Tổng hợp một số dẫn xuất của 4 amino 5 p tolyloxymethyl 1 2 4 triazole 3 thiol

Trang 1

e*erarvrevae Oe eereeereeeee ae eek ete Pee eee eaesve

& +

: BO GIAO DUC VA DAO TAO :

, TRUONG DAI HOC SU PHAM THÀNH PHÓ HÒ CHÍMINH ~ ~ * KHOA HÓA ¿ x te?) #4 # 4 Cg3C6C5 ® * * 8 s Đ sđ a My * s

" KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP `

ẫ Chuyên ngành: HOÁ HỮU CƠ a x + + x - = + ` ‘be + Đề tài: , © ^ ~ x = x + e * TONG HOP MOT SO DAN XUAT CUA - + ˆ ` 4-AMINO-5-(P-TOLYLOXYMETHYL)- _ % * : 1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL : = L2 * eq v '&

: Người hướng dẫn khoahọc: TS Nguyễn Tiến Công ã

Trang 2

LOI CAM ON

Hoàn thành luận văn nay, em xin chan thanh cam on:

Thay Nguyễn Tiến Công đã hướng dẫn, dìu dat em tận tình trong suốt ba

năm vừa qua

Thây Hồ Xuân Đậu và thầy Từ Minh Thạnh luôn quan tâm, động viên, cho con những lời khuyên chân thành những lúc con khó khăn nhất

Cô Phạm Thị Thảo, thầy Nguyễn Thụy Vũ và thầy Kiên đã tạo điều kiện

thuận lợi giúp em thoảàn thành quá trình thực nghiệm

Các thầy cô Khoa Hóa trường ĐHSP TP.HCM đã tận tình giảng dạy em trong những năm tháng học tập tại trường

Bố mẹ - những người dù không ở bên cạnh nhưng luôn dành cho con tất cả tình yêu thương, là chỗ dựa tinh thần giúp con vượt qua những lúc khó khăn

Bạn bè thân thiết đã cho mình những lời khuyên chân thành, luôn động viên

và chia sẻ vui buồn cùng mình

Trang 3

MUC LUC

RC SSA he acc 6086k:ốk:0 11422 0iãccx244666108G014409E58001050G1030460ã/

BHAN LTÒ0NG De aeeeeeeavenaaeeeiixeiiaiL000222164250 0 nna¿ 3

| Giới thiệu về 4-amino-l,2,4-triazol-3-thiol/thione và dẫn xuắt -5- 5-55 555555 3 I Đặc điểm cấu trúc - St 1111 S111 1E B9 St T334 g2 1 1c xưng 3

2 Các phương pháp tông hợp 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione 5

3 Một số phản ửng chuyền hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 12

4 Hoạt tính sinh học 200K Họ HH KH TT n0 0 3 9 1185051 25

II Một số hướng tơng hợp và chuyển hố 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione ở

Tai xi 20940660002022eeez224) 60s sa 28

PHẨN HH: TỤC NGHIỆM, Gái a cecal 31

I Sin 0D etnias Winey asain 31

Tông Nigneisiteiencnnumacinieeannmanan manana 32

1 Téng hop 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide .ccccccsessseessssneneeceeensanennencseesanenncanenneees 32 1.1 Tổng hợp ester ethy! chloroacetate (Hp) .-.-s::se:sssssessesseesessessnessessnesnseeneeseesnceneenee 32 1.2 Téng hop ester ethyl 2-( p-tolyloxy)acetate (H;) 5-2-5 scccsscvrzvee 32

1.3 Téng hop 2-( p-tolyloxy)acetohydrazide (Hy) .esssesssesseseecesoeeereneenssesereecseterene 33

2 Tổng hợp 4-amino-5-( p -tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol ‹- 34 2.1 Téng hop kali thiocarbazate (Hs) -cscssseccossscecsosnssesovssveseensceneassanesssenseassansaneenceess 34

2.2 Téng hgp 4-amino-5-{ p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol (A, )Error! Bookma:

3 Tổng hợp 3-phenyl-6-(p-tolyloxymethyl)-7H-s-tríazolo[3,4-b]-I ,3,4-thiadiazine (A) .35 4 Tổng hợp MÍ-(5-mercapto-3-(p-tolyloxymethyl)-L,2,4-triazol-4-yl)-N -phenyl

G0MWDOAR0 GÀ Y Sun 4010044604666 26x6c96969140)669 co 66(6c226466225466425342035e46626622225adas6y 24s) 36

J Áo đnÀ 0ð" OD eae ChẤY iss sac cssssesaiivaccnaisecaniicessniecsercevisdoesey edtavensuandavenn 37

6 Phd hong ngoai (IR) va phé cộng hưởng từ proton CH-NME v60 GGbtddi 37

PHẦN TIL:-KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN 2 2:2.2-25s42226200L222020 6022026030604 38

1 Téng hop 2-( p-tolyloxy)acetohydrazide .-. 55555 22 2scrrrrrrrvreo 38 I.1 Tổng hợp ester ethyl chloroacetate ( H) -. . 65252+sS+SSx2xvSvcsrrxrrkreerkrsrree 38

1.2 Tổng hợp cster ethyl 2-( p -tolyloxy)acetate (Hị) -c-cs 5s ccssrrserxrsrrsrree 39

Trang 5

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công _

LỜI MỞ ĐÀU

Trong gần ba thập niên trở lại đây, một loạt các công trình nghiên cứu vẻ các dẫn xuất của 4-amino-l.2.4-triazole-3-thiol đã cho thấy các hợp chất này có

nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuân, chỗng nắm, chông ung thư, thuốc lợi

niệu, chống vi trùng, chống viêm kích thích sinh trướng ) và rất nhiều ứng

dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất (làm xúc tác trong tông hợp hữu cơ, lảm thuốc nhuộm, chất phụ gia làm bên chất dẻo )

Ngoài những hoạt tính sinh hoc, 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (với hai nhóm -NH; và -SH có tính nucleophile) còn có những lợi ích to lớn trong việc tổng

hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất dị vòng như triazolothiadiazole,

triazolothiazine, triazolothiazepine va triazolothiadiazine

Nhăm góp phân vào việc nghiên cứu chuyén héa cua 4-amino-1,2,4-triazole- 3-thiol chúng tôi đã thực hiện đề tài:

“TONG HOP MOT SO DAN XUAT CUA 4-AMINO-5-(P- TOLYLOXYMETHYL)-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL”

Trong giới hạn của một khóa luận tốt nghiệp, chúng tôi đã thực hiện được các

chuyển hóa sau:

o Chuyén hóa ø-crezol thành ester 2-(p-tolyloxy)acetate, từ đó tạo hydrazide

và đóng vòng để tạo thành hợp chất 4-amino-l ,2,4-triazole-3-thiol

o Từ 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol thực hiện phản ứng đồng thời ở nhóm - SH và -NH; để tạo dị vòng thiadiazine

oThyc hiện phản ứng giữa 4-amino-l,24-triazole-3-tuol với

phenylisothiocyanate (phản ứng ở nhóm —NH) tạo thành thiocarbamide

ö Nghiên cứu tính chất và cấu trúc của một số sản phẩm tổng hợp được qua

nhiệt độ nóng chảy, phô hông ngoại và phố cộng hưởng từ proton chúng

Khi thực hiện để tải này chắc chăn không tránh khỏi những thiểu sót, mong

được sự đóng góp ý kiến của thây cô và các bạn đề đẻ tài được hoản thiện hơn

Trang 7

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công _ _PHÀN I: TONG QUAN I.Giới thiệu về 4-amino-lI,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 1 Đặc điểm câu trúc:

s* 1,2,4 — triazole là một dị vòng thơm năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử Cacbon và 3

nguyên tử Nitơ, có thể tồn tại ở hai dang cấu trúc hỗ biến là 1.2,4-triazole- 4/7 (1) và | 2,4-triazole-1H (II) ' 2 Ax - ] : — oh Xx R, H (1) (11)

s* 4-amino-I,2.4-triazole-3- thione (III) va 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (IV) 1a hai dẫn xuất của 1,2,4-triazole Chúng cũng là hai dạng hỗ biến và có thể chuyển hoá qua lại : NH N-N Deas i SH NH, os NH; (II) (IV)

4 Một số dẫn xuất tồn tại đồng thời ở hai dạng cấu trúc * thiol” va “thione”

* Voi 5-furan-2-yl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol, M.Koparir, A Cetin va A Cansiz [1]

đã kết luận rằng hợp chất này tôn tại ở hai dạng hỗ biến thiol — thion:

O1, — OŒ

Trang 8

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiền Công

Phỏ hỏng ngoại cho thấy có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết NH ( ở gần 3155- 3356 em), liên kết C=N ( ở 1642 cm”) và liên kết C=S ( ở vùng 1255cm'`) Phổ cộng

hưởng tử hạt nhân xuất hiện tín hiệu proton của NH ở 5,5-5,52 ppm va proton cla SH

cho tin hiệu ở trường yếu (13,8 ppm)

“ Theo các tài liệu (2, 3] các tác giả cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở

cic dan xuat 4-amino-3-aryl-| ,2,4-triazole-5-thione: N=—=NH ead on = Ar TẢ MO N Ss ì NH, NH, CH, - {| ny OCH, - OCH, - vị SCY CH; CH, NO,

Phổ hồng ngoại cla 4-amino-3-{3,5-dimetyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]

metylen-l ,2,4-triazol-5-thiol cỏ vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N — H ( ở vùng 3350-

3450 cm") va C=S (6 1180 cm") Phố 'H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự hỗ biến đã xảy ra như trên

Trên phố hỏng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximetyl-I,2,4-triazol-5-thion, sự có

mặt của các van hap thy đặc trmg cho dao động hóa trị của liên kết N - H ở 3152 và 3150 cm , các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 em” của nhóm C=S

cùng với những vân hắp thụ cường độ yêu ở vùng tân số 2600-2500 cm ` đặc trưng cho

dao động hóa trị của nhóm —SH chứng tỏ có hai dạng hễ biến cùng tồn tại

Trang 9

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiển Công s* Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc * thiol”

hoặc "thionc” Chăng hạn khi nghiên cửu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazol tir thimol cac tac giả [4] đã thấy rằng : la ZA >, ĐỂ Âm OCH, N i Y — ee oc N ncu{ “¥ H, Ñ ( 5° s Với những dẫn xuất có nhóm thể Y là H, 4-(CH:);N, 4-NO; thì tôn tại ở cấu trúc “thiol” ,

Trên phỏ IR, trong vùng 2700-3200 cm có cường độ mạnh hơn hăn các 4-

aryliđenamino}-3-(etylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-I2,4-triazole và xuất hiện thêm

một cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm ` Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H ( tự do va tham gia vào liên kết hiđro ) Khảo sát phô HMBC của các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của HÌ® vả C'? phù hợp với cấu trúc “thiol” cia các hợp

chất đó

s Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH;O và 4-CI thì tồn tại ở cấu trúc

“thione”

Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm ` có cường độ hầu như không thay đổi so với các 4-aryliđenamino)-3-(etyisunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-I,2,4-triazole và không có thêm pic hấp thụ ở 2740-2770 cm" Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm” lại xuất hiện

một pic tù với cường độ khá mạnh „ đặc trưng cho đao động hoá trị của liên kết N-H

Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H'™ và C, điều đó chứng tỏ HÌ°® và CÌẺ trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tôn tại của các hợp chất này ở cầu trúc “thione” là hợp lí

Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích vẻ điều này

2 Các phương pháp tông hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

a) Từ Thiocarbohydrazide

Trang 10

s Một số dẫn xuất của 4-amino-1,2.4-triazole-3-thiol/thione (2) được tổng hợp bảng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phản ứng như sau:

S N—N

RCOOH + HN ANH: —>È À H H NSH

(1) a, @

R = H, CH;, CH+CH;, CHỊCH¿CH;, CH(CH;);C Hạ, CF, C¿Hs

* Tuong ty, |-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(S’-amino-s-tnazol-3-yl)ethane-4’- thione (4) được điêu chế bang cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propanoic (3) epee HạCO H,CO NE, (4) * Theo phương pháp trên, acid carboxylic (5) phản ứng với (1) thu được 3-[(5 ,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yÌ)-oxymethyl]-4-amino- l ,2,4-triazol-S- thione (6) N—NH VỆ nh BL ps © NH,

s Nếu đi từ một acid béo hai chitc va dun héi luw véi 2 duong lượng

Trang 11

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiền Cơng - ® Cũng dùng phương pháp tương tự trên nhưng các tác giả N.Demirbas,

