Tổng hợp đa thành phần trọn gói amidoalkyl naphthol với xúc tác acid silica sulfuric

Trang 1

rr 3 KO Oe —

a = BO GIAO DUC VA DAO TAO

TRUONG DAI HOC SU PHAM TP.HO CHI MINH KHOA HOA HOC

Me

KHOA LUAN TOT NGHIEP:

TONG HOP DA THANH PHAN

“TRON GOI” AMIDOALKYL

Trang 2

NHAN XET CUA HOI DONG PHAN BIEN

Trang 3

` ?

LOI CAM ON

Trong suốt thời gian thực hiện đẻ tải khóa luận tốt nghiệp, đưới sự hướng dan

tận tỉnh của giáo viên hướng dẫn và được phía nhà trường tạo điều kiện thuận lợi, tôi

đã có một quá trình nghiên cứu, tìm hiểu và học tập nghiêm túc đề hoàn thành đê tài Kết quả thu được không chỉ do nỗ lực cá nhân tôi mà còn sự giúp đỡ của quý thấy cô,

gia đình và các bạn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc nhất đến Th.S Phạm Đức Dũng,

người thây đã hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa

luận

Xin cảm ơn ban giám hiệu nhà trường ban chủ nhiệm khoa hỏa trường đại học

Su Phạm thảnh phố Hồ Chí Minh, các ban quản lí phòng thí nghiệm trường đại học

Khoa Học Tự Nhiên-đại học Quốc Gia thành pho Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa luận nảy

Cảm ơn gia đình và bạn bẻ đã luôn động viên và là chỗ dựa tỉnh thân cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cửu khóa luận

Tp Hỗ Chí Minh, tháng 05 năm 2014

Trang 4

MUC LUC LO MO DAU noses a i

CHUONG I1: TÓNG QUAN keo ‘ 2

I.1 Giới thiệu vẻ xúc tắc 2 S455 S9 BS SE SE S3 g3 2s vs 3 !.1.1 Điêu chế chất xúc tác acid silica sulfuric (SSA) 2-5-5 ScSvSs xcsc2 3

!.1.2 Các phản ứng đã sử dụng chất xúc tác SSA trên thế giới - 3 1.2 Phản ứng đa thành phân là gì? sả ch nhac 1602501102611 6

I.3 Giới thiệu về phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol -. s 6

1.3.1 Phương trình điều chẻ - 2: St E2 SZ SE SE 2132 cEtrzzrvxrvrvxzvyed 6 1:32 Cơ chế phản Ứng: 2 C2000 406L001G06401001066/8-6012G064G 020066 7 1.3.3 Cac phan img téng hop amidoalky! naphthol trén thể giới 7 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM “ca sie

11: FC chế VA OE GE ae ieiokiociaoioioidceib0i42402)0200862006 12 II NN ' 8a 12 Dh TH Đ» Giác 16c61126622660002%0404y60)50X003ả68ã4d26050ảu40940ả6 12 2.2, Điều chế XÚc táC 2-56 2S St 1151351311 1121115113532171171113132 13073026 12 2.3 Điều chế amidoalkyl naphthol . . 5-5655 cs+cvcerrerrrrrxrrerrverserrree 12 72a an .— -.-.1=ditrke—rsryraaaraeayaeeawoaeteeeeeosesne 13 BSS Ta Ria BS IE HUI cece bikoasch taken sib dermecp dud onda relates Ud nes pind 13 16: Xác định XÁC DhẨN co 002200000002 G0102c00000005042166051014062360306.xiạng 13 CHƯƠNG 3: KET QUÁ VÀ THẢO LUAN wicsccssssssssessesessessesnssnessnesnssseneeneensensnsenees 14

3.1 Mpe.dGich.và phạm vi nghiÊn GŨN: 4:62 0666260622626 ả6 15

5 ine ginii tổng RỢDsosscesosoieaoecdiesoioaseeoeeiodcbsi467408064 6G65530461614051đ6 15

Trang 5

334 Tôi na sần GIẲNG: sáu <C020226C02022G6000LÀ406600406)90/G21G00026s888x6 16 B41 TOE uu thoi gia oc cceecesceeceeseceesuesesenesnessnessssessnssusnneesssossonssensnssnunscensonennuce 16 342: TỔ vu VIÊN Dễ Giác cgttvi0GG0100000050006G1003G556 3580 17 32.10 tu HH Ae CÀ Gv ieiiieieeeeieeiidviisideeesaoaae 19

3.4.4 Tối ưu lượng xúc tÁC ¿ ¿- 2 2 9+2 222322E£2ZEEZEYEEErrrxrrsrrxrrsrxrrrsrrvrri 20

3;4:5 So sánh giữn CÁC XÚO LÁO(4c66666G50002526.5210020 01100216221 020502034402040X62GÁ0A ya |

3.5 Tang hop dan xuat .cccceccecseessesveserssvesssssessnsenessvssnneesecsenssueesssaseenecenscnvessueens 22

9:46: Shiai Cael wiles phen 230 20/0060010G010012100600102d000GG1AXã40035G0Agxadi 24

5 F GEE OD CAC GRR SOME ion vieeebieeeeaearseeasssedyeb 26

CHUONG 4: KET LUAN VA DE XUAT 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO -5- 33

Trang 6

DANH MUC BANG

Bảng 1 Khảo sát ảnh hưởng của các chất xúc tác đến việc tông hợp 2.2-dimethyl-13-

phenyl-2,3-dihydro-1 H-indazolo{2, 1-b]phthalazine-4,6,] 1(13H)-trione trong điều kiện

không dung MOI G 100 °C cccccccsccssssssnsensesensvseosseeesnnsensapeesssnnsrennsensrnentensenransennacenseenes 4

