Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 4 2 arylidene heterylidene hydrazinyl 7 chloroquinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH Lê Trọng Đức TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT Tp Hồ Chí Minh – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH Lê Trọng Đức TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN TIẾN CƠNG Tp Hồ Chí Minh – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Tất số liệu trình bày luận văn trung thực, có nguồn gốc rõ ràng Những kết luận khoa học luận văn chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Lê Trọng Đức LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực luận văn, hướng dẫn tận tình giáo viên hướng dẫn, phía nhà trường, phịng sau đại học khoa Hóa học tạo điều kiện thuận lợi, tơi có q trình nghiên cứu, tìm hiểu học tập nghiêm túc để hoàn thành luận văn Kết thu khơng nổ lực cá nhân mà cịn có giúp đỡ từ q thầy cơ, gia đình bạn bè Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – người hướng dẫn em tận tình suốt thời gian thực luận văn Thầy nhiệt tình, chu đáo, ln khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực em em lời khuyên quý báu suốt thời gian thực nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban chủ nhiệm khoa, thầy cô khoa đặc biệt tổ mơn Hóa hữu thầy quản lí phịng thí nghiệm khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm TP.HCM tạo điều kiện thuận lợi để em hồn thành luận văn Mình xin cảm ơn tất bạn lớp Hóa hữu K26, anh, chị, em làm việc phịng thí nghiệm Tổng hợp hữu M101 động viên, góp ý giúp đỡ hồn thành tốt đề tài Cuối cùng, lời cảm ơn chân thành gửi đến gia đình Ba, mẹ tạo cho động lực niềm tin tương lai, từ có đủ lĩnh để hồn thành tốt luận văn Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2017 Lê Trọng Đức MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục từ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét hydrazone 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Hoạt tính sinh học hợp chất hydrazone 1.2 Tổng hợp chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline 1.3 Tổng hợp số aldehyde thơm dị vòng thơm 16 1.3.1 Phản ứng iodine hóa phenol 16 1.3.2 Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde 17 1.3.3 Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 21 2.1 Hóa chất 21 2.2 Thiết bị, dụng cụ 22 2.3 Sơ đồ thực nghiệm 22 2.4 Tổng hợp chất 23 2.4.1 Tổng hợp hợp chất aldehyde 23 2.4.2 Tổng hợp hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4a–m) 26 2.5 Xác định cấu trúc, số tính chất vật lý hoạt tính sinh học 29 2.5.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 29 2.5.2 Phổ hồng ngoại (IR) 29 2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 29 2.5.4 Phổ khối lượng (HR-MS) 29 2.5.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật 29 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp aldehyde 31 3.1.1 Tổng hợp hợp chất 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde (3f) 31 3.1.2 Tổng hợp hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (3hj) 34 3.1.3 Tổng hợp hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) 37 3.2 Tổng hợp hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (2) 41 3.2.1 Cơ chế phản ứng 41 3.2.2 Phân tích cấu trúc 41 3.3 Tổng hợp hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4am) 45 3.3.1 Cơ chế phản ứng 45 3.3.2 Phân tích cấu trúc 46 3.4 Hoạt tính sinh học hợp chất (4hm) 70 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 73 Kết luận 73 1.1 Về mặt tổng hợp nghiên cứu cấu trúc 73 1.2 Về hoạt tính sinh học 74 Kiến nghị 75 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO 77 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT AcOH Acid acetic Ac2O Anhydride acetic br Mũi tù 13 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C C-NMR d Mũi đôi dd Mũi đôi – đôi DMF N,N-Dimethylfomamide DMSO Dimethyl sulfoxide EtOH Ethanol GI % Phần trăm ức chế tăng trưởng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H H-NMR HMBC Phổ phổ tương tác xa 13C–1H HR-MS Phổ khối lượng phân giải cao HSQC Phổ phổ tương tác gần 13C–1H IC50 Nồng độ/liều lượng mẫu tác dụng tối đa 50 % đối tượng thử IR Phổ hồng ngoại m Mũi đa MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MW Vi sóng NOESY Phổ hiệu ứng hạt nhân Reflux Đun hồi lưu r.t Nhiệt độ phòng s Mũi đơn Stir Khuấy t Mũi ba DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Kết tổng hợp hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline -3-carbaldehyde (3hj) 26 Bảng 2.2 Kết tổng hợp hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) 26 