Nghiên cứu phân tích hàm lượng tồn dư thuốc kháng sinh họ b lactam trong đối tượng sinh học bằng phương pháp phân tích hiện đại

Đ Ạ I H Ọ C Q U Ố C G IA H À N Ộ I T R Ư Ờ N G Đ Ạ I H Ọ C K H O A H Ọ C T ự N H IÊ N ĐÈ TÀI NHÓM B C Á P ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI Đ È : TÀI N G H IÊ N c ứ TH UỐ C P H Â N T ÍC H H À M L Ư Ợ N G T Ò N D K H Á N G S IN H H Ọ P -L A C T A M T R O N G Đ Ó I 'T Ư Ợ N G S E N H H Ọ C B À N G P H Ư O N G P H Á P P H Â N T Í C H H IỆ N Đ Ạ I M Ã SỐ: C H Ủ TRÌ ĐỀ TÀI: CÁC 'CÁN B ộ THAM GIA: QG 11 14 PGS TS N G U Y Ễ N VĂN RI TS D Ư Ơ N G HỔNG ANH CN CHƯ THỊ HUỆ N C S N G U Y Ễ N THỊ ÁNH TUYẾT HÀ NỘI 2013 M ụ c lục rang M ỏ’ đầu N g h i ê n c ứ u đ i ề u k i ệ n p h â n t í c h P-lactam b ằ n g phương pháp H P L C với detector UV-VIS Phần N g h iê n u phân tích p-lactam C hư ơng T ô n g quan 1.1 G iớ i thiệu v ề kháng sinh P-lactam C c p h n g p h p p h â n tíc h P -lactam Chương P h tm p h p n g h iê n c ứ u 2.1 Các kỳ thuật tách định lượng (ĩ-lactam sắc ký lòng hiệu cao 2 K ỹ th u ậ t c h iế t p h a ran C hư ơng 3.1 Các kct nghicn cứu Nghiên cứu điều kiện đo kháng sinh bàng phương pháp HPLCU V/VIS N g h iê n cứu điều kiện phân tích P-lactam phương pháp HPLC với detecto huỳnh quang 3 21 N g h i ê n c ứ u đ i ề u k i ệ n p h â n t íc h |3 -la c ta m b ằ n g p h n g p h p 22 22 31 54 H P L C v i d e te c to h lầ n k h ố i p h ổ N g h iê n u điều kiện phân tích p-lactam bàng phương pháp điện di mao quản vùng N g h iê n u điều kiện phân tích [3-lactam phương pháp điện 77 81 di m a o q u ả n đ iệ n đ ộ n g h ọ c m ix en N g h iê n u ch iết pha rắn kết hợp điện di mao quản điện động học 100 in ix e n đ ể p h â n tíc h p -la c ta m 3.7.1 C Á C Q U Y T R ÌN H P H Â N T ÍC H Q u y tr ì n h 1: P h â n tích n c tiểu b n g H P L C - U V - V I S 106 106 Q u y trình 2: Phân tích P-lactam n c tiểu H PLC v i detcctor huỳnh quang 109 3.7 3 Q u y tr ì n h 3: P h â n tích P-lactarn b n g H P L C - M S Q uy trình 4: Phân tích p-lactam p h n g pháp đ iện dim ao quản vùng 113 118 Q uy trinh phân tích P-lactam nư c tiêu băng ph ơng pháp diện di m ao quản điện động học m ix en Q u y trìn h p h â n tíc h p -la c ta m tro n g c c m ẫ u sin h h ọ c b ằ n g c h iế t 129 pha rắn kết họp HPLC-MS Kết luận 134 Tài liệu tham khảo 135 BÁO CÁO TÓM TẮT 1- Tên đề tài Tiếng Việt “Nghiên cứu phân tích tồn dư thuốc kháng sinh họ p iactam đối tượng sinh học băng phương pháp phân tích đại” Tiếng Anh: Study of deteinination of residual P-lactam in biomaterials by modern analytical methods - Mã số (đượccapkhi H ồsơtrúngtuyển) QG 11.14 3- C h ủ t r ì đ ề t i : P G S T S N g u y ễ n V ă n R i 4- Các cán tham gia: ■ TS Dương Hồng Anh, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên ■ CN Chu Thị Huệ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên ■ NCS Nguyễn Thị Ánh Tuyết, Trường Đại học Y Thái nguyên - Mục tiêu nội dung nghiên cứu 5.1.Mục tiêu ị Bámsát vàcụthếhóađịnhhướngm ụctiêutheođặt hàng-nếucó) Tìm phương pháp có độ nhạy cao, dễ áp dụng để phân tích dư lượng kháng sinh P-lactarn mẫu sinh học (nước tiểu) thông qua phương pháp sấc ký lỏng hiệu cao HPLC với detector ƯV-VIS, huỳnh quang, khối phổ phương pháp điện di mao quản (CE) 5.2 Nội dung nghiên cún 5.2.1 Đc tài nghiên cứu quy trình phân tích P-lactam mẫu sinh học (nước tiểu) phương pháp phân tích đại 5.2.2 Cơng bố báo tạp chí chun ngành báo cáo hội nghị Khoa học 5.2.3 Hỗ trợ NCS, thạc sĩ , cử nhân 6- Ket đạt 6.1 Đã xây dựng quy trình phân tích p-lactam mẫu nưóc tiểu sinh Quy trình phân tích số (3-lactam mẫu nước tiểu với HPLC-UV-VIS Quy trình phân tích số P-lactam khơng có khả phát huỳnh quang mẫu nước tiểu bang detector huỳnh quang Quy trình phân tích số (3-lactam mẫu sinh học bang phương pháp MPLC- MS Quy trình phân tích mọt số p-lactam mẫu nước tiểu bano phương pháp điện di mao quàn Quy quàn Quy vùng (Capillary Zone Electrophoresis) trìnhphân tích số p-lactam mẫu nước tiểu phương phápsắc ký mao điệnđộng học mixen (Micellar Electrokinetic Chromatography) trìnhchiêt dung môi chiẻt pha răn đc tách làm giàu (3-lactam tù'cácmẫunước ticu sinh học 6.2 Kct công bố Đõ đăng báo tạp chí chuyên ngành khác nhau: - N g u y ễ n T h ị Á n h T u y ế t, L i T h ị T h u tra n g , N g u y ễ n V ă n R i, N g h iê n c ứ u đ iề u k iệ n tách xác định số kháng sinh họ p-lactam bàng kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu cao pha đảo (RP-HPLC), Tạp chí Hóa học, T.49 2(A B C ), 1 , tr.908- 912 - N g u y ễ n T h ị Á n h T u y ế t, T r ầ n T h ị D u n g , H o n e T h ị H n g , N g u y ễ n V ă n R i, Nẹhiên cứu điều kiện phân tích thuốc kháng sinh họ Ị3-lactam bang phương pháp sắc k ý l ò n ^ h i ệ u n ă n g c a o s d ụ n g d e t e c t o r h u ỳ n h q u a n g , T p c h í P h â n tích H óa, L ý Sinh học T I N3 (2012) Tr.67-72 - N g u y ễ n T h ị Á n h T u y ế t, Phạm N h o , N g u y ễ n V ă n R i, P h â n tíc h P -la c ta m tro n g nước tiểu băng phương pháp điện di mao quản điện động học kiểu M ixen kết hợp chiết pha rắn Tạp chí Phân tích Hóa, Lý Sinh học, T I 7, N 4, 2012, Tr.55-59 - N guyễn Thị Ánh Tuyết, Nguyễn Văn Ri, Khảo sát điều kiện tối ưu xây dựne quy trình tách xác định đồng thời số kháng sinh họ P-lactam phương pháp điện di mao quản, Tạp chí Khoa học cơng nghệ, (0 1)/2 (2012) tr 295-299 - Nguyễn Văn Ri, Lê N gọc Sơn, Đặng Thu Hiền, Xác định kháng sinh ị3-lactam thực phẩm phương pháp sắc ký lỏng hai lần khối phổ (L C -M S/M S), Tạp chí Hóa học, T51, số 2A B (2013) Tr 131-134 6.3 Đào tạo • H ỗ trợ N C S , N g u y ễ n T h ị Á n h T u y ết, bào vệ th àn h c ô n g H ội đ n g cấp c sở n g y 21 t h n g 12 n