A.Demirbas, S.A.Karaoglu và E.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic

Pun héi lưu ester (9) với (1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-

oxo- | ,2,4-triazol-3-vÌ]-2,4-dihydro- 3/4- | ,2,4-triazol-Š-thione (10): N—N COOEt LL MK [ N—N N SH NẫEN Ao +) A PIẦM NH, NH, (9) (10) R = H, CHy, CHCH;, C+H;, CH;C¿H„, CoH

“ Theo [5], người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40% bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác: H,C H ¬>~? + (1) YY „mm N O -N N ————v Hf N / xX H Y `~C0;Et NaOMe T OS O (11) (12) NH ,

b)Từ hydrazide của acid carboxylic

s Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng

phương pháp tổng hợp Hoggarth; đi từ chất đầu là hydrazide của acid

carboxylic sau đó tác dụng với CS; trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate Tir dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp băng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH:I rồi đóng vòng

trong hydrazine Day la phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp

bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó Trong sơ đỗ sau, người ta tổng hợp các aminotriazole (14) từ các hydrazide

của acid carboxylic (13):

Trang 12

Luan van tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công N—NH Oo CS;, KOH ay AX NHẠNH;_ vẫn Ác, ne enn, EOH EtOH + S 13 Am (14) (13) \ gus xnon // : oO A Ae S

R= CoH, Cols, 4-FC Hy 2-BrC,Hy, 4-BrC,Hy, 2-CHC,H,, 4CHjC,Hy, 2-CH,OC,H, 3-CH,OC, Hy, 4-CHOC,H,, 2-ClC Hy, CIC Hy, 4+ CICgH,, 4-CHj0C,H,, 4-C,HeCeH,, 4-CgHgOC Hy CgHy, 4-C,HgSO,C Hy

® Theo cach tuong ty, cdc hyp chat 4-amino-S-aryl-1,2,4-triazole (15) duge dieu chế từ muỗi kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate N—NH N—N | ss A ML R = 2-.4-OHC/H,,4-OHC¿H,CH:, A 5 Ro y~ `SH = +CHyCH,OC 6H CH), 2,4-(Cl)-CoHy, R , 2-,3.4-H;NC,H„ NH, (15) NH,

* Adamantane-|-carbohydrazide (16) dugc ngung tu véi carbon disulfide trong

ethanol va KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (17) Sau đó, đóng vòng (17) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất 4-amino-3-

(D-glucopentitol- I-yÌ)- I ,2,4-triazol-Š-thione (18)

0 CS, KOH Bo gy NHÀ: os

Diao OO (16) (18) NH,

s Đặc biệt, theo [5] sau khi dun hdi hu kali dithiocarbazate (19) véi hydrazine

trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phim gdm 4-

Trang 13

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyén Tiên Công * Ngoai ra, néu di tir bishydrazide cla acid terephtalic thi theo phuong phap

trén, Reid va Heindel thu duge san pham 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazol-

3-yl)benzene (22)

HN—N N—NH

Ad)’:

les es |

* Bén canh viéc dùng hydrazine hydrate thi cé thé dùng hydrazide cia acid

isonicotinie với các kali đithiocarbazate (23) để thu được các sản phẩm 4-(N-

pyrtdylcarboxamido)-3-aryl- | ,2,4-triazol-5-thione (24)

' HC

" SK —= _EN

(23) (24)

Ar =C¿Hs, 4-CIC/H„„ 4-HyNC,H¿, 2-OH-3-C1-C¿Hạ

s Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-177-4-pyrazoleacetate (25),

Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas [6] thực hiện một đãy

Trang 14

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyén Tién Cong s Các nhà khoa học thuộc Đại học Lanzhou (Trung Quéc) cũng tổng hợp 4-

amino-5-(5-methylisoxazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (27) bang phương phap trén: HAN _N oN SN a Lok _N HạC N (27)

“ Tổng quát, theo tải liệu {5}, khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã

Trang 15

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng

c)Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione

® Trong nghiên cửu, một phương pháp có hiệu suất cao đề tông hợp dẫn xuất 4-

amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione lá đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione, qua

phan img voi hydrazine hydrate: N—NH N—NH R = CạH‹, 4-FC,H¿, 2-BrC,H¿, ƒ _NHẠNH; _ i : CHOC oi cyclohexyl, wA rs uA As 2-thienyl, 4-pyridyl | (40) Nu," * Ciing bing phuong phap nay, ngudi ta đã tổng hợp được các dẫn xuất sau (42) - (50): ˆ N cả ta St My >O~€L lên NH, R=CHy, TẾ ` CHC,H« C¿H‹, (43) NH, “an (48) (49)

d) Cac phwong phap tong hgp khac

* Dưới tác dụng của vi sóng (MWI), Bentiss (2000) [11], da thyc hién phan tmg

tông hợp các dẫn xuất 4-amino-3 5-điaryl-I,2,4-triazole từ sự ngưng tụ đóng

Trang 16

Ludn van tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Đi từ thiophosgen phản ứng với hydrazine: ea NHNH; -NH N-N \_ NH:NH)-H,O Nog 100°C ( Sages a ` xs a — N s~ SH NH, (52) 2 3 Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione a) Phản ứng ở nhóm —SH:

* Alkyl hoa céc triazole tuong img bang alkyl halide trong dung môi

KOH/ethanol thu duge cac dan xuat S-thé (53) va -

xã — 212 À oy

NH,

(53) (54)

R = CeH«, 3-CHyOC Hy, 4-CNC Hy, 4-EtOC Hy

* Ché héa aminotriazolthione véi chlorotetrazole trong dung méi ethanol với sự có mặt của triethyl amine và KyCO; thu được sản phẩm:

N

N—N NTN

AY

mL Ns N | \ Ph

* Tuong ty, ngudi ta thu được các sản phẩm S-thế (56) của aminotriazole khi

alkyl hoa cac triazole tương ứng trong dung mỗi dimethylformamide với sự

có mặt của K›;CO)::

SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang

Trang 17

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Jă\ = H, Me, Ph

= R= H, CH

| NH, (56)

