c.-s0sesseessecseeseesesseesseesnessncsvesssneessnersaeeee 14

1.5 Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine l6

CHƯƠNGH: THỰC NGHIỆN 262cc k0 620226 20 I1 See ORs CaN chili aia a i 21 II.2 Tông hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione (A 1} . .5-5- 22

Trang 4

TS Nguyễn Tiến Công II.5 Tông hợp 2-(4.6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)-N'-(1-(pyridin-4- yl)ethylidene)acetohydrazide (X2) :.s.csascosoreccorsorsnesecssnecessenssoncpnoasncceasoassneseeoonnes 26 11.6 Téng hgp N'-(1-(3-aminopheny])ethylidene)-2-(4,6-dimethylpyrimidin -3svIffio)scetoidtiraride (A6 c6 C6cCc66000664666463060666666ã0 S54 27 II.7 Xác định nhiệt độ nóng chảy và tính chất phô .- s2 2 2 2£zsczz 27 TLXLLKLL LÝ Ï]—_ƑF.c—.————-ỶẰ—eeeesee= 29 III.1 Tổng hợp 4.6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione (A 1) 56555: 30

I:1:1, CÀ ene urs cece oe areca conser cer aes oe ee ara 30

THT.1.2 Phan tich ph6 ccceccessessessesesscsvscesevsnsesersvessessesoveneeetnpsnesensusseeteeeeseeesees 31 III.2 Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (A3) 32

III.2.1 Tổng hợp cthyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (A2) 32

IL2 L1: ở ĐI (026044 yiugabxgiccv¿vdd6guesaoa 32 III.2.2 Tổng hợp (4.6-đdimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (A3) .33 TL ỷýƑÏƑ H1 an eaeeeseseseaeesesoose 33 T2 PÊn GÀ Hà u20 22 c0 ckk200 220C vAsgsei 35 III.3 Tổng hợp N'-(1-(4-bromophenyl)etyliden)-2-(4,6-đimethylpyrimidin

BI LKLBẶẦẳằ KTS -_-ẶT-Ặ——-_——————- 36

TT 110 HN cscs sss case ib i cate Sa ahaha eh boa 36 PEE 3.2: Petal CRs goa eis asccascccascisstcedscecascaziaasecla pics as ccabushsassalaeccesaae 37

111.4 Téng hop 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)-N'-(1-(pyridin-4-

Trang 5

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Đỗ Văn Huê

TS Nguyễn Tiến Công TÁC GIẾT ca sceneries cee aie eh epee 41 IITL42 Phân tich phổ si 2060000002 C0G 02 20000/623216,1202A2086360 034 41

III.5 Tổng hợp N'-(1-(3-aminophenyl)ethylidene)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-

yiroiecootydraaide G1) 0 06064000600210X2á0I02,œuvd 45

IN« 1 45 BS PRIN BI i gcc nbs et esau 45 CHUONG IV: KET LUAN VA DE XUAT ccsscccsssssscsssecscssosesssesessessstesssessesnesssee 53 TALEIEU THAM RHAO isi a es 55 0805 27" ` 58

Trang 6

LỜI NÓI ĐẦU

Trong những năm gân đây, hóa học dị vòng ngày cảng phát triển mạnh mẽ Việc

tông hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút được sự chú ý của nhiều nhà

khoa học Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu đã vượt

quá xa số các hợp chất không vòng và vòng carbon Thực tế hàng năm số công trình về

các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về hóa hữu cơ nói chung được công bố trên các tạp chí chính thức trên thế giới Trong số đó, pyrimidine

vả các dẫn xuất là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của chúng Đó là

những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị ung thư, kháng

khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học

Ý nghĩa và tầm quan trọng của pyrimidine và dẫn xuất đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện để tài “Tong hợp một số N’-(1-aryl/hetarylethylidene)-2-(4,6-

dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide”

Mục tiêu của đề tài

Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thé cia né tir thiourea va acetylacetone

Trang 8

I.1 Đặc điểm cấu tạo

Khi thay thế hai nhóm CH 6 vj tri sé | và số 3 trong phân tử benzene bằng nguyên

tử N ta duge dj vong pyrimidine: e Công thức phân tử C,H,N; e Công thức cấu tạo: 4 $ N N {i N © N

Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên trong dị vòng pyrimidine

vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5); phân tử 4,6-

dimethylpyrimidine cùng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ

Trang 9

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Đỗ Văn Huê TS Nguyễn Tiến Công

Trên phỏ tử ngoại có hai cực đại hap thụ tại các bước sóng 243 và 298nm [8]

Trên phê hông ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các dao động 1570, 1467,

1402cm”Ì; trong khi đó trên phể cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa

học (ỗ, ppm) của các proton va cacbon nhu sau [7]:

$6 : 156.4

7,1 92

h 8.6 \_/ 121,4 soa Á ) 158,0

Độ chuyển địch hóa học Độ chuyển dịch hóa học của

của các proton các nguyên tử cacbon

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng có sự hiện điện của hai đị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc cộng

hưởng như sau: |

Tnhh

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra ở vị

trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cà L2 Tính chất

I 2.1 Tính chất vật ly

Pyrimidine là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước, ethanol, nóng chảy ở 22,5°C, sdi & 124°C [1]

Pyrimidine có tính bazơ yếu do anh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitơ

trong vòng Điều này thẻ hiện rõ với gid tri pK, cla pyrimidine là 1,3 và pK, của 4,6-

dimethylpyrimidine là 2,8 Như vậy dị vòng pyrimidine bị proton hóa trong dung địch axit Thí dụ:

Trang 10

C) + HCl ——> C)

1.2.1 Tinh chat héa hoc

I, 2.1.1 Phản ứng oxi hóa

Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa, tuy nhiên dưởi tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-N- oxide TS Nguyễn Tiền Công HạC HạC HạC S N “ X3 H,O./CH.OH T1 | ” To VN r°C " CH, Sz & c 8 8

Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phan img cia N-oxide pyridine

hay N- oxide quinoline

1.2.1.2 Phan tg thé eletrophile (S.)

Trong phản ứng thế electrophile (Sz), khả năng phản ứng của pyrimidine kém hơn pyridine và nhất là so với benzene, nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên tử

nitơ lai hóa sø” Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy hay amino thì lúc đó có thẻ thực hiện sự thế electrophile Khi đó, phản ứng xảy ra ở vị

trí số 5, là vị trí ít bị mắt hoạt hóa hơn cả H O¿N NH \ HNO,/CH,COOH ‘ie | ay Ct Bay Cr + ÂN HC lý O Hạ“ `N ÀOH HC“ Ní o H H

1.2.1.3 Phan tmg thé nucleophile (Sy)

Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đôi với dj tô nitơ

Trang 11

TS Nguyễn Tiến Công NH,

⁄Z

— (sản phẩm thế ở

C3 + NINH C) aka là chủ Vân

Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dé dang

được thay thế bởi các tác nhân nucleophile

ZN | Sa CH;OH iain

OL + CH;ONa oa

Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid

và đễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl

HạC

Tht + — CI CH=CH-CeHs

1.3 Tam quan trong cia pyrimidine

Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purine

và pteridine Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine

Trang 12

Đặc biệt, đị vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng

trong quá trình chuyển hóa sinh học Nó là bộ khung của các phân tử Uraxin, Xitozin,

Thimin, đó là những phân tử nằm trong thành phần cdc nucleotide va acid nucleic _

O NH, 0

Œ Ó “Ct A O vÂ Ao

H H H

Uraxin Xitozin Thimin

5-Bromuraxin là tác nhân hóa học gây đột biển mạnh được sử dụng trong lĩnh

vực đột biến tế bào, chăng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong

acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tỉnh chất di truyền; 5-fluorouraxin lại

được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ Có những dược

phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal: H O N O C2Hs ụ Ces Oo oO CoHs Cats H o H o Veronal Lưminal

Đặc biệt pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược, chẳng hạn như idoxuridin dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl(hay

Š-hydroxymethyl-4-methyluraxin) và metaxyl ( hay 4-methyluraxin) có tác dụng hạ

sốt mạnh Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược phẩm

quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus nhu: AZT, Trifluridin (TFT),

Trang 13

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Đỗ Văn Huê TS Nguyễn Tiến Công 9 CF HN ° Xx HÓ oe, Ho O N O OH OH Iodoxuridin TFT (Trifluridin)

TFT và lodoxuridin tác đựng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh Zona,