ă m 2 • h ọ c v iê n C a o h ọ c , n g h iê n c ứ u p -la c ta m đ ã b ả o vệ g m : + T rần Thị D u n g H V C ao học K 20 + P hạm N ho HV C ao học K 20 + N g u y ễ n T h ị N h H o a , H V C a o h ọ c K 21 • cừ nhân K53 có nhiệm vụ giao liên quan đến đề tài Lê N gọc Sơn "Xác định hàm lượng kháng sinh /) - lactam thực phẩm b ă n g p h n g p h p sắ c ký ỈOIIÍỊ hai lan k h ố i p h o ( L C - M S /M S ) ” H o n g T h ị H n g K ,, D eterm ination o f [ì-lactam antibiotics by H PLC with fluorescent detector”(Honour Program for Talented Bachelor of Science), bào vệ 6/2012 N g u y e n H o n g S o n , K „D eterm ination o f / i-lactam antibiotics by H PLC with m ass spectrom etry d e te c to r” ( A d v a n c e d P r o g r a m ) , đ ã b ả o v ệ / 2 - Thòi gian thực hiện: 24 tháng (Từ tháng /2011 đến tháng /2 ) - Tinh hình kinh phí đề tài Đe tài đ ợ c c ấ p 170 triệu đ n g , c h ia m n ă m N ă m 2 đ ợ c c ấ p 90 triệu đ n g N ă m đ ợ c c â p 80 t ri ệu đ ô n g K in h p h í c ủ a đ ề tài đ ã đ ợ c chi th e o c c m ự c ghi t r o n s h ợ p đ n g với n hà trư ờn g Đ e tài đ ã t h ự c h i ệ n t h a n h qu yết to n đ ầ y đủ, m ọ i c h ứ n g từ th a n h to n n ộ p p h ò n g K ế h o c h T i vụ KHOA QUẢN LÝ (Ký ghi rõ họ tên) PGS.ĨS $ ê CHỦ TRÌ ĐÈ TẢI (Ký ghi rõ họ tên) ’P(M TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN SUMMARY - Name of the project Study of detemination of residua! P'lactam in Biomaterials by modem analytical methods - Code Number: QG 11.14 - Head of project: Assoc Dr Nguyen Van Ri - Participants: + Dr Hong Anh Duong, Hanoi University of Science + Bachelor Chu Thi Hue, Hanoi University of Science + P hD stu d en t: N g u y e n T h i A n h T u y e t, T h a i N g u y e n M e d ic a l U n iv e rs ity - Goals and content research Goal Find a hiehlv sensitive method, easily applicable to residue analysis p-lactam antibiotics in b io lo g ic a l s a m p le s (u r in e ) th ro u g h the m e th o d o f high p e r fo r m a n c e liq u id c h r o m a to g r a p h y - HPLC with UV-VIS detector, fluorescence, mass spectrometry and capillary electrophoresis methods (CE) 5.2 Research Contents T h e s t u d y t h e p - l a c t a m a n a l y s i s o f b i o l o g i c a l s a m p l e s ( u r i n e ) u s i n g m o d e r n m e t h o d s o f analysis 2 P u b l i s h a r t i c l e s in p r o f e s s i o n a l j o u r n a l s a n d o n e c o n f e r e n c e r e p o r t in S c i e n c e 5.2.3 Support PhD student, Masters, BA - Outcomes 6.1 H a s b e e n i n v e s t i g a t e d a n a l y s i n g p r o c e s s e s o f P - l a c t a m in u r i n e a n d b i o l o g i c a l s a m p l e s P r o c e s s a n a l y s i s o f P - l a c t a m in t h e u r i n e w i t h H P L C - U V - V I S P r o c e s s a n a l y s i s o f o f P - l a c t a m in u r i n e s a m p