* Phan img giita 2°-aryl-2-oxoethanehydrazonoy! bromide (58) với 4-amino-

| ,2,4-triazole-3-thiol (57) trong cthanol với sự có mặt cua natri ethoxide tạo sản phẩm S-thé (59): Ar - i noo of Un v NXỎ R _ A, », + RCOC(Bj=NNHAr — ns DAY NH, NH; (57) (S8) (59) R = 2-naphthyl

Ar = +CH;OC,H,, 3-CHÿC,Hạ, 4CH¡C,H,, 3-CIC,Hạ, + CIC Hy, 3-O,NCH,, 4-O,NCGH,, “ Thực hiện phản ứng tương tự như trên với œ-chloroacetanilide thế cho các dẫn

xuất (5-alkyl-4-amino-4/-1,2,4-triazol-3-yl-sulfanyl)acetanilide (60):

AN

r= Gye S4ỂMCH, 324C) 324C LẠ £CHIOC,H, 4'EtOCgHL, + PHOC My

sÕyC,Hà LPC lạ 4.CC, & X4 CbC¿HUy, £OyNC,H, Š-CẼyC,Hụ

b) Phản ứng ở nhóm -ÌNH;

s Chế hóa các aminotriazolthione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi

Trang 18

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công _ “ Khi acyl hóa các hợp chất (62) (64) thu được các sản phẩm N-thé (63), (65) tương ứng: N—N J— \ ~Ä \ SH N TƯ NN v^ +(CH;CO),0 i t ‘ NM CH;COOH (glacial) N NHCOCH, 63 (62) (63) R' & ị ¡ Ò R R? OOH R? NÓ O NHạ o oO »Nu (64) R = Me, Et, n-C;H+, n-C Hạ, n-CsH¡¡, CF;, Ph (65) S R' = R? = H, Me, Br, Cl

* 4-Amino-5-(furan-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (66) hodc các san phim S-

thể (67) của nó phản ứng với các aldehyde thơm để tạo thành các sản phẩm ngưng tụ [6]: CHR? | + RÌCHO = (2< X SH N <1 = NH; „2H (66) KV S—R! ee ! ox [ }C Í wang (<1 (67) (69) R' = Cols, + CHyOC Hy, + CNCo Hy, CH<COO R? = 2-nitrofuryl, 3,4-diCH,;OC,H,

* Sin pham N,N ’-1,2-ethanediylidene-bis[3-thioxo-|,2,4-triazol-4-amine] (70)

được tông hợp với hiệu suất 60% bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-1,2.4-triazole-

Š-thiol với diacetyl Ngưng tụ một lượng 2,6-diformyl-/-cresol và 2 đương

lượng 4-amino- Ì ,2,4-triazol-Š-thione cho base Schiff (71)

Trang 19

Luan van tat nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công CH¡ + R R S Rey et Why ng HN tr OH ‘i Gh: »~ (70) (71) N R = Me, Et, n-C;H), n-C go, n-CsH),;, CFy, Ph R = CH, CH)SH, SH Ss `7 TỶ = / NH “ Người ta đã tổng hợp được một dãy các hợp chất 3-substituted-4-[5-(4- Imnethoxy-2-nitropheny])-2-furfurylidene]amino- l ,2,4-triazol-ŠS-thione (72) Khi chế hỏa (72) với formaldehyde và các amine bậc 2 khác, sẽ thu được các base Mannich (73) R R NÁ NA | N—N / \ H N—N / \ Hon AY 2 (72) C ) (73) x : = 5 a Et, Pr, 2-CICgH,OCH), 4-CICgHyOC Hy, 2,4-ClhyCgHyOC Hp, 4-Cl-3-MeC,Hj OCH; = 0, NMe

* Khi cho 3-amino-1,2,4-tnazol-3-thiol (74) phan img voi p-bromophenylisothio -

cyanate trong DME người ta thu được hợp chất thiocarbamide (75) [9] N—N N—N N Xi mg Mu m H;C oO” mn Hyc (74) (75) c) Phan ứng đồng thời ở nhóm -NH; và nhóm -SH ( hoặc -C=S ) Tông hợp các triazoiothiadiazole

* 3-Alkyl/aryl-4-amino-l,2,4-triazol-Š5-thione phản ứng với acid carboxylic hoặc chloride của acid carboxylic để cho ra 1.2,4-triazolo[3.4-b|-1,3.4-thiadiazole (76)

Trang 20

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiền Công

\ R = H, Me, Et, Pr, (CH3),CHCH), CoHs, CoH sCH, CoH (CH 2)2,

` nN CoH CHy)s, 4-CH CoH gs

\ R'R! = Me, Et, (CHy),CHCH), CyH«, 4-CH,OC,Hy, 3-O,NC Hy, N S 4-O,NC,H,, 2-CIC,Hg, 4-CIC Hy, 3,5-(O0,N) CH, 4-FCgHy,

(76) C„H„CH=CH., 4-CIC ,H,OCH,

* Yanchenko đã thu được các dan xuat cla 7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazole (77) dựa trên cơ sở phản ứng alkyl hóa các triazole tương ứng với a-chloroacetanilide, tiếp theo lả vòng hóa với sự có mặt của phosphorus

oxychloride Vì thế phản ứng giữa aminotriazolthione tương ứng với

bromocyanide, phenylisothiocvanate, carbon đisulfide, và nitrile thơm có khả năng cho các sản phẩm đã được đóng vòng s-triazolo[3,4-b]-I,3,4-thiadiazole (78) ` R= C¿H;,C,HạCH;, mat **x^\ +CH;C,H,,4-CH;OC,H„ VN nme 4+-CH)CcHy, N \2-CHC,H„ 4CHC,H, Ar Ws =r 2-BrC,H,, 3-BrC, Hy, 4-BrC, Hy; ‘oe eK ey 4 ee R' =NH;, NHPh, SH (78)

s Một vài dẫn xuất của 5,6-dihydro-s-triazolo[3,4-b]-1 ,3,4-thiadiazole durge téng hợp bằng phản ứng giữa các aldehyde thơm với aminotriazolthione khi có mặt

của acid p-toluenesulfonic làm xúc tác Phản ứng được thực hiện trong các bình mở, có tác dung của vi sóng và sit dung dimethy! formamide nhu la méi

trường truyền năng lượng Thực hiện phản ứng trên với acid formic hoặc ethyl acetoacetate cho các dẫn xuất tương ứng triazolothiadiazole (79), (80) HạC N Hạc A , Z N OD IA N f Y S N S S

