Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.Nghiên cứu dược động học lâm sàng trong giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG TRONG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương HÀ NỘI, NĂM 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Vân Anh, nghiên cứu sinh niên khóa 2017 chuyên ngành Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, xin cam đoan: Luận án trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương – Giảng viên cao cấp môn Dược lâm sàng Luận án không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin luận án xác, khách quan, danh sách bệnh nhân nghiên cứu xác nhận sở nghiên cứu Các kết công bố chung cán hướng dẫn đồng tác giả cho phép sử dụng luận án Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Vân Anh LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến người thầy hướng dẫn tơi hồn thành luận án này: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương – Giảng viên cao cấp khoa Dược lý - Dược lâm sàng, Trường đại học Dược Hà Nội người tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận, sát sao, động viên tơi suốt q trình thực hồn thành luận án tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng lời cảm ơn tới TS Lê Bá Hải, Th.S Nguyễn Hữu Duy – Giảng viên khoa Dược lý – Dược lâm sàng giúp đỡ đóng góp nhiều cơng sức nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến dược sĩ Nguyễn Thị Quỳnh Phương, Nguyễn Minh Thành, Vũ Dương Anh Minh Lê Trọng Hiếu nguyên sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Lê Việt Thắng – Chủ nhiệm môn Thận – Lọc máu, PGS.TS Phạm Quốc Toản – Chủ nhiệm khoa Thận – Lọc máu PGS.TS Bùi Văn Mạnh – nguyên Giám đốc Trung tâm Hồi sức – Chống độc bác sĩ, điều dưỡng khoa Thận – Lọc máu Trung tâm Hồi sức – Chống độc tạo điều kiện tốt cho tơi q trình lấy mẫu thu thập số liệu cho đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn Khoa Y sinh học Di truyền, Bộ môn Sinh học Di truyền y học – Học viện Quân Y, đặc biệt T.S Triệu Tiến Sang kĩ thuật viên Lê Văn Thành hỗ trợ cho công tác bảo quản xác định kiểu gen CYP3A5 mẫu nghiên cứu Tơi xin cảm ơn Khoa Sinh hóa, Huyết học, bệnh viện Quân Y 103 hỗ trợ cho công tác bảo quản định lượng mẫu nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn trân trọng đến thầy cô chuyên ngành Dược lý – Dược lâm sàng, đặc biệt PGS.TS Phạm Thị Thúy Vân – Phụ trách khoa Dược lý – Dược lâm sàng, PGSTS Nguyễn Thùy Dương – Phó trưởng khoa Dược lý – Dược lâm sàng PGS.TS Đào Thị Vui – giảng viên cao cấp khoa Dược lý - Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội lãnh đạo đồng nghiệp Khoa Dược, Bệnh viện Quân Y 103 sẵn sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức động viên vượt qua khó khăn q trình học tập thực luận văn Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ, chồng, người bạn thân thiết yêu thương, động viên, ủng hộ suốt q trình học tập sống Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Vân Anh MỤC LỤC CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ghép thận tacrolimus bệnh nhân ghép thận .3 1.1.1 Tổng quan ghép thận phác đồ ức chế miễn dịch ghép thận 1.1.2 Tổng quan tacrolimus 1.2 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus 17 1.2.1 Giám sát điều trị tacrolimus 17 1.2.2 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus 19 1.3 Tổng quan mơ hình dược động học quần thể tacrolimus bệnh nhân ghép thận người lớn 23 1.3.1 Giới thiệu mơ hình dược động học quần thể 23 1.3.2 Cấu thành mơ hình dược động học quần thể 25 1.3 Tổng quan phương pháp phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus 26 1.3.4 Ứng dụng mơ hình dược động học quần thể vào giám sát điều trị tacrolimus 1.4 Tổng quan nghiên cứu có liên quan đến nội dung đề tài .29 1.4.1 Tổng quan nghiên cứu phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus .29 1.4.2 Tổng quan nghiên cứu phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus dựa vào sàng lọc mơ hình phù