Bảng 2 Một số dẫn xuất cia aldehyde cho viéc tang hgp 2H-indazolo[2,1-

b]phthalazine-1,6,11(13H)-trione đạt hiệu suất cao 522555 S521 v2 4

Bảng 3 Kết quả đạt được khi sử dụng các chất xúc tác khác nhau cho phản ứng Š

Bảng 4 Kết quả của một vài aldehyde thơm và formaldehyde đã được khảo sát 6

Bảng 5 Kết quả tổng hợp một vài amidoalkyl naphthol -.¿ 5-55 2c c55zc §

Bảng 6 Tổng hợp một số amidoalkyl naphthol khi có mặt acid succinie 9

Bảng 7 Kết quả khi tiến hành tổng hợp một vài amidoalkyl naphthol 10 Bảng 8 KEt cue chislin 66 SSA cisscsissiissssescsstsesschcacininecasanstvctibaviSicasisadast sithanasmonesscaiiia 15 Bienes: 9; Gs coca 06 ‘wees then tha Whey 5s sinstisiesstieecrcanscvnssebcaisniexcasussesnianrsahbcccasecrtons 16 Bang 10 Két qua tdi uu theo mhiét d6 ccccccccccscsscsccscscssesessesssesceseessssessssessssesseavens 18

Bảng I 1 Kết quả tối ưu theo ti 18 tac Chat .scccssessesseesvessessnernrenvesecssesenennvesvensevensenrs 19

Bảng 12 Kết quả tdi uu theo lurgng Xtc tC .ccccccssecsseseeccscessscsecsseccsncescsecessneeeeeseeees 20 T1 NO ĐI Dê ng HỆ keueeeeeeeeseeeoeseeeeeseeroecceseseensoeenonoeeeeseeeei 22

Trang 7

DANH MUC HINH

Hình 1 Sơ đỏ điều chế SSA - (S2 S929 23 32 30230137301313151303311111213132132 11120 3 Hình 2 Sơ đỗ điều chế 2H-indazolo[2, !-b]phthalazine-trion 2 22 2z zzz 3 Hình 3 Sơ đỏ điều chế các đẫn xuất inđazole -. s- 2 556 S6ccsSv S4 xxx 5 Hinh 4 Sơ đồ điều chế 1,4-dihydropyridine , :s0:s0csecs:esseseeseeseesoesnecerssvesecsvsensnsvans 5

Hinh 5 So dé diéu ché amidoalky! naphthol .0 0.00.000000cccccccccccc cee ecececcesseeeeseeeeeseeneees 6

Hinh 6 Cơ chế phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol -. 2522555526 7 Hinh 7 Sơ đỏ điều chế amidoalkyl naphthol sử dụng xúc tác H„SiW;;zO¿a 7

Hinh & Sơ đồ điều chế amidoalkyl naphthol sử dụng xúc tác acid succinic 8

Hinh 9 Sơ đồ điều chế amidoalkyl naphthol sử dụng xúc tác KHSO/ 9

Hình 10 Phương trình điêu chế amidoalkyl naphthol -.:- 2-52 5552 55255225 15 Heras 1:1; PE “HE-NMARR cia CURR A os eisccsccsiccncessessecantoxsssensaasiuasanricsasenennicamsersasasicavesresia 25 Hình 12 Phố “HCNMRE G0 UIÁ D eo iieieaeaeaaeeoaeaee-saesee 26 Hi T3 PHI HN da aaeeieeeeoeseeeaeendeosoesesoesoesee 28

DANH MỤC ĐỎ THỊ

Đồ thị 1 Kết quả tối ưu theo thời gian 5-2-5222 2222232222223 Exrrsrzkrrvxri, 17 Đồ thị 2 Kết qua t6i uu theo mhiét 46 ccc eeceseceeccecsecseesesessessnesneesteseeaeessen 18

Trang 8

Khỏa luận tốt nghiệp GVHD: ThS Phạm Đức Dũng

` ? x

LOI MO DAU

Phan img téng hop da thanh phan chi phi thực hiện it tốn kém, thời gian va nang

lượng thực hiện cũng thấp, thân thiện với môi trường nhưng cho hiệu quả cao!'Ì Đáng

chủ ý là hợp chất 1-amidoalkyl-2-naphthol có thể đễ dàng chuyển thành hợp chất có

hoạt tính sinh học 1-aminomethyl-2-naphthol Những tác động hạ huyết áp và chậm

nhịp tim của các hợp chất đã được nghiên cứu!?!#!

Việc tổng hợp các amidoalkyl naphthol có thể thực hiện bằng cách ngưng tụ các

aldehyde, ƒ-naphthol vả acetonitrile hoặc các amide khác nhau trong sự hiện điện của

acid Lewis hay Bronsted nhu 1a iodine'**!, FeCl,.Si0,"*), P,0.'"', montmorillonite

K10"! Tuy nhiên, các phương pháp trên còn gặp hạn chế như thời gian kéo dải, sử dụng dung môi gây ung thư, năng suất thấp, nhiệt độ cao, có tinh acid cao, chất xúc tác gia cao,

Acid silica sulfuric (SSA) 1a mOt chất xúc tác an toàn, linh hoạt, tiết kiệm va than

thiện với môi trường SSA đã được biết đến như một chất xúc tác hoạt động mạnh cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ, được điều chế tir silica gel và acid chlorosulfonic?Ì Do đó tôi đặc biệt quan tâm đến chất xúc tác SSA

Vi vậy tôi chọn đề tài: “Tổng hợp đa thành phần “trọn gói” amidoalkyl naphthol với xúc tác acid silica sulfurie°nhäm tổng hợp vả tối ưu hóa phản ứng để

đạt được hiệu suất cao nhất

Trang 9

Khoa ludn tot nghiép GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng

CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN

Trang 10

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng

1.1 Giới thiệu về xúc tác

1.1.1 Điều chế chất xúc tác acid silica sulfuric (SSA)!!!