MeO (79) MeO (80) CoCh,

Trang 21

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng

“® Ngoài ra các aminotriazolthione còn phản ứng với RCH;SCN hoặc RÌSCN trong acid polyphosphoric và dimethyl formamide tỉnh khiết cho các sản

phẩm 1|,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (81) va cdc thiourea (82) với

hiệu suất cao Quá trình tách hidrosunfur cùng với đóng vòng các hợp chất (82) cho các sản pham 6-(arylamino)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (83)

HC 3 R R'HN _ WAC S 3

p~neN ` R = CgH¡¡, PhCH;, Ph,

y? Ny ZR È~-Mm N ẤN ¡ £MeOC,H,, 2-tolyl, 4-tolyl,

Mis Ss N ike \ ie -NHR 4-CIC,H,, 4-BrC,H,, 4-anisyl

N" WO OS R' = CH;, CHyCH>,

(81) (82) (83)

R = H, CeHs

Trang 22

" Một vải triazolo|3.4-b-|-l.3.4-thiadiazole (87) va (88) được tạo thành bởi

phản ứng ngưng tụ đóng vòng của (2) với một số acid O a J \ R (88) R; R= H, Cl, Br, Me R= Me, Pr, Ph, 4-McC,H,, R, = H, NO, 2-CIC,H¿, 4-CIC,H¿ R; = Et, 2-CIC,HOCH; R¡, R; = H, Br = Dun héi lu (2) véi acid oxalic sinh ra bis triazolothiadiazole (89) Ph (89)

* Triazolothiadiazole (90) duge tong hgp béi phan img gitta isatoic anhydride với 4-amino-3-methyl-1 ,2,4-triazol-5-thione tạo chất trung gian (91) va sau dé là sự đóng vòng của chất trung gian (91) với POC!; và PCI:

Trang 23

Luan van tot nghiép GVHD: TS Nguyén Tién Công _ en N—N mm AX Ty 0 (90) (91) Tông hợp các triazolothiadiazine

* Cac aminotriazolthione phan tng vòng hóa với 2ˆ-bromoacetyl-Š5-nitrofuran hay 2'-bromoacetyl-5-nitrothiophene cho các sản phẩm tương ứng s-triazolo [3 es 3,4-thiadiazine (92)

ONC OCH, H, alkyl, Ph, 4+ HOC Hy, 4+CIC Hy, tolyl, anisyl, oe bX =S,R= H Me, Ph, 2-tolyl, 2-naphthyloxymethylene

* 7-Arylidene-!,2,4-triazolo[3,4-b}-1,3,4-thiadiazine (93) va (94) thu được dựa vào phản ứng giữa aminotriazolthione tương ứng và các 2-bromo-3-aryl-2- propen- Ì-one F Ler dye ykT ZN S Z ~N“ SS R= tolyl <r \ os CO N N S Ya R=alkyharyl Ar (04) là (9%)

® 6,7-dihydro-!,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (96) va (97) duge tong hgp

băng phan ứng ankyl hoá Schiff base (95) sử dụng ethyl chloroacetate hoặc

Trang 24

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công triazolthiadiazine (98) bằng phản ứng đóng vòng triazole (2) với các hợp chất a-bromomethylene SH Oo = H à H ee N` N OCH;OCI N ‘an ơ ~ a CH, po N oO ỳ H sơn H;C oO (95) (96) Na 5 oe ⁄ ry R, = R; = Cl, R,=R,=H ue ~ Non R, = Cl, Ry = Ry =H, Ry = CF; (97) s R=H, Me, Et, Pr, 2-CIC,H¿, 4-CIC/H¿, 2-HOC,H, Nm Ry = Ph, 3,4-(HO):CoHy, 2,3,4-(HO)sCoH, 4- Nv O:NC¢Hy, 4-Ph-CoHy, 4-CIC,H,, 4-BrC,H, ON R 1 X= Cl, Br R HX (98)

" Đóng vòng 4-bromo-3-arylisoxazol-5(4H)-one (99) hoặc bromomethyl-

pyrazolone (100) voi (2) cho 5H-s-triazolo[3,4-b]isoxazolo[5,4-e]-1,3,4-thia-

diazine (101) va pyrazolotriazolothia-diazine (02) tương ứng

Trang 25

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyén Tiến Công _ Br R \ ~ me O—N j R ¬5x | By CH, (99) (100) N—N A M R R, N S R=H,CI \ R; = Me, aryl HN oY / O——N (101) CH; N , R=H,Ph A "i | \, R, = Me, Et, Pr, Ph, +s J 2-HOC,H,, 3-O;NC,H, i \ R, R (102)

* Brom hoá Lawsone (103) (R = H) bằng bức xạ với tác nhân là N- bromosuccinimide trong carbon tetrachloride cho sản phẩm bromolawsone

(103) ( R = Br ) Thực hiện phản ứng đóng vòng (103) với (2) thu được 63 - 93 % naphtha{ 2,3-e]-s-triazolo{3.4-b]- l.3 ,4-thiadiazine-6, I I-điones (104)

Trang 26

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công - Oo Oo R, „ `, ŒX oO 0 3% (103) (104)

R, = Me, Et, Pr, Ph, 4-tolyl, 34OyNC,H¿, 4- O.NC Hy, 2-CICo¢ Hy, 4-CIC,H,,

C¿H;CH;, 4-pyridyl

* Phản ứng của chioranil hoặc 2,3-dichloroquinoxaline hoặc bromoembelin (105) với aminotriazolthione cho triazolothiadiazinocy-clohexadiene (106) hoặc triazolothiadiazinoquinoxaline (107) va_ 1,2,4-triazolo[3,4-b]-4,1,2-

benzothiadiazine (108) Indenotriazolothiadiazine (109) được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng của 2-bromo-l-indanone va (2) với xúc tác acid Tương

Trang 27

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công _ R; (109) (110) R = R, = H, R; = H, MeO; R= Me, R; = R; = H; R=R; =H, R; = MeO

“ Thiadiazinedione (111) được tổng hợp bằng phản ứng của triazole (2) với acid 5-bromo-barbituric Tương tự, thiadiazinedione (112) thu được từ phản ứng cua (2) va acid 5-bromo-5-nitrobarbituric cé mat acid polyphosphoric NHƯ N H R Đ ON ư LN UN XY | X R= H, Me, Et, Pr LO NO, Ỗ o (111) (112)