Herpes | và 2 Thường được sử dựng điều trị bệnh da, viêm kết mạc do virus NHạ x Oo oN ` ải F OH 0 5-fluorouracyl Cytarabin

Điều trị ưng thư ống tiêu hóa, thận, cổ Dừng trong các trường

tử cung, vòm hấu, bàng quang hợp ung thư máu

Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimidine, là sulfamide có đặc tính kháng

Trang 14

TS Nguyễn Tiến Công CH; ee N Sulfamerazin 4-amino-N -(4-methylpyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide ww \—sonn \ y= Sulfadimerazin N-(4-aminopheny])-4,6-dimethy Ipyrimidine-2-sulfonamide CHạ CHạ OCH; Sulfadimetoxin OCH; 4-amino-N -(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide

Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da đưới

dạng thuốc bột hay thuốc mỡ Trong đó, muối bạc sulfadiazin có tác dụng kháng khuẩn rất tốt Nói chung ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn đa đo sự có mặt của

PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của sulfamide

và sự tăng mẫn cảm của đa khi dùng sulfamide [1 1]

wont)

Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác nhằm làm tăng hiệu quả như: Sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong

Trang 15

Sulfadoxin

(4-amino-N-(Š,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)benzenesulfoamide)

Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như diaveridin; dimpylat, ‘Enheptin-P’, isocil, vixin và divixin (2,6-diamino-5-

hydroxypyrimidin-4(3H)-on), convixin va isouraxin (6-amino-5-hydroxypyrimidin- 24(1H, 3H}-dion) acid orotic (acid 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-

carboxylic)

1.4 Cac phương pháp tông hợp vòng pyrimidine

Có nhiều phương pháp để tổng hợp dị vòng pyrimidine Tuy nhiên phương pháp thông thường và phỏ biến nhất là cho nóng chảy hỗn hợp của hai cấu phần như sau: hợp phần thứ nhất chứa bộ khung ba nguyên tử cacbon, thường là hợp chất 1,3-

dicarbonyl như Ð-dialdehide, B-ceto aldehide, j-ceto ester hay ester của acid

Trang 16

Nói chung phản ứng tạo vòng pyrimidine theo phương pháp nảy gồm hai giai đoạn: Cộng hợp nucleophile và tách loại nước ( hay alcol)

Phương pháp thứ hai tổng hợp pyrimidine là sự tương tác của hợp chất j-

đicarbonyl với fomamide ở nhiệt độ cao: Vị dụ:

CH

/ 3

Đá, anaemia ears 180-190°C, 0-190, 6 git 2

Phương pháp này cho phép nhận được vòng pyrimidine không chứa nhóm thế ở vị trí

số 2 Nhưng cơ chế của phản ứng chưa rõ ràng

Vòng pyrimidine cũng có thể được xây dựng bằng cách cộng hợp phân đoạn C-

N của một phân tử này với phân đoạn C-C-C-N của một phân tử khác:

Vị dụ:

pm (CH3)

HạC KCNO/HCI Xt Br, /CH.COOH

ỷ—_———— _Br,/CH,COOH (( `NH

HC 20°C ,24 giờ Dun s6i 2 gid ù

Phương pháp này cũng được ứng dụng rộng rãi vì nó đi từ các chất đầu rất phong phú

vả dễ kiếm

Đối với các dẫn xuất của acid babiturie có nhóm thế ở vị trí số 5 người ta áp dụng cách tổng hợp tương tự như sau:

>> NH ⁄

" | : EIONa cH N

Me + —>

Trang 17

Khóa luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn: TS Đỗ Văn Huê

Một số phương pháp mới được dùng tổng hợp pyrimidine không chứa nhóm thế rất đơn giản và thuận tiện đó là sự ngưng tụ giữa hợp chất f-aminocarbonyl với fomamide [1] Thí dụ: 0 NH> piperidini wy? ea 16 O H ÚC N NH, 1.5 Tinh hinh tong hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine

Trong số các dẫn xuất của pirimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được nhiêu tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim

loại Có khá nhiều phương pháp đẻ tổng hợp các dẫn xuất này Chẳng hạn như phương

pháp đóng vòng từ accthylacetone với urea hoặc thiourea (xem lÏ), đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [21 ]:

CH(OE); NH;

+ EtOH, HC! | C

( or XÃ mi

Năm 1959, R.R Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin-

2(1H)-one, pyrimiđin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [20]

Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm thé CH; va NH; (tai vi tri 4 và 6) đến tính acid-hazơ của pyrimidin-2(1H)-thione {19]

Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng de-carbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22] Trong phương pháp này, tác giả

đã tiến hành phản ứng bảng cách trộn /er-butyl S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-

yl)thiocarbonate voi xéri amino nitrate (Ce(NH,).(NO3).) và acetonitrile (CH;CN) rồi

Trang 18

đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 963% Bằng cách này tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau

Nhiều tác giả đã nghiên cửu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim

loại khác nhau Chẳng hạn như năm 1995, Castro Jesus A và cộng sự đã tổng hợp

duge 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one va 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine, sau 46 đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [19] Năm 199, Godino-

Salido đã tổng hợp nghiên cứu tính chất phỏ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6-

dimethyl-2-sulfanylpyrimidine) tetraclorozincat (II) monohydrate va Lopez-Garzon da nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione voi ion Cd (II)

và sau đó đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine

trichlorocadimate (II) Nam 1997, Battistuzzi đã nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của

phức hệ bát diện [ReYO]'” == [Re”†” với phối tử 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate

Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên cứu câu trúc của phức hệ (HgLạ)„ trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate [19]

Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm đến Năm 1990, S Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2- sulfanylpyrimidine Trong đó tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các đạng tautome; đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và

đioxan), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt

trời tới cân bằng tautome [24] Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử Kết quả

tinh toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [25]

Ngay trong năm 2003, M S Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của

mudi 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin chlohydrate trong đải pH từ 2 đến 11 Tác giả

Trang 19

Khóa luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn: TS Đỗ Văn Huê

TS Nguyễn Tiến Công N pK, 3,5 N pKạ 8 " = a8 =N - HQ N HạC HạC H;C

Smith [19] đã điều chế được ester của acid (4,6-đimethylpyrimidin-2-

ylsulfany!)phenoxiacetic và nghiên cứu tinh chat của các chat nay Me —N OPh S Pe Me

Tiếp sau đó, năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của

pyrimidine có công thức như sau [19]: s X=N,CH R1 | gt Y=OS RồCO;CCHY | ve Z = CHO, CO;H, CO;H thế R? Z R?

RỶ, R? = hal, alkyl, alkoxy, alkylthio

Sau đó, tác giả đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất đó, kết quả cho thấy các chất này không có khả năng diệt cỏ và không có tác dụng điều hòa sinh trưởng

Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của alkanoic acid khi đi từ 6-

phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng khuẩn,

đặc biệt là hoạt động chống lại virus HIV-IRT [18]

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiểm, tương đổi bền vững Tuy nhiên theo tài liệu mà các tác giả đã

nêu chúng tôi thấy vẻ phương pháp cỏ một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá

Trang 20

TS Nguyễn Tiên Công

lâu (tải liệu [19] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ muối chlorohydrate

sang dạng tự do nêu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh Tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al;O; và dùng K;CO: rắn để trung hòa HCI khi chuyển hóa từ dạng muỗi sang dạng tự do nhăm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất [8]

Este của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide

acid bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau Tác giả

Tran Quốc Sơn, Phạm Quốc Toàn đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hydrazide N-thé 1a dan xuất của (4,6-đdimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide

va aldehide thom

Từ tình hình nêu ở trên, chúng tôi nhận thấy acid (4,6-dimethylpyrimidin-2-

ylsulfanyl)acetic cling cdc ester va hydrazide cing nhu hydrazide N-thé cia ching con

Trang 21

Trang 23

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Đỗ Văn Huê TS Nguyễn Tiến Công II.2 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione (A1) a) Phương trình phản ứng iN? NH 2 + + HC| —> HN i= N HC] +2H,0 0 i i HC CHạ neon, HsC~ NV X ag 7 A1.HCI 2ALHCI+ K,CO, ——> 2A1+ 2KCI+ CO, + H,0 L H VớiAlà HỊ ý => WR ` À b) Hóa chất - 38g thiourea - Ethanol tuyét déi - 60g acethylacetone -K,CO; - HCI đặc - 1g Al,0; c) Cách tiến hành