Chuan bj 60 g silica gel cho vào bình câu, acid chlorosulfonic (23,3 g; 0.2 mol)

được thêm vào từng giọt ở nhiệt độ phòng Trộn đều hỗn hợp trong 30 phút, thu được

acid silica sulfuric (76,0 g) trang mịn Nông độ H của acid silica sulfuric được xác

định bằng phương pháp chuẩn độ acid-base

SO¿| —OH + CISOH ——> |Si0;}——oso,H + HCI‡

Hình 1 Sơ đồ điều chế SSA

1.1.2 Các phản ứng đã sử dụng chất xúc tác SSA trên thế giới I.1.2.1 Tổng hợp 2H-indazolo|2,1-b]phthalazine-trionel"°! O Ar N—N 0 NH Silica SOSH + ArCHO + a NH

Hình 2 Sơ đồ điều chế 2H-indazolo[2,1-b|phthalazine-trion

Đề tìm được điều kiện tối ưu, tiến hành tổng hop 2,2-dimethyl-13-phenyl-2,3-

dihydro-1 H-indazolo[2,1-b]phthalazine-4,6,11(13H)-trione từ phan ứng của benzaldehyde (1,2 mmol), dimedone (1 mmol) va phthalhydrazide (1 mmol) khi cd mặt chất xúc tác và khi không có mặt chất xúc tác trong điều kiện không dung môi ở

I00°C Một vải kết quả được thể hiện ở bảng Ì

Trang 11

Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th S Phạm Đức Dũng Bảng 1 Khảo sát ảnh hưởng của các chất xúc tác đến việc tổng hợp 2,2-dimethyl-

13-phenyl-2,3-dihydro-I H-indazolo|2,1-b|phthalazine-4,6,1 1(13H)-trione trong

điều kiện không dung môi ở 100 °C STT Chất xúc tác TINH Hes coke (phút) (%) I Không sử dụng xúc tác 60 - 2 SIO; (0.1 g) 60 - 3 H,SO, (0,1 mol) 4 50 4 Acid silica sulfuric (0,025 g) 8 70

Tiến hành cùng một quy trình cho một vải dẫn xuất aldehyde Khi có mặt xúc tác

SSA, phan img cho hiéu suất rất cao Một số kết quả khảo sát được thể hiện trong bảng

"

Trang 12

Khóa luận tốt nghiệp 1.1.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất indazole!""! GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng R> O Rạ 5 5 Rạ Rạ R, SSA \ ( NH,-NH, —-—t ff Re OH Ra i R,=H, CH;

Hình 3 Sơ đồ điều chế các dẫn xuất indazole

Tiển hành khảo sát phản ứng của một hỗn hợp aldehyde thơm (hay

acetophenone) và hydrazine hydrate trong DMSO được khấy trong 2 giờ ở nhiệt độ

phòng khi sử dụng các chất xúc tác khác nhau Kết quả được thẻ hiện ở bảng 3

Trang 13

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng

~~ Hon hgp ethyl acetoacetate (10 mmol), benzaldehyde (5 mmol) va ammonium

acetate (5 mmol) được trộn với xúc tác acid silica sulfuric (100 mg) khuấy đều hỗn

hợp trong 30 phút ở điều kiện không dung môi, hiệu suất sản phẩm đạt 96% Tiền hành thay benzaldehyde băng các dẫn xuất aldehyde khác, kết quả được thẻ hiện ở bảng 4 Bảng 4 Kết quả của một vài aldehyde thơm và formaldehyde đã được khảo sát SÈï h Thời gian ! Hiệu suất | Nhiệt độ nóng chảy (phut) (%) (°C) l H 15 97 182 (183-185) 2 CoHs 20 96 155 (155-157) 3 | 4-NO CoH, 45 92 128 (129-120) 1.2 Phản ứng đa thành phân là gì?!"?!

Phản ứng đa thành phân (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa

học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trinh (one-pot operation) gồm

nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa đựng hằu hết các nguyên tử của các

nguyên liệu ban đầu

Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản vả ngăn gọn nhất Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tỉnh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối

Trang 14

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: ThS Phạm Đức Dũng 1.3.2 Cơ chế phản ứng!'*! Phản ứng của ƒ-naphthol với aldehyde khi có mặt chất xúc tác acid rắn tạo ra ortho-quinone methides (o-QMSs), ø-QMs phản ửng tiếp tục với amide tạo ra các dẫn xuất l-amidoalkyl-2-naphthol R\~ COH HN N oy — si bị ‹ khi - Nadie

Hình 6 Cơ chế phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol 1.3.3 Các phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol trên thế giới 1.3.3.1 Sử dụng H,SiW,zO„; làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthoff'°! © Sơ đồ điều chế Ar NHCOR OH HgSiW 046 OH (5 “mol ) + ArCHO + RCONH) —————> 110°C

Hinh 7 So d6 diéu ché amidoalky! naphthol sir dung xuc tác H,SiW¡,;O„

e Quy trinh téng hop

Hon hợp của B-naphthol (1 mmol), aldehyde (1 mmol), va acetamide (1,2 mmol) được thêm H„SiW¡zO¿¿ (5% mol) vào Hỗn hợp được khuấy a 110 °C, Sau khi hoan