* Cac a-bromochalcone thu duge tir phan img tach HBr cla RCOCHBrCHBrR', khi tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi cthanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (113)

R!

s R = Ph; R' = 4-MeOC,H.NH; R? = H, Me, Et, Pr, 4-MeC,H,OCH;, 4-

N= — CICH,OCH;,3-MeC,H,OCH;, 2-CIC,H,OCH;:

vy | R = R! = 4-MeOC,H,NH; R? = Et, 2-MeC,H,OCH);

Trang 28

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiễn Cơng ® Tương tự người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine (114) bởi

phản ứng giữa triazole tương ứng với acetylacetone Các cetone acetylenic với

nhóm thế 5-nitro-2-thieny! được ngưng tụ với 1,2,4-triazole trong dung môi

ethanol cho san phẩm Michael (115) rồi sau đó (115) được chế hóa với acid

sulfuric dac cho ra san pham 6-aryl-8-(5-nitro-2-thieny!)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1.3.4-thiadiazepine (116) Thiadiazepine (116) con duge téng hgp bang phan ứng giữa dẫn xuất chứa dị vòng của œ-bromochalcone, ví dụ, 5-nitro-2-thienyl,

với aminotriazole sử dụng natri acetate làm chất xúc tác HạC Z N W / N \ Á MeO ° we vn, (114) - H COR —N } \ k \—s ‘ NO, A an, Z nN | K ỒN | \ / 4 NH, NO, N (115) R' (116) R= Me, Et, Ph; R' = Ph

s Phản ứng của 2-bromopropennone với 3-substituted -4-amino-1 ,2,4-triazol-5-

thione, kết quả thu được 3-substituted-6-(3-arylsydnonyl)-8-aryl-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine

* Phan img sir dung vi s6ng của aminotriazolthione và các dẫn xuất chalcone

Trang 29

Luan văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công _

* 4.6-dichloro-2-methylthio-pyrimidine-5-carbaldehyde phan img voi (2) tạo 7- substituded-9-methylthiopyrimido-[4,5-f]-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thia-

điazepine Một dãy các các hợp chất 6a.7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6-phenyl[ !]-

benzo-pyrano-l,2,4-triazolo[3.4-n]benzothiadiazepine được tống hợp bing

cách đun hỏi lưu triazole (2) với (E)-6-chloro-3-(4-chlorobenzyllidine)

flavanone và (£)-6-chloro-3-(4-methoxy-benzyllidine)flavanone trong toluene, xúc tác piperidine

“ Phản ứng của các hợp chất 2-chloro-3-formyl-quinoline (có nhóm thế ở vị trí

số 6) và aminotriazothione (2) cho sản phẩm 1.2.4-triazolo[3.4-b]-1,3,4-

quinolino thíadiazepine (118) nhiều hơn sản phẩm base Schiff mong đợi Hợp chất (118) cũng có thể được tổng hợp bảng phản ứng của (2) với các quinoline (có nhóm thể ở vị trí số 6) Quá trình tổng hợp s-triazolothia- điazepinoquinoline (119) và sự chuyển vị nội phân tử (120) thành s- triazolothiazinoquinoline đã được công bố R N R, | 3 n7\g NV -N R = H, Me, OMe Ry = Me, Et, Pr, Ph, 4-CICH, N OIE ee | ox N (119) R =H, Me, Cl (120) R; = Me, gốc phenyl có hoặc không cá nhám thé 4 Hoạt tính sinh học

Một vải 1.2.4-triazole có phổ vẻ hoạt tính sinh học rộng bao gôm các đặc

tính kháng nắm, kháng côn trùng, kháng khuẩn vả diệt cỏ Các công trình nghiên

cứu đã chỉ ra rằng nhóm thioxo là một phan can thiết tạo nên hoạt tính sinh học

cho các dẫn xuất I2 4-triazole

Trang 30

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng _

*® Các triazolec (2) với R= 4-OHC,H;¿, 2-OH-5-CI-C4H;, 4-C›HO-C,H;CH; có

kha nang khang nam và kháng khuẩn tốt, đặc biệt đối với các loài Eseheriehia,

Bacillus subtilis, Samonella enteritidis, Staphylococcus aureus, Aspergillus niger va Candida albicans

N—N

A» N SH

NH, (2)

* Trong cdc hgp chat ngung tu (28) trên, với Y là các nhóm thế H, 4-(CHạ);N,

4-Br, 4-NO; thì có hoạt tính kháng các chủng vi khuẩn B subtillis va S aureus mạnh [ 7| N—N (28) = Hợp chất (48) có khả năng kháng chủng loại nắm Bacillus cereus WR lat (48)

* Base Schiff (70) c6 hoat tính kháng các chúng loại nim C albicans va A

Trang 31

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công _ CH, S NÊN R \ N (71) È—NH / R=CH;,CH;SH,SH (4

s Một số baz Mannich chứa nhóm morpholino và N-methylpiperazino có nhiều

hứa hẹn là thuộc kháng khuẩn Và các base Sydnone-N-Mamnich có đặc tính

kháng vi trùng, giảm đau

s Các hợp chất (72) (R = H, CH¡, 2-CIC,H,OCH;, 4-CIC,H,OCH;, 2,4-

ClạC,H;OCH;) và base Mannich của chúng thẻ hiện hoạt tính kháng vi rút, giảm đau, kháng giun và chống ung thư OWN OMe (72) * Thiocarbamide (75) có khả năng kháng các loại ví khuẩn S aureus,E.eoli và Ps.aeruginosa Hạ "œf (75) Các hợp chất (76) có hoạt tính diệt du trùng và kháng nắm khá mạnh R dhe R = H, Me, Et, Pr, (CH3)yCHCH, CoHs, CoH sCH, CoH CH2)2, ⁄ NƠN = C,H„(CH;);, 4-CH C¿H„;

ni a IR! = Me, Et, (CH,),;CHCH, C,H, 4+CH,OC,Hy, 3-O2NC/H,,

N S 4-0, NCH, 2-CIC, Hy, 4-CIC,H,, 3,%-(G;N)»;C„Hy, 4-FC,H¿,

(76) C,H„CH=CH, 4-CIC,H,OCH;