l e s b y H P L C - f l u o r e s c e n c e d e t e c t o r P r o c e s s a n a l y s i s o f P - l a c t a m in th e u r in e s a m p l e s b y H P L C - M S m e t h o d P r o c e s s a n a l y s i s o f P - l a c t a m s in u r i n e s a m p l e s b y c a p i l l a r y z o n e e l e c t r o p h o r e s i s ( C Z E ) P r o c c s s a n a l y s i s o f f i - l a c t a m in th e u r in e s a m p l e s b y M i c e l l a r e l e c t r o k i n e t i c c h r o m a t o g r a p h y (MEKC) T h e p r o c e s s o f s o l i d p h a s e e x t r a c t i o n to i s o l a t e e n r i c h e d [ ỉ- la c ta m f r o m u r i n e s a m p l e s R esu lts a n n o u n c e d Posted articles in various professional journals: - N ° u y e n T h i A n h T u y e t , L a i T h i T h u T r a n g , N g u y e n V a n R i, s t u d y c o n d i t i o n s a n d d e t e r m i n e (3-lactam a n t i b i o t i c s b y r e v e r s e d p h a s e / h i g h - p e r f o r m a n c e li q u i d c h r o m a t o g r a p h y , (RP HPLC), Journal ofChem istry, T.49 (ABC), 2011, tr.908-912 - N g u y e n T h i A n h T u y e t , T r a n T h i D u n g , H o a n g T h i H u o n g , N g u y e n V a n R i , s tu d y analyzing conditions [3-lactam antibiotics by high performance liquid chromatography with fluorescence detector, Journal ofanalytical Sciences, T17 N3 (2012) Tr.67-72 - N g u y e n T h i A n il T u y e t , N h o P h a m , N g u y e n V a n R i, a n a l y z e o f P - l a c t a m in u r in e b y M i c e l l a r e i e c t r o k i n e t i c c h r o m a t o g r a p h y c o m b i n e d s o lid p h a s e e x t r a c t i o n Journal o f analytical Sciences, T I 7, N , 2 , T r 5 - - N g u y e n T h i A n h T u y e t , N g u y e n V a n R i, I n v e s t i g a t i o n o f o p t i m a l c o n d i t i o n s a n d b u i l d i n g sep aratio n p ro c e sse s and d e te m in e o f p -la c ta m an tibio tics by c a p illa ry ele c tro p h o resis m eth o d s, Journal o f Science a n d Technology, ( ) / ( 2 ) p - 9 - Nguyen Van Ri, Le Ngoc Son, Dang Thu Hien, detemination of P-Iactam antibiotics in food b y liq u i d c h r o m a t o g r a p h y w i t h a tr ip le q u a d r u p o l e m a s s s p e c t r o m e t e r ( L C - M S / M S ) , Journal o f Chemistry, T 1, N a b ( ) T r 131 - 6.3 T rain in g • S u p p o r t l P h D s t u d e n t , N g u y e n T h i A n h T u y e t , h a s s u c c e s s f u l l y d e f e n d e d at g r a s s r o o t s le v e l C o u n cil, D e c e m b e r , 2 • Masters, the study of |3-lactam analyzing: + Tran Thi Duns, master K20 + Nho Pham, master K20 + Nguyen Thi Nhu Hoa, master K21 • K a n d K b a c h e l o r 's s t u d e n t s - D u r a t i o n : m o n t h s ( f r o m / 1 to / ) - T h e situ a tio n o f th e su b je c t funds Thread granted 170 million, divided into years 2 w