Trang 15

thành các phản ứng hồn hợp được làm nguội tới nhiệt độ phòng sau đó hỗn hop ran

duge hoa tan trong ethyl acetate Loc thu hồi xúc tác, rửa sạch Dung dịch qua lọc

được thu hồi dung môi, sản phẩm kết tinh lai trong ethanol e Két qua Khi thực hiện cùng một quy trình như trên với các loại aldehyde khác nhau ta thu được kết quả ở bảng 5 Bảng 5 Kết quả tông hợp một vài amidoalkyl naphthol - Hiệu Thời gian Ẻ STT Ar R (phút suất ul (%) 1 CoHs CH, 20 92 2 4-NO;C,H, | CH, 15 82 3 CạH; Ph 20 88 4 4-NO;C,H., | Ph 20 80 1.3.3.2 Sử dụng acid suecinic làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthol''*! se Sơ đỏ điều chế Ar NHCOR OH acid succinic OH (5% mol) + ArCHO + RCONH; ——————*®> Khơng dung môi 120°C Hinh 8 So 46 diéu chế amidoalkyl naphthol sử dụng xúc tác acid suecinie se _ Quy trình tổng hợp

Hỗn hợp của B-naphthol (1 mmol), aldehyde huong phuong (1 mmol), amide

(1.3 mmol) va acid succinic (5% mol) được khuay ở 120 °C trong bếp dâu Sau khi

phản ứng kết thúc (kiểm tra bởi sắc kí bản mỏng) hỗn hợp phản ứng được lảm lạnh

xuống nhiệt độ phòng rửa hỗn hợp với H;O (3x10 ml) Chất xúc tác tan trong nước và

đã được loại bỏ từ hỗn hợp phản ứng Sau đó sản phâm được kết tỉnh lại trong ethanol

———————-—-—=—nnnen.annnm

Trang 16

Khoa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng

e Kết quả

Một vài aldehyde thơm và các amide đã được khảo sát khi sử dụng cùng một quy

trình tông hợp như trên cho hiệu suất rất cao Kết quả được thẻ hiện trong bảng 6

Bảng 6 Tông hợp một số amidoalkyl naphthol khi có mặt acid succinic

Thời Hiệu Nhiệt độ nóng

STT Ar R gian suat chay (phut) | (%) (°C) | C,H; C,H; 1 95 233-235 2 4-MeC,H; C,H; 4 88 193-195 3 4-NO;C,Hạ | CeHs 8 98 240-241 4 4-MeC,H, CH; 50 90 220-222 5 4-NO;C;H; CH; 20 85 252-254 1.3.3.3 Sử đụng KHSO, làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthol'’”! © So dé diéu chế = KHSO, (CS Bất R,CHO + , RaCONH —> Không dung môi R, NH 100°C Rs oO

Hình 9 Sơ đồ điều chế amidoalkyl naphthol sử dụng xúc tác KHSO,

KHSQ, (0.15 mmol) duge thém vao hén hop aldehyde (1 mmol), B-naphthol (1 mmol) va acetamide hodc urea (1.1 mmol), sau d6 hon hgp phản ứng được đun nóng đến 100 °C trong các khoảng thời gian thích hợp Sau khí hoàn thành các phản ứng

Trang 18

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: ThS Phạm Đức Dũng

———_—————_$_—_—<_$_$_$_—_—_—_——X—<—K—K—K—K—K—K§$_———————————>>>——————

CHUONG 2: THUC NGHIEM

Trang 19

2.1 Hóa chất và thiết b, =

2.1.1 Hóa chất

se Acetamide (Trung Quốc)

e ÿ-Naphthol (Trung Quốc) e Benzaldchyde (Trung Quốc)

e Ethanol (Trung Quéc)

e 4-Nitrobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) e 4-Methylbenzaldehyde (Sigma-Aldrich)

e Silica gel (0,015-0,040 nm)

2.1.2 Thiét bj

e Cân điện tử Satorius e May cé quay Heldoph

e Bép tran

2.2 Điều chế xúc tác

Phản ứng được thực hiện trong một bình cầu 500 ml có gắn ống dẫn khi Óng dẫn khí này dùng để dẫn khí HCI sinh ra hắp thụ vào nước Cân 6 g silica gel vào bình cau,

acid chlorosulfonic (!,4 ml, 20 mmol) được thêm vào từng giọt ở nhiệt độ phòng Trộn

đều hỗn hợp trong 30 phút thu được acid silica sulfuric trắng, mịn, sau đó được rửa

bảng dung dich dichloromethane,

Tiến hành quy trình tương tự với lượng acid chlorosulfonic thay đổi: 2,8 ml, 3.5

ml, 4,2 ml, 4,9 ml, 5,6 ml

Tiến hành chuẩn độ các acid silica sulfuric thu được Cân 0.5 g acid silica sulfuric, thêm vải giọt nước 2 giọt thuốc thử phenolphthalein và tiến hành chuẩn độ

bing dung dịch KOH 0,4M

2.3 Điều chế amidoalkyl naphthol

Cho vào ống phản ứng 25ml: benzaldehyde (0.212 g, 2 mmol), acetamide (0,118

ø 2 mmol) SSA (0.01 g), B-naphthol (0,288 g , 2 mmol) trong điều kiện không dung môi khấy từ điều nhiệt trong 1Š phút ở 100 °C

Trang 20

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: ThS Phạm Đức Dũng tác Dung môi được cho bay hơi áp suất kém, sản phẩm thô được kết tỉnh lại trong ethanol, cân sản phẩm và tỉnh hiệu suất