Bảng 2.3 Kết tổng hợp hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7chloroquinoline (4a–m) 28 Bảng 3.1 Các tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất (3hj) 37 Bảng 3.2 Các tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất (3km) 40 Bảng 3.3 Một số tín hiệu phổ IR hợp chất (4a–m) 47 Bảng 3.4 Các tín hiệu phổ 1H-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (4ag) 54 Bảng 3.5 Các tín hiệu phổ 13C-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (4ag) 55 Bảng 3.6 Các peak ion phân tử phổ HR-MS hydrazone (4a–g) 56 Bảng 3.7 Các tín hiệu phổ 1H-NMR 13C-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (4hj) 62 Bảng 3.8 Các peak ion phân tử phổ HR-MS hợp chất (4h–j) 63 Bảng 3.9 Các tín hiệu phổ 1H-NMR 13C-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (4km) 67 Bảng 3.10 Các peak ion phân tử phổ HR-MS hợp chất (4km) 68 Bảng 3.11 Khả kháng vi sinh vật hợp chất (4hm) 71 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7chloroquinoline 22 Hình 3.1 Phổ IR hợp chất (3f) 32 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất (3f) 33 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR hợp chất (3i) 36 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất (3l) 39 Hình 3.5 Phổ IR hợp chất (2) 42 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất (2) 43 Hình 3.7 Phổ 13C-NMR hợp chất (2) 44 Hình 3.8 Phổ IR hợp chất (4a) 46 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất (4a) 48 Hình 3.10 Phổ HSQC hợp chất (4a) 51 Hình 3.11 Phổ HMBC hợp chất (4a) 52 Hình 3.12 Phổ 13C-NMR hợp chất (4a) 53 Hình 3.13 Phổ HR-MS hợp chất (4a) 56 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất (4i) 58 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất (4i) 59 Hình 3.16 Phổ HSQC hợp chất (4i) 60 Hình 3.17 Phổ HMBC hợp chất (4i) 60 Hình 3.18 Phổ HR-MS hợp chất (4i) 61 Hình 3.19 Phổ 1H-NMR hợp chất (4l) 63 Hình 3.20 Phổ 13C-NMR hợp chất (4l) 64 Hình 3.21 Phổ HSQC hợp chất (4l) 65 Hình 3.22 Phổ HMBC hợp chất (4l) 65 Hình 3.23 Phổi HR-MS hợp chất (4l) 68 Hình 3.24 Phổ NOESY hợp chất (4l) 69 Hình 3.25 Phổ NOESY hợp chất (4k) 69 Hình 3.26 Phổ NOESY hợp chất (4i) 70 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Cùng với tiến khoa học kỹ thuật nói chung hóa học nói riêng, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ đời sống người Trong lĩnh vực y học, hợp chất góp phần vào việc chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe người Hợp chất chứa khung sườn quinoline (loại khung sườn phổ biến hợp chất thiên nhiên) trở thành vấn đề quan tâm lớn nhà nghiên cứu hóa học chúng có nhiều ứng dụng y dược học công nghiệp Các hợp chất hydrazone chứa quinoline biết đến với hoạt tính sinh học phong phú như: kháng khuẩn [4], kháng ung thư [7], kháng lao [8], [17], [38], kháng nấm [12], kháng viêm [9], điều trị sốt rét [19] kháng loại vi sinh vật [20], [39] Thêm vào đó, hợp chất chứa dị vịng pyrazole thu hút ý nhiều nhóm nghiên cứu ngồi nước Những hợp chất có phổ hoạt tính rộng bao gồm: kháng lao [3], kháng kí sinh trùng [36] kháng khuẩn [42] Ngồi ra, việc tổng hợp nên hợp chất hydrazone đơn giản cho hiệu suất cao [8] Các hydrazone tiền chất để tổng hợp nên hợp chất thiazolidinone [12] Với mong muốn tổng hợp hợp chất hydrazone có chứa dị vịng quinoline pyrazole, đồng thời nghiên cứu cách có hệ thống cấu trúc chúng thông qua liệu phổ, làm sở để nghiên cứu chế tạo loại dược phẩm đáp ứng nhu cầu đời sống, đề tài: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE lựa chọn để thực Mục đích nghiên cứu Tổng hợp số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro quinoline Xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc,…) hợp chất tổng hợp Phụ lục 48 Phổ 13C-NMR hợp chất (4i) Phụ lục 49 Phổ HSQC hợp chất (4i) Phụ lục 50 Phổ HMBC hợp chất (4i) Phụ lục 51 Phổ NOESY hợp chất (4i) Phụ lục 52 Phổ IR hợp chất (4j) Phụ lục 53 Phổ 1H-NMR hợp chất (4j) Phụ lục 54 Phổ HR-MS hợp chất (4j) Phụ lục 55 Phổ 13C-NMR hợp chất (4j) Phụ lục 56 Phổ IR hợp chất (4k) Phụ lục 57 Phổ HR-MS hợp chất (4k) Phụ lục 58 Phổ 1H-NMR hợp chất (4k) Phụ lục 59 Phổ 13C-NMR hợp chất (4k) Phụ lục 60 Phổ NOESY hợp chất (4k) Phụ lục 61 Phổ IR hợp chất (4l) Phụ lục 62 Phổ HR-MS hợp chất (4l) Phụ lục 63 Phổ 1H-NMR hợp chất (4l) Phụ lục 64 Phổ 13C-NMR hợp chất (4l) Phụ lục 65 Phổ HSQC hợp chất (4l) Phụ lục 66 Phổ HMBC hợp chất (4l) Phụ lục 67 Phổ NOESY hợp chất (4l) Phụ lục 68 Phổ IR hợp chất (4m) Phụ lục 69 Phổ HR-MS hợp chất (4m) Phụ lục 70 Phổ 1H-NMR hợp chất (4m) Phụ lục 71 Phổ 13C-NMR hợp chất (4m) Phụ lục 72 Kết hoạt tính kháng vi sinh vật hợp chất (4hm)