* Cac thiourea (82) va cac 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (83) cé hoat

tinh khang cac loai nam A niger va Helminthosporium oryzae

Trang 32

Luan van tốt nghiệp GVHD: TS Nguyén Tién Céng_ R'HN gear i LIÊN “NG x) Senn N R = CH,, CH,CH) N Ss ae SH (83) X @ O,R WH, alkyl, Ph, +HOC Hy, +-CIC Hy, tolyl, anisyl, O,NC,H,, PhCH) .X=5S,R =H, Me, Ph, 2-tolyl, 2-naphthyloxymethylene (92)

® Cac san phẩm l,2,4-triazolo[3,4-b]-1.3.4-thiadiazine (93) cho thấy có hoạt tính kháng khuẩn và chống ung thư Trong đó khi kiếm chứng trên các hợp chất (93) (R = EL, Ar = 3.4-dimethoxyphenyl) cho thấy khả năng kháng rất mạnh các loại vi khuẩn S aureus Cac nghién ctru ban đầu cho thấy các hợp chất

(93) có khả năng chống ung thư là (R = Me, Ar = 34- dimethylenedioxypheny!; R = Me, Ar = 4-chlorophenyl; R = Me, Ar = 3,4- dimethoxy-pheny]l) k cl _N ce! \yeoks cl (93) R = alky! Ar

Il Một số hướng tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3- thiol/thione ở Việt Nam:

% Gân đây , các tác giả Phạm Văn Hoan và Nguyễn Hữu Đĩnh - Khoa Hóa, Đại

học Sư phạm Hà Nội - đã tổng hợp được dẫn xuất aminotriazole của safrol -

thành phân chỉnh trong tỉnh dầu sả Từ safrol, người ta oxi hóa trong KMnO,

đẻ thu được dẫn xuất acid (ArCOOH) Sau đó, chuyên acid thành ester rồi đun

Trang 33

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công _

hỏi lưu ester với hydrazine trong 2 giờ thì thu được hydrazide ArCONHNH¿

Khuay hydrazide với CS; trong dung dịch KOH ở nhiệt độ (5-10”C) thì thu

được muỗi kali thiosemicarbazide Tiếp theo đóng vòng tạo aminotriazole

bảng cách đun hồi lưu muỗi kali thiosemicarbazide với hydrazine hydrate

Cuỗi cùng, gắn nhóm thế ở S bằng phản ứng alkyl hóa với acid chloroacetic N—NH ArCOOH ——> ArCONHNH; —=—* 1 ác NH; {CICH;COOH m th No ` NH,

Xuất phát từ thymol, các hợp chất 4-(arylideneamino)-3-cthylsulfanyl-5-

Trang 34

Luan van tét nghiép GVHD: TS Nguyén Tién Công _

s* Xuất phát từ p-crezol, các tác giả Nguyễn Tiến Công Phan Văn Nhân [8] đã

tiễn hành tông hợp các hợp chất 4-(nitrobenzylideneamino) -3-ethylsul fany|-5- (p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole sau: Dhak OCH, N SC;H; VY Y =o, m, p-NO; La Như vậy, ở Việt Nam, su chuyén hoa di vong 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol da _ được các tác giả thực hiện theo hướng alkyl hoá nhóm -SH rối sau đỏ là ngưng tụ nhóm —NH:

Trong đẻ tài này, nhiệm vụ của chúng tôi là tiếp tục tiến hành phản ứng trên

nhóm -NH; của dị vòng 4-amino-l.2,4-triazole-3-thol với tác nhân

phenylisothiocyanate để tạo thiocarbamide và phản ứng đồng thời trên cả hai nhóm —NH; và -SH của dị vòng này với tác nhân 2-bromo-l-phenylethanone để tạo vòng thiadiazine Xuất phát từ p-crezol chúng tôi cũng tiến hành tổng hợp 4-

amino- l ,2,4-triazole-3-thiol qua con đường hydrazide do phương pháp này cho

hiệu suất khá cao và phù hợp với điều kiện thực tế của phòng thí nghiệm

Trang 35

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công II Tổng hợp 1.Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide 1.1.Tổng hợp ester ethyl chloroacetate (H;) Phương trình phản ứng: H,SO,

CHOH + CICH;COOH CICH;COOCH + H;O

Hóa chất: CICH;COOH răn, C;H.OH 95%, H;SO, đặc, benzene

Cách tiên hành:

Cho 100g CICH,COOH ran vao bình cầu 500ml, thêm tiếp 150ml C;H;OH,

rồi cho tử từ khoáng 12 - 15ml H;SO, đặc vào hỗn hợp phản ứng Lắp hệ cất

thủy phân (dùng benzene làm chất lôi cuốn hơi nước) đun hỗn hợp phản ứng đến

khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng ít nhất khoảng 8 giờ)

Đề nguội hỗn hợp phản ứng trung hòa acid đư bằng NaHCO; (khuấy đều cho đến khi không còn bọt khí tách ra) dé tránh hiện tượng carbon hóa khi chưng cắt có mặt H;SO, Sau đó, đỗ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy

lớp trên bằng benzene Tiếp tục rửa lại một vải lần bằng dung dịch NaCI bão hòa

đề loại bớt rượu và kiểm (dư) có trong hỗn hợp sau phản ứng

Làm khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl; khan, lọc lấy chất lỏng chưng cất

thu ester tạo thành ở 142 - 144°C Kết qua thu duge 47,96 gam este & dang long, không màu Hiệu suất của phản ứng là 37%

1.2.Téng hợp ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate (H;) Phương trình phản ứng:

cu -on + CICH;COOC;H + K;CO;

——> củ —Ế -ocueoocm + KCI + KHCO;