2.4 Quá trình tối ưu hóa

Điều kiện phản ứng ban đâu: benzaldehyde (0.212 g 2 mmol), acetamide (0.118 g, 2 mmol), SSA (0,01 g), B-naphthol (0.288 øg 2 mmol), khuấy từ, điều nhiệt

e©_ Tối ưu hóa thời gian

Có định nhiệt độ phản ứng ở 100 °C, khối lượng xúc tác 0,1 g, thời gian phản

ứng được thay đôi từ 5 phút-60 phút e Tối ưu hóa nhiệt độ

Thực hiện phản ứng theo thời gian đã tối ưu, cô định khối lượng xác tác 0.] g và thay đổi nhiệt 46 tir 70 °C-120 °C

e©_ Tối ưu tỉ lệ tác chất tham gia phản ứng

Thực hiện phản ứng theo các điều kiện đã tối ưu, thay đổi tỉ lệ mol của

benzaldehyde:f-naphthol:acetamide theo lI:1:l, 1,5:1:1, 2:1:1, 2,5:1:1, 1,5:1:1,5,

DSi tz: 1.521 2:5 152123

e Tối ưu khối lượng xúc tac

Thực hiện phản ứng theo các điều kiện đã được tối ưu, thay đôi lượng xúc tác từ

0,025 g-0,200 g

e Kiém tra xtc tac

Thực hiện phản ứng với các điều kiện đã được tối ưu khi không dùng xúc tác và

xúc tác là silica gel

2.5 Tổng hợp các dẫn xuất

Thay đổi benzaldehyde băng 4-Nitrobenzaldehyde, 4-Methylbenzaldehyde Áp dụng các điều kiện tối ưu ở trên dé kiếm tra ảnh hưởng của các nhóm thẻ

2.6 Xác định xác phẩm

Đo nhiệt độ nóng chảy '!H-NMR của sản phẩm

Trang 22

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng

3.1 Mục đích và phạm vi nghincúU Đ 7

Đề tài này nghiên cứu phương pháp tổng hợp đa thành phần "trọn gói” amidoalkyl naphthol với xúc tác SSA Sau đó, dựa trên phương thức tốt nhất dé tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tô ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng OH (X3 ‘ SSA OH + CH,CONH), — : HạO 100°C (> NH xuc tac 3.2 Quy trinh tong hop 4 Hình 10 Phương trình điều chế amidoalkyl naphthol 3.3 Tối ưu tỉ lệ xúc tác

Trang 23

acid SSA vì khi đó nông độ acid SSA đã bão hoa, nhom OH cua silica gel đã được trao

đôi hết với nhóm SO:H của acid chlorosulfonic 3.4 Tối ưu sản phẩm

3.4.1 Tối ưu thời gian

Phan img được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 100 °C và tỉ lệ theo mmol của các

chất 1:2:3 là 1:1:1, khối lượng chất xúc tác là 0,1 g và thời gian phản ứng thay đôi Kết

quả được trình bảy trong bảng 9

Bảng 9 Kết quả tối ưu theo thời gian Thời gian ( Khỏi lượng sản Hiệu suất STT | phản ửng phẩm (%) (phút) (g) | 5 0.354 60.82 2 15 0,403 69,24 3 30 0,381 65,46 4 60 0,370 63,53 5 90 0,358 61,51

Từ kết quả số liệu ở bảng 9, tiến hành xây dựng đô thị biểu thị mỗi tương quan

giữa thời gian phản ứng và sự thay đổi hiệu suất ở từng giai đoạn khảo sát (xem đỏ thị 1)

Đồ thị trên cho thây: hiệu suất tăng khi tăng thời gian phản ứng vả đạt hiệu suất cao nhất là 69,24% khi thời gian phản ứng là 15 phút Nhận thấy răng nếu thời gian

phản ứng lâu hơn 15 phút thì hiệu suất giảm Vì vậy chọn thời gian phản ứng là 15

phút đẻ tiếp tục khảo sát các yếu tô khác

”ề>——————e=>~—————~———————e—===nnnnnnnnnmmm===——

Trang 24

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng k&œEksscbcccễễễÄš§sss Í 4ẫẫÍš :- 70 67 65 Hiệu suất (%) = cM Sy | 61 |—| 0 20 40 60 80 100 | Thời gian (phút)

Đồ thị 1 Kết quả tối ưu theo thời gian

Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hoàn toàn là

cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, cỏn nếu thời gian

quá dài sản phẩm có thể bị phân hủy hay xảy ra phản ứng thuận nghịch trả lại tác chất ban đầu Qua khảo sát, thời gian là 15 phút đủ để phản ứng xảy ra hoản toàn vả đạt

hiệu suất cao

3.4.2 Tối ưu nhiệt độ

Thực hiện phan ứng ở thời gian tối ưu là 15 phút, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3 là !:1:1, khối lượng xúc tác là 0, g va nhiệt độ phản ứng thay đổi Kết quả được

trình bày trong bảng 10

—————— —.——=m——————=====——=——————==———————===ễễ==—_—==ễề

Trang 25

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng ——————————TT TT ae SSS] Bảng 10 Kết quả tối ưu theo nhiệt độ Nhiệt độ phản ứng | Khối lượng sảnphẩm | Hiệu suất (°C) (g) (%) 60 0.373 64,09 70 0.381 65.46 80 0.431 74,05 90 0.410 70,45 100 0,403 69.24

