Đề tài tổng hợp một số n aryl hetaryl 2 {4 amino 5 (4, 6 dimethylpyrimidin 2 ylthio)methyl 4h 1, 2, 4 triazol 3 ylthio} acetamide

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo I.2 Tính chất I.2.1 Tính chất vật lý 1.2.2 Tính chất hóa học I.3 Tầm quan trọng pyrimidine I.4 Tình hình tổng hợp nghiên cứu dẫn xuất sulfanyl pyrimidine 12 II Giới thiệu 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione dẫn xuất 15 II.1 Đặc điểm cấu tạo 15 II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17 II.2.1 Từ thiocarbohydrazide 17 II.2.2 Từ hidrazide acid carboxylic 19 II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22 II.3 Một số phản ứng chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22 II.3.1 Phản ứng nhóm –SH 22 II.3.2 Phản ứng nhóm –NH 23 II.3.3 Phản ứng đồng thời nhóm –NH nhóm –SH (hoặc – C=S) 24 III Giới thiệu số amide 32 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36 I Sơ đồ thực nghiệm 36 II Tổng hợp 37 II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N ) 37 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 38 II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N ) 38 II.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N ) 38 II.3 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 39 II.3.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) 39 II.3.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 40 II.4 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N ) 41 II.5 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N ) 42 II.6 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N ) 42 II.7 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N ) 43 III Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 44 III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 44 III.2 Phổ hồng ngoại (IR) 44 III.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 44 III.4 Thăm dị hoạt tính sinh học 44 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47 I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N ) 47 I.1 Cơ chế phản ứng 47 I.2 Phân tích phổ 47 II Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 48 II.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N ) 48 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 49 II.2.1 Cơ chế phản ứng 49 II.2.2 Phân tích phổ 49 III Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3thiol (N ) 50 III.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) 50 III.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 51 III.2.1 Cơ chế phản ứng 51 III.2.2 Phân tích phổ 52 IV Tổng hợp hợp chất amide 53 IV.1 Cơ chế phản ứng 53 IV.2 Phân tích phổ 54 V Thăm dị hoạt tính sinh học 61 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược nhiều lĩnh vực khác đời sống Rất nhiều cơng trình nghiên cứu cơng bố, chứng tỏ quan tâm lớn nhà khoa học hợp chất dị vịng Nhờ mà đặc tính q báu hợp chất dị vịng người biết đến ứng dụng rộng rãi đời sống sản xuất Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) nhiều ứng dụng rộng rãi khác đời sống sản xuất Hợp chất pyrimidine hợp chất quan trọng tác dụng dược lý chúng Đó chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh cịn tham gia vào hợp chất giữ vai trò quan trọng q trình chuyển hóa sinh học Bên cạnh đó, hợp chất amide có nhiều đóng góp quan trọng nhiều lĩnh vực đặc biệt y học dược học Một số sản phẩm sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt Acetazolamide thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng… Ý nghĩa tầm quan trọng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol hợp chất amide thúc đẩy thực đề tài: Tổng hợp số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Mục tiêu đề tài là: + Từ thiourea acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione, tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol tổng hợp số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide + Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp vật lý đại phổ IR, 1H-NMR + Thăm dị hoạt tính sinh