Hòa tan 38g thiourea ( 0,5 mol) vào 50ml ethanol, rồi thêm 75ml HCI đặc và 1g

AlsO; vào một bình cầu dung tích 250ml Lắc cho thiourea tan hết Cho thêm 60g

acethylacetone (0,6 mol), rồi đun hỏi lưu trong 20 phút Để nguội, lọc tỉnh thể tạo ra

và rửa với ethanol lạnh Sấy khô thu được 70.34g (hiệu suất 80%) hợp chất A1.HCI Sản phẩm là tỉnh thể màu vàng

Trang 24

Chuyển hóa A1.HCI sang đạng tự do AI

Hòa tan 70,34g A1.HCI vào 100ml nước nóng Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ K;CO; bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8,

lượng K;CO; ~ 55g) Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh

c) Kết quả

Kết tỉnh lại trong nước, để khô ở nhiệt độ phòng thu được 32.4g (hiệu suất

58%) tỉnh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy gân 213°C (tài liệu [28]

AI có nhiệt độ nóng chảy 212-214°C)

II.3 Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (A3) II.3.1 Tổng hợp ethyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (A2) a) Phương trình phản ứng Ỉ r nena IS ẽ HạC CH, Hx CH; CHCOCHY PC Hye CH; (A2) b) Hóa chất - 705g AI - 6,92 K,CO, - 6,125g ethyl monochloroacetate - Acetone c) Tién hanh

Cân 7,05g (0,05mol) Al trén véi 6,9g K,CO,; va 100ml acetone vao mot binh

cầu dung tích 500ml Thêm 6,125¢ ethyl monochloacetate Khuay liên tục và đun hỏi

Trang 25

TS Nguyễn Tiến Công c) Kết quả Thu được 8,83 g chất A2 là chất lỏng, sánh màu vàng nhạt 11.3.2 Téng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (A3) a) Phương trình phản ứng HạCOOC;¿H; TM NF °C N N + AA KA TH (A3) a) Hóa chất - 883g A2 - Ethanol tuyệt đỗi - 26,49g hydrazine 50% b) Cách tiến hành

Hòa tan 8,83g (0,04mol) A2 vào 30ml cthanol và thêm vào 26,49g hydrazine

50% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml Đun

sôi hội lưu hỗn hợp trong 6 giờ Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào

hỗn hợp (3 lần) Để nguội, sản phẩm kết tỉnh dạng bột màu trắng Loc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi rồi làm lạnh lại thu được sản phẩm Lọc sản phẩm và rửa với ethanol lạnh Gộp sản phẩm thu được cả 2 lằn Để khô ở nhiệt độ phòng

c) Kết quả

Dem két tinh lại trong ethanol thu được 4,8g hợp chất A3 (hiệu suất 56%), tỉnh

the mau tring, nhiệt độ nóng chảy 165-167°C ( theo tải liệu [8] thì A3 có nhiệt độ

nóng chảy là 167-168°C)

Trang 26

TS Nguyễn Tiến Công H.4 Tổng hợp N'-(1-(4-bromophenyl)ethyliden)-2-(4,6-dimethylpyrimidin- 2-ylthio)acetohydrazide (X1) a) Phương trình phản ứng T NẾ`N - C;H,OH, °C xả ow + HC yy AK CH; * 8Ú (A3) (X1) b) Hóa chat -0/424g A3 - Ethanol tuyệt đối - 0,398g p-bromoacetophenone c) Tién hanh

Hòa tan 0,424g (0,002mol) A3 bảng 10ml ethanol trong bình cầu dung tích 100ml Thêm 0,398g p-bromoacetophenone Lắc đều cho hỗn hợp tan hết Ðun hồi lưu

hỗn hợp trong 4 giờ Để nguội, sản phẩm kết tỉnh dạng bột màu trắng, lọc lấy sản

phẩm Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi, rồi làm lạnh lại thu được sản phẩm, lọc sản phẩm Gộp tỉnh thể thu được cả 2 lần Để khô ở nhiệt độ phòng

đ) Kết quả

Dem két tinh lai trong ethanol thu duge 0,32g hop chat X1(hiéu suat 41%), tinh

Trang 27

TS Nguyễn Tiến Công II.5 Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)-N'-(1-(pyridin-4- yl)ethylidene)acetohydrazide (X2) a) Phương trình phản ửng ; Tao, §PMCouat -Á Ạ á A + se CÀ SRS woh CH, Su“ (A3) (X2) b) Héa chat - 0,63g A3 - Ethanol tuyệt đối - 0,363g 4-acethylpyridine c) Cách tiến hành