Từ kết quá số liệu ở bảng 10, tiến hành xây dựng đồ thị biểu thị mỗi tương quan

Trang 26

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Đô thị 2 cho thấy, hiệu suất phản ứng tăng khi tăng nhiệt độ phản ứng và đạt hiệu suất cao nhất là 74.05% khi ở nhiệt độ 80 °C Nhận thấy rằng nếu tiếp tục tăng nhiệt độ

phản ứng cao hơn nữa thì hiệu suất tỉ lệ nghịch với nhiệt độ phản ứng Vì vậy chọn

nhiệt độ 80 °C là nhiệt độ tối ưu để tiếp tục khảo sát các yếu tô khác

Khi nhiệt độ tăng thi khả năng hỏa trộn cảng cao, hiệu suất tăng Khi nhiệt độ

quá cao, đự đoán sản phẩm bị phân hủy nên hiệu suất giảm 3.4.3 Tối ưu tỉ lệ tác chất

Thực hiện phản ứng trong thời gian tối ưu là 15 phút, nhiệt độ tối ưu là 80 °C, khối lượng xúc tác là 0,1 ø, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3 thay đổi Kết quả được

trinh bay trong bang 11

Bảng 11 Kết quả tối ưu theo tỉ lệ tác chất =- Tỉ lệ các chất | Khối lượng sản phẩm | Hiệu suất 1:2:3 (g) (%) l I:h:] 0.431 74.05 2 1511 0,463 79,55 3 2:1:1 0.420 72,16 4 21:1 0.418 71,82 5 1.5:1:1,5 0,420 72,16 6 1,5:1:2 0,465 79,90 7 1,5:1:2,5 0,459 78.87 8 1.5:1:3 0.455 78.1

Khi tăng tỉ lệ theo mmol của các tác chất 1:2:3 thì hiệu suất phản ứng cũng tăng

và đạt hiệu suất cao nhất là 79,90% khi tỉ lệ theo mmol của các tác chất 1:2:3 là I.5:1:2 Nếu tiếp tục tăng tỉ lệ mol thì hiệu suất sẽ giảm nhẹ Vi vậy, chọn tỉ lệ theo

Trang 27

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng

mmol của các tác chất 1:2:3 la 1,5:1:2 là tỉ lệ tôi ưu dé tiếp tục khảo sát các yêu tô còn

lại

Tăng tỉ lệ mol làm tăng khả năng tiếp xúc giữa các phân tử tác chất dẫn tới hiệu suất tăng Khi tiếp tục tăng tỉ lệ mol, dự đoán có sự cạnh tranh giữa phản ứng của l với 2 và phản ứng của 1 với 3 ở giai đoạn đầu làm hiệu suất tạo thành sản phẩm chính

giảm

3.4.4 Tối ưu lượng xúc tác

Thực hiện phản ứng trong thời gian tôi ưu là 15 phút, nhiệt độ tối ưu là 80 °C, ti

lệ mol tối ưu của các chất 1:2:3 là 1.5:1:2, lượng xúc tác thay đôi Kết quả được trinh

bay trong bang 12

Bảng 12, Kết quả tối ưu theo lượng xúc tác Khối lượng ` : a: Khôi lượng sản phẩm | Hiệu suât phản ứng STT xúc tác (g) (%) (g) 1 0,025 0.440 75,60 2 0.050 0.493 84,71 3 0,100 0,463 79,21 4 0,150 0,460 78,03 5 0.200 0.446 76,63

Từ kết quả số liệu ở bảng 12, tiến hành xây dựng đò thị biểu thị mỗi tương quan

giữa khối lượng xúc tác và sự thay đổi hiệu suất phản ứng ở từng giai đoạn khảo sát

(đỏ thị 3)

Trang 28

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng 86 84 oo mw | Hiệu suất (%) oo SC ~~ os ~1 > 14 ——— 0 0.05 01 015 02 0.25 Khối lượng xúc tác (g)

Đồ thị 3 Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác

Đồ thị 3 cho thấy, hiệu suất phản ửng tăng khi tăng khối lượng xúc tác và đạt hiệu suất cao nhất là 84,71% khi khối lượng xúc tác là 0.05 g Nhận thấy rằng nếu tiếp tục tăng khối lượng xúc tác thì hiệu suất sẽ giảm

Khi có quá nhiều xúc tác sẽ làm hỗn hợp phản ứng quá đặc sệt, làm giảm khả

năng kết hợp giữa các phân tử tác chất cũng như giảm khả năng tạo thành sản phẩm

chính, dẫn đến làm giảm hiệu suất của phản ứng Mặt khác khi lượng xúc tác quá ít thì

không đủ đẻ xúc tác cho phản ứng nền hiệu suất thu được cũng không cao

Sau quá trình khảo sát điêu kiện phản ứng tôi được kết quả: e Thời gian tối ưu: 15 phút

® Nhiệt độ phản ứng: 80 °C

e Tỉ lệ tác chất tối ưu 1:2:3 là: 1,5:1:2

e Khỏi lượng xúc tác tôi ưu: 0.05 g

3.4.5 So sánh giữa các xúc tác

Thực hiện phản ửng ở điều kiện: thời gian 15 phút, nhiệt độ 80 °C tỉ lệ chất L:2:3

là 1.Š:1:2, không sử dụng xúc tác vả khi xúc tác là silica gel

Trang 29

Khóa luận tối nghiệp GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Bảng 13 Khảo sát khả năng xúc tác Khối lượng sản 6 Hiệu suất STT Xúc tác phẩm (%) (g) | Không xúc tác - - 2 silica gel - - 3 SSA 0,493 84,71