hợp từ y văn 32 1.5 Tổng quan giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 33 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 37 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 37 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 37 2.1.3 Nội dung tiêu nghiên cứu mục tiêu 38 28 2.2 Mục tiêu 2: Phát triển mô hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 39 2.2.1 Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 39 2.2.2 Áp dụng mơ hình PopPK phát triển cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 46 2.3 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước nghiên cứu 48 2.3.1 Đánh giá nguy miễn dịch bệnh nhân 48 2.3.2 Phương pháp phân tích kiểu gen CYP3A5 49 2.3.3 Đánh giá chức thận 49 2.3.4 Tiêu chuẩn xác định đái tháo đường sau ghép 49 2.3.5 Tiêu chuẩn xác định thải ghép 50 2.3.6 Tiêu chuẩn xác định nhiễm CMV, BK 50 2.3.7 Đánh giá biến thiên cá thể (IIV) nồng độ đáy tacrolimus 50 2.3.8 Quy ước đổi liều MMF MPA 50 2.3.9 Quy ước thời gian trì ngưỡng 51 2.3.10 Quy ước thuật ngữ “tiếp cận A Priori”, “tiếp cận Bayesian” 51 2.3.11 Quy ước thuật ngữ kiểu gen CYP3A5 51 2.4 Xử lý số liệu 51 2.5 Đạo đức nghiên cứu 52 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Kết phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 53 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 53 3.1.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trì sau ghép thận 55 3.1.3 Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn sau ghép 58 3.1.4 Hiệu an toàn 62 3.1.5 Mối liên quan nồng độ đáy thời gian trì nồng độ đáy tacrolimus ngưỡng với thải ghép cấp tính 30 ngày đầu sau ghép 66 3.1.6 Mối liên quan nồng độ đáy tacrolimus với an toàn 69 3.2 Kết phát triển mơ hình dược động học quần tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 70 3.2.1 Kết phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 70 3.2.2 Kết áp dụng mơ hình PopPK phát triển cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 89 CHƯƠNG BÀN LUẬN 98 4.1 Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 từ ngày 01/01/2018 đến 31/12/2019 98 4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 98 4.1.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trì sau ghép thận 98 4.1.3 Đặc điểm giám sát nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn sau ghép 101 4.1.4 Hiệu điều trị an toàn 105 4.1.5 Mối liên quan nồng độ đáy thời gian trì nồng độ đáy tacrolimus ngưỡng với thải ghép cấp tính 30 ngày đầu sau ghép 108 4.1.6 Mối liên quan nồng độ đáy tacrolimus với an toàn 110 4.2 Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 áp dụng cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận 111 bệnh viện Quân Y 103 4.2.1 Phát triển mơ hình dược động học quần thể tacrolimus có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 111 4.2.2 Áp dụng mơ hình PopPK phát triển cá thể hóa liều tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân Y 103 121 4.3 Ưu nhược điểm nghiên cứu 124 4.3.1 Ưu điểm 124 4.3.2 Nhược điểm 125 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .127 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 2: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu Phụ lục 3: Biên đồng ý tham gia nghiên cứu bệnh nhân Phụ lục 4: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân cho mục tiêu Phụ lục 5: Đặc điểm nghiên cứu PopPK tacrolimus bệnh nhân ghép thận người lớn Phụ lục 6: Đặc điểm mô hình PopPK tacrolimus bệnh nhân ghép thận người lớn Phụ lục 7: Bảng thu thập liệu dược động học bệnh nhân ghép thận Phụ lục 8: Bảng thu thập thông tin thời điểm uống thuốc, biện pháp đánh giá tính xác thơng tin dùng thuốc mức độ tuân thủ bệnh nhân ngoại trú Phụ lục 9: Chỉ số Banff 14 bệnh nhân thải ghép 30 ngày đầu sau ghép Phụ lục 10: Liều thời gian dùng thuốc UCMD khác hai nhóm bệnh nhân nhiễm/khơng nhiễm virus, mắc/không mắc NODAT Phụ lục 11: Phê duyệt Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học