Hoa tan 0,63g (0,003mol) A3 băng 10ml cthanol tuyệt đối vào bình cầu dung tích 100ml Thêm vào bình cầu 0,363g (0,003mol) 4-acethylpyridine Lắc đều cho hỗn hợp tan hết Đun hỏi lưu hỗn hợp trong 5 giờ Để nguội sản phẩm kết tỉnh ở dạng bột mảu vàng nhạt, lọc lấy sản phẩm Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi, rồi làm lạnh lại

thu được sản phẩm, lọc lấy sản phẩm Sau đó, gộp sản phẩm ở cả 2 lần, để khô ở nhiệt

độ phòng d) Kết quả

Dem két tinh lai trong ethanol thu được 0,36g hợp chất X2 ( hiệu suất 38%),

tỉnh thể đạng bột màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 160-162°C

Trang 28

TS Nguyễn Tiến Công 11.6 Tông hợp N'-(1-(3-aminophenyl)ethylidene)-2-(4,6-dimethylpyrimidin- 2-ylthio)acetohydrazide (X3) a) Phương trình phản ứng SCH;CONHMH; VN + H,c- Cy sna —— W hors CHạ + gfe i NHạ HạC AK CH; NHạ - P20 (A3) (X3) b) Hóa chất - 0,424g A3 - Ethanol tuyệt đối - 0,27 3`-aminoacetophenone c) Cách tiễn hành

Cân 0,424g (0,002mol) A3 va 0,27g (0,002mol) 3°- aminoacetophenone vao bình cầu dung tích 100ml Hòa tan hỗn hợp bằng 10ml ethanol tuyệt đối Đun hồi lưu hỗn hợp trong 5 giờ Để nguội, sản phẩm kết tỉnh ở dạng bột màu trắng Lọc lấy sản phẩm Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi, làm lạnh, lại thu được sản phẩm, lọc lấy sản phẩm Sau đó, gộp sản phẩm ở cả 2 lần, đem đẻ khô ở nhiệt độ phòng

d) Kết quả

Đem kết tỉnh lại trong ethanol thu được 0,24g hợp chất X3 (hiệu suất 37%), tỉnh

thể dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 137-138°C

II.7 Xác định nhiệt độ nóng chảy và tính chất phổ

III.7.1 Nhiệt độ nóng chảy

Việc xác định nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên Máy đo nhiệt độ nóng

chảy dùng mao quản FP62 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ - khoa Hóa - Trường Đại

Trang 29

III.7.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hỏng ngoại của các chất được đo ở phòng máy thuộc khoa Hóa - Trường

Đại học sư phạm Thành phó Hồ Chí Minh bằng máy FTIR 8400S của hãng Shimadzu

theo phương pháp ép viên với KBr

III.7.3 Phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR)

Phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung môi ethanol được thực hiện tại phòng phổ Cộng hưởng từ hạt nhân - Viện hóa học - Viện khoa học và công nghệ

Việt Nam, Hà Nội

Trang 30

Trang 31

TS Nguyễn Tiến Công IIH.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (A1) III.1.1 Cơ chế phản ứng ' Chúng tôi để nghị cơ chế phản " xảy ra như sau: ta HạC HạC =0 T2H ————>> =0 sn J OH HạC HạC + Hà Hạc +2H _ - 2H,0 —NH Rs = Ầ, 25 HạC HạC Hạ H -2H ~ eae N a \ NH HạC HạC

Phản ứng tạo vòng pyrimidine ở trên gồm hai giai đoạn: cộng hợp nucleophile

và tách loại nước Trong đó, tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai đôi điện tử trên nitơ đã tắn công vào carbon của nhóm carbonyl

Hợp chất A1 có nhiệt độ nóng chảy gản 213°C, phù hợp với số liệu mà tài liệu [28] đã công bố Tỉnh thể A1 có dạng hình kim, màu vàng sáng, tan ít trong nước dễ tan trong ethanol