as g n te d 80 m illio n w a s g n te d m illio n Funding of the project was spent on the items specified in the contract with the University MỞ ĐẦU N gày nay, xã hội ngày phát triển vấn đề sức khỏe người ngày trọng Đ e có sức khỏe tốt, người phải sống môi trường không ô nhiễm, đồng thới cần sử dụng thực phẩm giàu chất dinh dưỡng nlurng an tồn, đặc biệt khơng có chất độc hại kim loại nặng, kháne sinh tồn dư (3-Lactam thuốc kháng sinh tổng hợp, dùng phổ biến để chữa bệnh cho người vật nuôi từ chúng giới thiệu thị trường vào năm 1938 Tuy nhiên, liều lượng cách dùng kháng sinh vần đề quan trọng Nếu dùng không đúng; dễ dẫn tới tượng vi khuẩn nhờn thuốc, kháng thuốc, từ việc chừa trị bệnh khó khăn [2,3] Ngồi cịn gày lãng phí cho người bệnh có bệnh virut không chừa băng kháng sinh nhưnơ dùng kháng sinh, gây khó khăn cho việc chuân đoán bệnh ảnh hường sức khỏe nơười bệnh Hàm lượng lớn kháng sinh máu gây bệnh thận, đặc biệt người cao tuổi Vì kiềm sốt phân tích thuốc kháng sinh người bệnh biện pháp cần thiết để nâng cao hiệu sử dụng chúng Tại Việt Nam, theo báo cáo Nguyễn Kim Phượng J Chalker đăng báo l’Lao động” 10/10/2006, năm 1997 23 trạm y tế Hải phòng, 69% bệnh nhân cho kháng sinh, 71% bệnh nhân không dùng kháng sinh liều lượng thời gian (dưới ngày) Cũng theo tài liệu trên, qua thống kê khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai cho thấy, 70% bệnh nhân dị ứng dùng kháng sinh, có khơng trẻ em Sốc phản vệ dùng kháng sinh tai biến nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong Nhiều trường hợp dị ứng thuốc gây giảm hồng cầu, bạch cẩu, thiếu máu huyết tán, xuất huyết giảm tiểu cầu, tổn thương tế bào gan Nhiều nhà quàn lý thừa nhận, tiền mua kháng sinh chiêm tới 60% tổng kinh phí mua thuốc bệnh viện Nhiều loại kháng sinh gần bị kháng hoàn toàn E)ối với vi khuẩn E.coli (gây bệnh tiêu chảy, viêm phổi, nhiễm trùng huyết), ti lệ kháng thuốc Ampicilin 88%, Amoxicilin 38,9% Đối với vi khuẩn Klebsiella (gây bệiih nhiễm trùng huyết viêm phổi), ti lệ kháng thuốc Ampicilin gần 97% Amoxicilin 42% Năm 2001, Tô chức Y tê Thê giới đê “Kê hoạch tồn câu đê kiểm sốt dê kháng kháng sinh” Ke hoạch đề cập đến hoạt động y tế cùa tất cà quốc gia phát triển phát triển: Phịng thí nghiệm phải tăng cường khả chan đoán bệnh nhiễm trùng, giúp chẩn đốn nhanh chóng xác, đo lường độ nhạy kháng sinh, đo nồng độ kháng sinh máu Ngành dược cần cung cấp đầy đủ thuốc thiết yếu, ngăn ngứa sư lưu hành thuốc giả, 5%lượng thuốc lưu hành nước phát triên th u ố c uià m ạo, không đ ú n g phẩm c h ấ t, hàm lượng h o ặ c khơng có h o t c h ấ t Phân tích kháng sinh, đặc biệt p-Lactam loại kháng sinh rât phô biên penicillin, am picillin, am oxicillin đối tượng sinh học nhiều khoa học nước quan tâm Phương pháp sử dụng phổ biến sắc ký ng hiệu cao với detector khác Ư V -V