học số dẫn xuất amide CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo Khi thay hai nhóm CH vị trí số số phân tử benzene nguyên tử N ta dị vịng pyrimidine: • Pyrimidine đơn giản có cơng thức phân tử: C H N có công thức cấu tạo: N3 N N N N Pyrimidine dị vịng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài góc liên kết, mật độ electron nguyên tử dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, dị vòng pyrimidine có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số số (trục đối xứng 2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống electron π vịng, phân bố khơng đỉnh, giá trị độ dài liên kết C-C C-N, góc hóa trị mật độ electron nguyên tử C N sau [14]: N 1,36Ao N 1,33Ao 1,38Ao 1,41Ao N Trục đối xứng 2,5 123,1o 6o 118, 123,1o o N 115 129,7o N o 115 Góc liên kết 34Ao No , 1,35A Độ dài liên kết +0,054 +0,007 +0,054 -0 095 N , +0,075 N0,095 Mật độ electron Trên phổ tử ngoại vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ bước sóng 243 298nm [1] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine dao động 1570, 1467, 1402cm-1 Trong đó, phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) proton carbon sau [2]: 8,6 156,4 N 7,1 N 8,6 N 158,0 121,4 9,2 156,4 Độ chuyển dịch hóa học proton N Độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine diện hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực 2.42D, có cấu trúc cộng hưởng sau: 6 N N N N N N N N N1 N Từ công thức cộng hưởng trên, thấy electrophile xảy vị trí số vị trí số bị hoạt hóa I.2 Tính chất I.2.1 Tính chất vật lý Pyrimidine chất lỏng không màu, dễ tan nước ethanol, nóng chảy 22,5oC, sơi 124oC [3] Pyrimidine có tính base yếu ảnh hưởng qua lại hai ngun tử N vịng I.2.2 Tính chất hóa học I.2.2.1 Phản ứng oxi hóa Dị vịng pyrimidine bền vững với tác dụng chất oxi hóa Tuy nhiên, tác dụng chất oxi hóa mạnh chuyển thành mono- di-Noxide H3C H3C N N + toC N O H3C N H2O2/CH3OH N CH3 CH3 N O CH3 O Phản ứng N-oxide pyrimidine giống với phản ứng N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline I.2.2.2 Phản ứng eletrophile (SE) Trong phản ứng electrophile (S E ), khả phản ứng pyrimidine pyridine so với benzene Nguyên nhân có mặt hai nguyên tử N lai hóa sp2 Nhưng vịng có gắn nhóm hoạt hóa mạnh hydroxy hay amino lúc thực electrophile O O OH NH H3C N HNO3/CH3COOH N O O2N NH + 15-20oC H3C N N H3C OH H H2O O H I.2.2.3 Phản ứng nucleophile (SN) Phản ứng nucleophile xảy vị trí ortho hay para dị tố nitơ vòng Nhưng kiện thực nghiệm cho thấy nucleophile nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vịng pyrimidine vị trí para dễ dàng vị trí ortho Cl NH2 N + N NaNH2 Cl (Sản phẩm N N vị trí số 4) Cl ế Các ngun tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào vị trí dễ dàng thay tác nhân nucleophile Cl OCH3 N + N Cl CH3ONa N CH3OH 20oC N Cl Hydro nhóm methyl có vịng pyrimidine vị trí có tính acid dễ ngưng tụ với chất có nhóm carbonyl H3C N C6H5CHO + N H3C ZnCl2 N CH=CH-C6H5 N CH3 I.3 Tầm quan trọng pyrimidine Pyrimidine đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu tính chất ứng dụng thực tiễn Dị vịng pyrimidine có thành phần nhiều hợp chất thiên nhiên Đặc biệt, thường tham gia vào thành phần hệ thống hai vòng purine pteridine Trong thiên nhiên gặp hợp chất chứa dị vòng pyrimidine chưa ngưng tụ acid orotic (vitamin B 13 ), thiamin (vitamin B ),… HOOC HOOC N NH O OH NH N Acid orotic O HO Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào hợp chất giữ vai trị quan trọng q trình chuyển hóa sinh học Nó khung phân tử uracil, cytosine, thymine Đó phân tử nằm thành phần nucleotide acid nucleic NH2 O O H3C N H NH N NH N H O N H O Cytosine Uracil O Thymine 5-bromuracil tác nhân hóa học gây đột biến mạnh sử dụng lĩnh vực đột biến tế bào, chẳng hạn dùng để thay bazơ nitơ acid nucleic mẫu gây thay đổi tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại dùng làm chất chống ung thư mà khơng gây phản ứng phụ Có dược phẩm có tính chất gây ngủ dẫn xuất pyrimidine veronal