Trang 32

III.1.2 Phân tích phố TS Nguyễn Tiến Công =: iv a " I / Hl My | ! | | m-| Hạc” ⁄{`CH; xe Yc | | i | f | H 3 mL aL MI | “~ | i 1 { | I Ỉ wid if oh / AMA |) kẽ 1 | | | | | : ws UU Hi HỆ 7 3 tị ID Đàn Hình 1: Phổ IR của hợp chất A1 Kết quả trên phổ IR của hợp chat Al cho thấy các pic hap thy tai: trong dị vòng dị vòng * no của liên kết S-H C=C, C=N, C-N trong dị vòng

Trang 33

Từ kết quả phô IR chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm NH; không thấy xuất hiện, thay vào đó là vân hắp thụ của nhóm N-H, đồng thời xuất hiện một vân hấp thụ trong khoảng từ 2400-3000cm ` của liên kết S-H Điều đó cho phép chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra và AI đã được tổng hợp Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại cũng đã

thể hiện rõ hiện tượng tautome hóa của hợp chất A1: vừa có dao động hóa trị của liên

Trang 34

Phản ứng xày ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (Su”) qua trạng thái chuyén tiếp

Trong đó, tác nhân nucleophile là anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate)

Để tăng tính nucleophile cho tác nhân phản ứng được thực hiện trong môi

trường kiêm Chúng tôi chọn K;CO; thay vì Na;CO; vì mặc đù cation Na” và K” có

cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K” lớn hơn Na” nên mật độ điện tích trên

K” nhỏ hơn, nên liên kết giữa KỶ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate) càng

kém bén Do đó khi phân ly sẽ làm tăng nông độ của tác nhân nucleophile

Vì K;CO: tan tốt trong nước tạo môi trường kiềm tương đối mạnh sẽ thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng nên làm cho hiệu suất tổng hợp giảm Vì vậy, chúng tôi chọn dung môi là acetone thay vì chọn dung môi nước do

dung méi acetone dé bay hơi có thể loại bỏ khỏi sản phẩm đễ dàng

Sau khi chiết bằng dung môi diethyl eter thu được chất lỏng mảu vàng, tiến

hành cô quay để đuổi dung môi

Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng:

- Làm khan K;CO: trước khi tham gia phản ứng và lượng K;CO: chỉ nên dùng

vừa đủ nhằm tránh sự thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng - Sử dụng máy khuấy từ, KạCO: được nghiền nhỏ nhằm làm tăng sự tiếp xúc do

K,CO;, it tan trong acetone

Vì sản phẩm tạo thành là chất lỏng chưa được tỉnh chế sạch nên chúng tôi không tiến hành khảo sát các loại phổ của chất này, chúng tôi dùng sản phẩm tạo thành để thực hiện tiếp cho phản ứng tiếp theo Qua việc xác định tính chất và cấu tạo của hợp chất A3 cho phép chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất A2

HI.2.2 Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (A3) III.2.2.1 Cơ chế phản ứng

Trang 35

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Để Văn Huê TS Nguyễn Tiến Công " oN ~~ Sin — —— > HạN—NH; =N NHạ~N To \ 2-SCH—~0CzH, N a \_ 2-SCH;-C—oG;, N : HạC 8 HạC HạC HN—NH; HạC a = VAN “Tye oe ° _ö H- —~ ox f OC;H; \ p-ScH, ix NH» Cc Cc ⁄ O^H Hạ OH Hạ 9 + Cc -H ms ¢"> SCHạ~C—N-NH; ey H,C

Phan img xay ra theo co ché c6ng nucleophile (Ay) với tac nhan nucleophile 1a

phân tử hydrazine với đôi điện tử tự đo trên đị tố nitơ tắn công vào nguyên tử carbon

của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương

Lượng hidrazine gấp 3-4 lần so với ester nhằm chuyển hóa hết ester thành hydrazide, phải cho hydrazine vào từ từ để tránh môi trường quá kiềm Vì nếu là môi trường quá kiềm thì ester bị thủy phân làm mất một lượng ester làm giảm hiệu suất phản ứng Mặt khác, nếu ở môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hóa làm giảm tinh nucleophile làm giảm hiệu suất phản ứng

Trang 36

TS Nguyễn Tiến Công III.2.2.2 Phân tích phổ vi ~ | „# ay V\ | | | ooo —_- a ane ——_— —— — — i ee 3 Í sen, ` t A, Ie | Til | 3 le, | ! HH “- I} I} lÌ | MỸ Hi |! | i Vi Hy WY J yi ih | | | H py ny bee