Với mỗi loại xúc tác khác nhau thì khả năng ảnh hưởng đến phản ứng là khác

nhau Khi không sử dụng xúc tác hoặc xúc tác là silica gel phản ứng không xảy ra Điều này chứng tỏ silica gel chỉ đóng vai trò mang xúc tác, nhóm SO:H mới ảnh

hưởng đến xúc tác 3.5 Tống hợp dẫn xuất

Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 15 phút, nhiệt độ 80 °C khối lượng

xúc tác 005g với tỉ lệ chất 1:2:3 là 1,5:1:2 Thay benzaldehyde lần lượt bằng các dẫn

xuất 4-nitrobenzaldehyde, 4-methylbenzaldehyde, kết quả thẻ hiện trong bảng 14

Trang 30

Kết quả ở bảng 14 cho thấy khi khảo sát các nhóm thể trên benzaldehyde thì dù

là nhóm thế đẩy điện tử hay rút điện tử thì đều cho hiệu suất phản ứng rất cao

Aldehyde có chứa nhỏm thế rút điện tử ở vị trí para cho hiệu suất cao hơn những

nhóm thé day điện tử ở vị trí para Theo như cơ chế đã trình bảy, phản ứng của -

naphthol với aldehyde khi có mặt chất xúc tác acid silica sulfuric, sự cỏ mặt của nhóm

rút điện tử (NO») ở vị trí para của benzaldehyde sẽ làm dương điện C (C=O) hơn theo

hiệu ứng cộng hưởng tức là tăng khả năng phản ứng nên cho hiệu suất cao hơn Sự có

mặt của nhóm đây điện tử (CH¡) ở vị trí para chỉ xảy ra hiệu ứng cảm ứng nên tinh

đương điện của C (C=O) it bi ảnh hưởng nên hiệu suất thay đôi không đáng kẻ

Trang 31

Khóa luận tốt nghiệp GVHD; Th.S Phạm Đức Dũng

ễẳừ_ừ Ắ ———————————————TETTễ}ƑTïÏìFƑ—FEFETETTT=

3.6 Định danh sản phẩm

N-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)(pheny!)methy! Jacetamide

Làm tại điều kiện tôi ưu, thu sản phẩm kết tinh lại thật sạch rồi đo nhiệt độ nóng chảy, phê 'H-NMR Kết quả ta thu được:

e ‘H-NMR (500 MHz, DMSO): Xem phy luc 1

Về cường độ trên phố 'H-NMR của hợp chất A (xem hình 11) cho thấy có tổng

cộng 17 proton tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:3:1:8:3 phù hợp với

công thức đự kiến của hợp chất A

Dựa vào phổ 'H-NMR cho thấy proton OH cho singier ở 9,980 ppm

Tín hiệu ở ô = 8,438- 8,422 ppm có cường độ tương đối bằng 1 dạng đoublet (J =

8) được quy kết cho NH

Do H, liên kết với N và vòng thơm nên độ dịch chuyển hóa học dịch chuyển về

trường thấp, ppm cao Cac tin hiệu còn lại ở ö = 7,8&57-7,143 ppm được quy kết cho Hy

và cac H vong thom: H), H2, Hz, Hg, Ho, Hyp Hyy, Hz Hy3 His, His

Tín hiệu ở ö = 1,987 ppm cé cudng d6 tuong déi bang 3 dang singlet duge quy kết cho Hạ Do Hạ liên kết với nhóm rút điện tử CONH nén ppm kha cao

Các tín hiệu proton của hợp chất A phù hợp với tài liệu tham khảo như vậy

khăng định đã tông hợp được hợp chất A

Kết quả phỏ 'H-NMR của chất A được tóm tắt ở bảng l5

Trang 33

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng 3.7 Giải phố các dẫn xuất s+ N-|(2-hydroxynaphthalen-l-yl)(o-tolyl)methyl |acetamide ® Tac: 222-223 °C e ‘H-NMR (500 MHz, DMSO); Xem phụ lục 2 woes ——t™ on ™ ~ “1 » en Ta” 1“ » re nn ms “ a5 ut us ne ane ™~ “ở” - g ear er PK Re BR RH RR Ree 9 H;€C " lu Lm 200 1® : — * 3 + —————ọ ——— ——— “uw 17 6» st 14 yb WD iH y oe 2 s”« ~~ sat 3 + +~ ~ 4 te Hình 12 Phố 'H-NMR của chất B

Vẻ cường độ trên phổ 'H-NMR của hợp chất B (xem hình 12) cho thấy có tổng

cộng 19 proton tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối I:1:3:1:2:5:3:3 phù hợp

với công thức dự kiến của hợp chất B

Cac proton 6 nhom OH, NH và H¿ tương tự như phỏ HÌ-NMR của chất A Dựa vào phô 'H-NMR cho thấy proton OH cho singlet & 9,954 ppm

Tin hiệu ở 3 = 8,411- 8,394 ppm có cường độ tương đổi bằng | dang doublet (J =

8.5 Hz) được quy kết cho NH

Trang 34

Khoa luan tot nghié GVHD: Th.S Pham Đức Dũng

Cac tin hiệu proton của hợp chât B phủ hợp với tài liệu tham khảo, như vậy

khăng định đã tổng hợp được hợp chat B

Kết quả phô 'H-NMR của chất B được tóm tắt ở bảng 16 Bang 16 Pho 'H-NMR cua chat B Proton 5 (ppm) 5 (ppm) tham khao!"*! OH 9,954 (s, 1H) 9,78 (s, 1H) NH 8.41 1-8,394 (d, /= 8.5 Hz, | 841 (d, /= 8,1 Hz, 1H) 1H) Hị Hy, 7,851-7,753 (m, 3H) 7,88-7,81 (m, 2H) H,, H+, Hg, 7,379-7,350 (m, 1H) 7.63 (d, J/= 8 Hz, 1H) Hy Hy), Hy 7,279-7,.215 (m, 2H) 7,38-7,32 (m, 2H) Hy3, Hys Hys 7,115-7,042 (m, 5H) 7,19-6,59 (m, 6H) 2,30 (s, COCH;, 3H) 2,237 (s, 3H) Hg, Hạ 1.985 (s, 3H) 2,08 (s, Cp,-CH;, 3H) s% N-[(2-hydroxynaphthalen- l -yl)-(4-nitropheny])methyl]acetamide @ T„:233-235°C

e 'H-NMR (500 MHz, DMSO): Xem phy luc 3

Trang 35

Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th § Phạm Đức Dũng và ĐẠ113111102215331% | ine, gk a Beat — + 9 +o -¢ Hình 13 Phố 'H-NMR của chất C