IS, huỳnh quang, khối phổ ần đây, kỹ thuật phát triển phân tích nhanh kháng sinh phương pháp điện di mao quản Có nhiều cơng trình nghiên cứu tách xác định )ng thời kháng sinh Ị3-Lactam mẫu dược phẩm, sinh học, thực phẩm ôi trường chủ yếu cơng trình phân tích sắc ký lỏng hiệu cao HPLC i điện di mao quản [4-25] Có thể nhận xét tóm tắt phương pháp HPLC phương láp tách chọn lọc, độ nhạy cao, lượng mẫu bơm thời gian phân tích ngắn, đặc biệt iương pháp kết họp với detector khối phổ (H PLC-M S) T uy nhiên phương pháp số nhược điểm thời gian phân tích dài, sử dụng lượng lớn dung môi lớn giá thành phân tích cao N gược lại, phương pháp điện di m ao quản lại sử dụng rợng hóa chất ít, thời gian phân tích nhanh, lượng mẫu bơm nhỏ chi phí thấp, ơn HPLC hàng trăm lần Tuy nhiên phương pháp điện di m ao quản có độ nhạy hơng cao Trong khn khổ đề tài này, nghiên cứu phương pháp HPLC ới detector Ư V -V IS, huỳnh quang, khối phổ, phương pháp điện di mao quàn để ánh giá phương pháp, nhằm tìm phương pháp phù họp để phân tích mẫu inh học mà trước hết mẫu nước tiểu cho phịng thí nghiệm Vì đề tài có èn “Nghiên cứu phân tích tồn dư thuốc kháng sinh họ P-lactam đối tượng sinh học lằng phương pháp phân tích đại” C ác tác g iả PH À N N G H I Ê N C Ử U P H Â N T ÍC H p -L A C T A M C h u ô n g 1: T Ó N G Q U A N 1.1 G I Ớ I T H I Ệ U V Ề T H U Ó C K H Á N G S I N H ( - L A C T A M P - l a c t a m c c k h n g s i n h m p h â n t c h ứ a v ò n g p - l a c t a m G m c c n h ó m : p e n ic ill in , c e p h a l o s p o r i n , m o n o b a c t a m , c a c b a p e n e m t r o n g đ ó h a i n h ó m s d ụ n e p h ổ h i ế n v l n n h ấ t p e n icillin c e p h a lo s p o rin C c p e n ic illin v c e p h a lo s p o r in g m k h n g sin h th iê n n h iê n đ ợ c ch iết từ m ô i tr n g nuôi cay Penicilium Cephalospơriumaerem onium notatum , Penicillium chrysogenum (p en icillin ) hay ( C e p h a l o s p o r i n C ) c c k h n g s i n h b n t n g h ợ p x u ấ t p h t từ c c k h n gV -» s i n h t h i ê n n h i ê n C c p e n i c i l l i n c c a m i d c ù a a x i t - a m i n o p e n i c i l l a n i c , k h c n h a u b i g ố c R , n h ữ n s cacb o n bất đối có cấu h ìn h S , 5R , 6R Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo kháng sinh penicillin Nhóm kháng sinh penicillin chia thành nhóm với hoạt tính khác Bảng ỉ P h â n lo i c ẩ u trú c m ộ t sổ p e n ic illin Tên kháng sinh Penicillin G (PEN) R M Hoạt tính Gơm c c P e n i c i l l i n c 6h 5c h 2- K, Na nhiên dẫn chất Nhóm I Phổ t-LN-C-C NH Penicillin G ^ c 6h 5c h 2- tự cnf hep: vi khuẩn gram(+) Không kháng [3-lactamase B en zath in o Penicillin V c o H, K 6h 5o c h 2H, H O x a c illin Na Là X Cloxacillin E 'O (C L O ) ỹ Dicloxacillin Fluocioxacillin Ó o h-< C l, H Na C l, Cl Na C l, F Na I p e n ic illiia s e bán tổ n g hợp Pho