1! 1Ø Z( 1 1 ‡ 1 fƒ 2# ? j 1? ? † l.0-G(Đ 2-8 cđa, HH Hộ pc 1 Puerrperre eet

: xác toc set 29 180 “620 9420 tân 1C

Hình 2: Phổ IR của hợp chất A3 Kết quả phô IR của hợp chất A3 cho thấy:

Vân phổ có cường độ mạnh, sắc nhọn ở 3279.10cm” đặc trương cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm NH)

Trang 37

Các giá trị phổ IR của hợp chất A3 phù hợp với các giá trị trong tài liệu tham khảo

[13] điều đó cho phép chúng tôi khăng định đã tổng hợp thảnh công 2-(4,6-

đimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide

IH.3 Tổng hợp N'-(1-(4-bromophenyl)ethylidene)-2-(4,6-

dimethylpyrimidin-2-yÌlthio)acetohydrazide (X1)

HI.3.1 Cơ chế phản ứng

Dựa theo tai liệu [6] cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

Trang 38

gà < TS Nguyễn Tiến Công r *-TÁ }x* em Qe ane, (XS)

Trang 39

Trên phổ IR của XI chúng tôi nhân thấy các vân hắp thụ ở:

®& v= 167427cm” đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O trong hidrazide Nz thé

$& v= 3I8844cm” đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong

hydrazide N-thé Nhu vay, pic dac trung cho liên kết N-H trong nhóm -NH; đã

mắt đi chứng tỏ phản ứng tạo chất XI đã xảy ra

+ v=3090 07cm” đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết =C-H thơm, còn v

= 2922 25cm" đặc trưng cho đao động của C-H no

®& v = 158747cm” và v= 153732cm” đặc trưng cho dao động của các liên kết C=C vả C=N

111.3.2.2 Phd ‘H-NMR

Phé 'H-NMR cia hgp chat X1 duge do trong dung méi CH;OD Phan phé giain rộng của hợp chất XI xem Phụ lục 4a và 4b, trang 63 và 64

Trang 40

TS Nguyễn Tiền Công

Phân tích phỏ 'H-NMR của XI, chúng tôi nhận thấy phỏ 'H-NMR thẻ hiện các

cường độ phù hợp với công thức dự kiến:

* Tín hiệu có tổng cường độ bằng 6, ở dạng sửngie, xuất hiện ở vùng trường

mạnh có ô = 2.382 và ô = 2.435ppm, được quy kết cho 6 proton trong 2 nhóm

CH; trén dj véng pyrimidine, tức là của 2 proton H“*“ Còn tin hiệu có cường độ bằng 3, dạng singiet, xuất hiện ở vùng trường mạnh có ö = 2.305 và ồ = 2.326ppm được quy kết cho proton HỶ?

s# Hai tín hiệu, có tổng cường 46 bang 2, đều ở dạng singiet có 5 = 4.526ppm va 5 = 4.086ppm được quy kết cho tín hiệu của proton HỶ

Chúng tôi nhận thấy tín hiệu của proton HỂ tách thành hai tín hiệu có cùng cường

độ bằng 1 và tín hiệu của proton H“*“* cũng như proton HÌ” lại xuất hiện tới 2 bộ tin hiệu Điều đó cho thấy có sự xuất hiện tín hiệu của 2 dạng đồng phân của nhau và 2 dạng đồng phân của các hydrazide-hydrazone đang nghiên cứu không phải là 2 dạng đồng phân ở nối đôi C=N hidrazon mà là 2 đồng phân cấu dạng syn và awi ở liên kết đơn C(O)-NH hydrazide Sự xuất hiện đồng thời 2 bộ tin hiệu này đã được tác giả (9] chứng minh nett Ch we 0 EO ™ OS CHạ Ð @) =x ® TY ~* œ 5 “+ z / NG Š YY 9 OF

“ Tin hiéu cia proton H” không xuất hiện trên phổ đồ do HỈ” là hidro linh động nên đã trao đổi proton với dung môi

i CH;OD Ỉ 4>

gorconnae{ )-or een or CH,OH

i mo”

Định dạng
Số trang	74
Dung lượng	3,58 MB