luminal: O HN O HN C2H5 O C6H5 O C2H5 HN C2H5 HN O O Veronal Luminal Đặc biệt, pyrimidine dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược,… Chẳng hạn idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl (hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng hạ sốt mạnh… Ngồi ra, dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine dược phẩm quan trọng điều trị ung thư kháng virus như: AZT, Trifluridine (TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay 2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine) CF3 I O HO O HO N N O NH HO O NH HO O O Iodoxuridine TFT (Trifluridine) TFT Iodoxuridine tác dụng tốt virus thủy đậu virus bệnh Zona, Herpes 2, thường sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc virus.do H N O HO NH2 N NH F N HO OH O O Cytarabine 5-fluorouracil Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận, cổ tử cung, vịm hầu Dùng trường hợp ung thư máu Các sulfametazin, dẫn xuất pyrimidine, sulfamide có đặc tính kháng khuẩn mạnh, dùng phổ biến điều trị nhiễm khuẩn [4] Ví dụ: N H2N SO2NH N Sulf adiazine 4-amino-N-(pyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e CH3 N H2N SO2NH N Sulf amerazine 4-amino-N -( 4-methylpyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e CH3 N H2N SO2NH N CH3 Sulf adimerazine N -( 4-aminophenyl)-4,6-d imethylpyrimid ine-2-sulf onamid e OCH3 N H2N SO2NH N Sulf adimetoxine OCH3 4-amino-N -( 2,6-d imethoxypyrimid in-4-yl)benzenesulf onamid e Ngoài ra, số sulfamide sử dụng để trị nhiễm khuẩn da dạng thuốc bột hay thuốc mỡ Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng khuẩn tốt Nói chung, sử dụng sulfamide trị nhiễm khuẩn da có mặt PAB (acid p-aminobenzoic) vết thương làm giảm tác dụng sulfamide tăng mẫn cảm da dùng sulfamide [5] N H2N SO2N N Ag Ngồi ra, người ta cịn sử dụng phối hợp sulfamide với thuốc khác nhằm làm tăng hiệu như: sulfadoxin dùng phối hợp với pyrimetamin chế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét N H2N SO2NH H3CO N OCH3 Sulf adoxin ( 4-amino-N-( 5,6-d imethoxy-4-pyrimid inyl)benzenesulf oamid e) Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine dùng làm thuốc trừ sâu Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin Divixin (2,6-diamino-5hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin Isouraxin (6-amino-5-hydroxypyrimidin2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4carboxylic),… I.4 Tình hình tổng hợp nghiên cứu dẫn xuất sulfanyl pyrimidine Trong số dẫn xuất pyrimidine, dẫn xuất hydroxy sulfanyl nhiều tác giả quan tâm đến, khả tạo phức dẫn xuất với ion Phụ lục : Phổ IR 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione (N1) PHỤ LỤC Phụ lục : Phổ IR (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (N3) Phụ lục : Phổ IR 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 4: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio]methyl)-4H- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục 7: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục9: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio]-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 10: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- Phụ lục 13: Phổ IR 2-(4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-1,2,4triazol-3-ylthio)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) ... 4- CH3C6H4, 4- ClC6H4 X O H 2N X = Cl Y = Cl, H Y Et N ( 36 ) NH S H 2N N N N S NH ( 35 ) NH N N R = H, NO2 R N N S N N N S N (37 ) N (38 ) N NH N H 2N SH N NH2 Ph NH NH N Ar (33 ) X N H 2N NH N C2H5 S N O (30 ) CH3... C6H5b: 2- Cl-C6H4c: 3- Cl-C6H4d: 4- Cl-C6H4e: 2- NO2-C6H4f : 3- NO2-C6H4g: 4- NO2-C6H4- C C H2 O H N N Ar O CH3 C N H O h: 2- OC2H5-C6H4i: 4- OC2H5-C6H4j : 4- Br-C6H4k: 3- CH3-C6H4l: 4- CH3-C6H4m: 2- OCH3-C6H 4n: ... CH3 N CH3 (N3 ) CS2/ KOH N2 H4 N SCH2 C N NHAr N N O NH2 ClH2C SCH2 C NHAr O CH3 CH3 N (N5 - 8) N CH3 Ar= N5 : 4- CH3-C6H 4N6 : 4- NO2-C6H 4N7 : C6H 5N8 : C7H4NS- (benzo[d ]thiazol -2- yl) N SH N NH2 CH3 (N4 )