Hoa chat: p-crezol, ethyl chloroacetate (Hz), K»CO; rin, acetone, benzene,

NaySO; khan, diethy! eter

Trang 36

Cách tiến hành: Cho vào binh cầu 500ml hỗn hợp gồm: 0.2 mol (21,6 g) p- crezol, 0.2 mol (24,5 2) (H2), 320 ml acetone, 27,6 g KyCO; khan (da duge rang

lại và nghiên mịn trước khi sử dụng) Khuấy và đun hỏi lưu hỗn hợp bang may

khuấy từ trong 6 giờ

Hỗn hợp sau phản ứng có màu vàng cam hơi đục được lọc loại bỏ chất rắn

(chất răn được rửa bằng diethyl eter) rồi cất bớt acetone ở khoảng 55 - 60°C Sau

đó cho vào hỗn hợp khoảng 20ml benzene và 10 ml dung dịch NaCl bao hoa

Chiết lấy lớp chất lỏng ở phía trên Tiếp tục rứa lại nhiều lần hỗn hợp bằng dung

địch NaCl bão hòa cho đến khi tạo môi trường trung tính Làm khan băng

NasSO;¿ khan rồi mang đi cô quay ở nhiệt độ 50°C thì thu được sản phẩm ester

ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate có màu đỏ sậm Sản phẩm được dùng ngay để tổng

hop 2-(p-tolyloxy jacetohydrazide (H;) 1.3.Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (H,) củ—Ế Ồ-ocweoocm + NH,NH; ——+ ch —Ế -ocneownn + C;H/OH Hóa chất: (Hạ) ethanol tuyét đối, hydrazine 50% Cách tiên hành:

Cho vào bình cầu 250ml 38,8 g hay khoảng 0,2 mol (H;) và 13ml hydrazine

(dung dịch 50%, d = 1,029 g/ml) Sau đó cho ethanol vừa đú hòa tan hỗn hợp phản ứng (sao cho hỗn hợp đồng nhất và không còn tách lớp) Cho vài viên đá

bọt rồi đun hồi lưu trong I giờ Sau 1 giờ đun, ta lại tiếp tục cho tiếp 13ml hydrazine vào bình phản ứng (1/3 lượng hydrazine can ding) va dun tiép trong

vòng l giờ Sau đó tiếp tục cho thêm 13ml hydrazine cuối cùng Dun héi lưu thêm 4 giờ Sau khi đun xong để nguội lọc lấy chất răn mảu trắng ra rồi rửa

bang ethanol lanh

Trang 37

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công -

Kết tỉnh lại băng ethanol

Kết quả thu được 15,08 gam sản phẩm có đạng tính thể hình kim, mảu trắng,

nóng chảy ở nhiệt độ 135-137.5°C Hiệu suất của phản ứng là 42%

2 Tổng hợp 4-amino-5-(p-tolyloxymethyl)-1,2.4-triazole-3-thiol

2.1.Téng hop kali thiocacbazate (Hs)

Phuong trinh phan tmg:

( Pocteg ata + CS; + KOH cH, 9 CP roctieg nie sk + H,O Ỗ S CH; Hóa chất: (Hạ), carbon disulfide, KOH rắn, ethanol tuyệt đối Cách tiến hành:

Khuấy tan 18 g (0.1 mol) (Hạ), Š,6 g (0,1 mol) KOH rắn trong 100 ml ethanol

tuyệt đối trong cốc 250 ml, Tiếp tục cho thêm 0.15 mol CS; (10 ml) Khuấy trên

máy khuấy từ ở nhiệt độ phòng khoáng 30 phút Lọc và rửa sản phẩm bằng

Trang 38

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công _ “No Ss + CH,COOH N—N cn )-ocn, Msn + CH,COOK N Mn, Hoa chat; Kali dithiocarbazide (Hs), hydrazine 50%, acid acetic, ethanol, nude cat

Cach tién hanh:

Hòa tan kali dithiocarbazide (Hạ) vừa điều chế ở trên vào 100 mÌ nước vào

bình cầu 250 ml Đun sôi để (Hạ) tan hết Cho tiếp vào bình cầu 19,2 ml

hydrazine 50%, d =1,029 (lay lugng gap 3 lan lugng (H,) da sir dung) Dun héi

lưu hỗn hợp trong 4 giờ Lúc mới đầu thì hỗn hợp có màu vàng nhạt Khi đun chuyển dân qua mau xanh nhạt và cuối cùng là màu đen Làm lạnh hỗn hợp rồi

acid hóa bằng acid acetic Tách chất rắn ra, rửa bằng nước lạnh và kết tinh lại

bằng hỗn hợp dung môi ethanol - nước theo tỉ lệ 4:1 Kết quả thu được 14,16

Trang 39

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiền Công _ N— a{\-ocn— i + Ệ com — Ì NH; N—N mt ms, MK, + HBr + H;ạO N = Hóa chất: (A;), 2-bromo-1-phenylethanone, ethanol Cách tiến hành:

Hoa tan 1,18 gam (0,005 mol) (A,) vao 100ml cthanol tuyệt đối Cho vào

0,005 mol 2-bromo-I-phenylethanone Lắc cho hỗn hợp tan hoàn toản Đun hồi lưu trong 8 giờ Cất bớt dung môi, để nguội thì có chất răn mảu trắng tách ra

Lọc, rửa chất rắn bằng nước và kết tỉnh lại trong ethanol, thu được 0,974 gam sản

Trang 40

Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

.ˆ^

ách t nh:

Khuấy tan 1,18 gam (0,005 mol) (A;) trong 20 mÌ DME Tiếp theo cho vào 0,005 mol phenylisothiocyanate Khuấy ở nhiệt độ phòng trong 5 - 6 giờ Sau

đó cho hỗn hợp phản ứng vào nước, lọc lấy chat ran, kết tỉnh lai bang ethanol : dioxan (1 : 1) Kết quả thu được 1,41 gam sản phẩm ở dạng bột màu trắng, nóng

chảy ở nhiệt độ 194-195 °C Hiệu suất là 76 %

Š.Xác định nhiệt độ nóng chảy ˆ :

Nhiệt độ nóng chảy của các chât răn được đo băng máy SMP3, nhiệt độ sôi

của các ester được xác định trong quá trình chưng cất (thực hiện tại phòng thí

nghiệm hóa hữu cơ - Khoa Hóa - trường Đại học Sư phạm Thành phó Hỗ Chí Minh)

6.Phố hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton (`H-NMR)

Phổ hỏng ngoại (IR) của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy Shimadzu FTIR §400S§ dưới dạng viên nén KRr tại Khoa Hóa - trường Đại học Sư phạm Thành phế Hồ Chí Minh

Phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR) của một số chất được ghi trên may Bruker Advance 500 MHz dùng dung môi DMSO tại Viện Hóa học - Viện Khoa học và công nghệ Việt Nam - Hà Nội

Định dạng
Số trang	71
Dung lượng	3,7 MB