Vẻ cường độ trên phố 'H-NMR của hợp chất C cho thấy có tông cộng 16 proton tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:2:3:3:1:2:3 phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất C

Tương tự như các phô trên, chỉ có các proton trên vòng phenyl và naphthol là có

sự thay đổi đáng kể vì có nhóm thế NO; 6 vj tri para

Dựa vào phê 'H-NMR cho thấy proton OH cho singier ở 10.089 ppm

Tin hiéu 6 5 = 8,560-8,544 ppm cé cudng 46 tuong déi bang | dang doublet (J =

8 Hz) được quy kết cho NH

Các tín hiệu ở 6 = 8,140-7,168 ppm được quy kết cho Hạ và các proton vòng thơm: Hị, H;, H;, Hạ, Hạạ, Hy, Hyg Ays, Hya His

Tín hiệu ở õ = 2.017 ppm có cường dé tuong déi bang 3 dang singlet dugc quy két cho Hg

Các tin hiệu proton của hợp chất C phủ hợp với tài liệu tham khảo, như vậy khăng định đã tông hợp được hợp chất C

Kết quả phô 'H-NMR của chất C được tóm tắt ở bảng l7

Trang 39

Khóa luận tốt nghiệp GVHD; Th.S Pham Đức Dũng

Qua quá trình khảo sát, tôi đã tìm ti lệ các điêu kiện tôi ưu của phản ứng nảy:

e Thời gian: lŠ phút e Nhiệt độ : 80 ”C

«_ Tỉ lệ giữa các chât benzaldehyde:Ð-naphthol:acetamide la | ,5:1:2

e Khối lượng xúc tác: 0.05 g khi tỉ lệ giữa các chất benzaldehyde:ỹ-

naphthol:acetamide là l.Š:! :2 (dùng 2 mmol J-naphthol)

Ứng với mỗi chất xúc tác khác nhau thì khả năng phản ứng giữa các tác chất là

khác nhau Với sự có mặt của xúc tác SSA phản ứng đạt hiệu suất khá cao,

Với xúc tác SSA trong điều kiện không dung môi thì các nhóm thể trên benzaldehyde ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Aldehyde có chửa nhóm thế rút

electron ở vị trí para cho hiệu suất cao hơn những nhóm thể đây electron ở vi tri para

Sản phẩm và các dẫn suất đều đã được xác định bằng cách đo nhiệt độ nóng chảy va do phé 'H-NMR

Qua nghiên cứu này tôi có một số đẻ nghị:

e Khao sat voi cac aldehyde thom khác hoặc thay acetamide bảng benzamide,

urea, thiourea

Trang 40

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th S Phạm Đức Dũng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Bienaymé, H C., Hulme, G., Oddon, P Schmitt., Maximizing synthetic efficiency: multi-componenttransformations lead the way, Chem Eur J, 6, 3321-3329,

(2000)

[2] I Szatmari, F Fiilép, Syntheses and transformations of 1-(a-aminobenzy!)-2-

naphthol derivatives, Curr Org Synth, 1, 155-165, (2004)

[3] A Y Shen, C T Tsai, C L, Chen, Synthesis and cardiovascular evaluation of N- substituted aminonaphthols, Eur J Med Chem, 34, 877-882, (1999)

[4] H R Shaterian, H Yarahmadi, A modified reaction for the preparation of

amidoalky! naphthols, Tetrahedron Lett, 49, 1297-1300, (2008)

[5] B Das, K Laxminarayana, B Ravikanth, R Rao, Iodine catalyzed preparation of

amidoalkyl naphthols in solution and under solvent-free conditions, J, Mol Catal, A:

Chem, 261, 180-183, (2007)

[6] R R Nagawade, D B Shinde, Synthesis of amidoalkyl naphthols by an iodine-

catalyzed multicomponent reaction of f-naphthol, Mendeleev Commun, 17, 299-300,

(2007)

[|7) G C Nandi, S Samai, R Kumar, M S Singh, Atom-efficient and environment- friendly multicomponent synthesis of amidoalkyl naphthols catalyzed by POs,

Tetrahedron Lett, 50, 7220-7222, (2009)

[8] S Kantevari, 8S V N Vuppalapati, L Nagarapu, Montmorillonite K10 catalyzed

efficient synthesis of amidoalkyl naphthols under solvent free conditions, Catal Commun, 8, 1857-1862, (2007)

[9] M.A Zolfigol, Silica sulfuric acid’ NaNO, as a novel heterogeneous system for

production of thionitries and disulfides under mild conditions, Tetrahedron, 57, 9509-

9511, (2011)

[10] Hamid Reza Shaterian, Majid Ghashang, Mostafa Feyzi, Silica sulfuric acid as an efficient catalyst for the preparation of 2H-indazolo[2,1-b|phthalazine-triones,

AppliedCatalysisA: General, 345, 128-133, (2008)

[11] Sunita S Shinde, Satish U Deshmukh, Rajendra P Pawar Rajendra P Marathe

Rajesh B Nawale and Digambar D Gaikwad, Silica Sulfuric Acid : An Efficient