h ẹp n h nhóm Y Penicillin Kháng 1999-2005 3/2005 - Cán giảng dạy Khoa Hố học 19 Lê Thánh Tơng, Hà Nội Trường phịng hành - tổng hợp Trung tâm NCCNMT &PTBV Trung tâm NC CNMT & PTBV 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Các sách chuyên khảo, giáo trình, báo khoa học cơng bố LSách giáo trình ’ Tên sách Là tác giá đồng tác giả Nơi xuất bàn Nám xuất Là tác giả đồng tác Nơi xuất Năm xuất ! Sách chuyên khảo ■ Tên sách Các báo khoa học 5.3.1 Số đăng tạp chí nước ngồi: 05 5.3.2 Số báo đăng tạp chí nước: 09 >.3.3 Số báo cáo tham gia hội nghị khoa học quốc tế: 07 5.3.4 Số báo cáo tham gia hội nghị khoa học nước: 14 >.3.5 Liệt kê đầy đú báo nêu từ trước đến theo thứ tự thời gian, tru tiên dòng đầu cơng trình tiêu biếu, xuất sắc nhất: Là tác giả đồng tác giả cơng trình !í ’ ■ ’ Tên báo r' 'í Bải dẳrìg'trêri cácịạp chí "r-~ \ * • ; 'V V ‘ ‘ ' 1 Tên tạp chí cơng bố V ■ Đ iện cực m àn g lỏng c h ọ n lọc với ion nitrit Đ ong tác giả Sứ d ụ n g kỹ th u ật lấy m ảu bay kết hợp với sắc ký kh í khối p h ổ (G C -M S ) xác đinh hơp ch ất hữu dẻ bay nước m áy T ác giả ■ ■: Năm cóng bố • -Ị V t ì ■Tỉ ■ T p c h í P hân tích H oá, L ý Sinh học, T ập 1, Số 1+2, tr 51-5 T ạp c h í P hân tích H o á, L ý Sinh học, T âp 2, S ố 1+2, (r 48-52 1996 1997 N g h iẻn cứu sơ bở vé có m ật c ủ a hợp ch ất hữu c dể bay hơ i nước ng ắm nước m áy ỡ khu vưc H nỏi 1998 - 1999 T ác giả T ạp c h í P han tích H ố, L ý Sinh học, T ập 4, Sỏ' 3, tr.4 -4 1999 Đ ánh giá phư ơng p h áp sắc ký k h i khối phỏ kết hợp kỹ th u ật lấy m ẫu kh n g gian với m ục đ íc h p h ân tích hợp ch ất hữu c d ỉ bay nuóc T ác giả T ạp c h í phân tích H ố, L ý Sinh học, T ập 6, Số 2, tr.3 -3 2001 X ác đinh d iểm đ ộ t biến qu (rình clo hố m ỏt s ố ngư ổn nước ngấm kh u vuc Hà Nội T ác già T ạp c h í p h in tích H oá, L ý Sinh hoc T âp Số tr.63-66 2001 Đ ò n a tác gia A nalyst, Vol 126 pp 405 - -í 13 2001 A n aly sis o f F uel O x y g e n a te s in the E n v iro n m en tal T rih alo m eih an e fo rm a tio n by c h lo rin a tio n o f am o n iu m - an d b ro m id e - co n ta in in g g ro u n d w a te r in w a te r su p p lie s o f H anoi, V ietnam T ác gia W ater R esearch , V o l.37 N o 13, p p 3242 - 3235 2002 E n v iro n m en tal an aly tical resea rch in N o rth ern V ietn am - a S w iss - V ietn am ese c o o p eratio n fo c u sin g o n a rsen ic and o rg an ic c o n ta m in a n ts in aq u atic en v iro n m e n ts and d rin k in g w ater Đ n g tác giá C h im ia, V ol 57, pp 529 - 536 2003 Phát triến phưcmg p h p phan tích lượng vết k h án g sin h h ọ flo q u in o lo n nước thải b ện h viện b àn g ký th u ậ t c h iế t p h a rán sữ d ụ n g cột silicag e l tự c h ế tạo phái hién bẰng sắc ký lỏ n g hiệu nâng cao T ạp c h í P hân tích H ố, L ý Sinh học, T ập 12, SỐ 1, tr 3-7 20 C h e m o sp h ere, 72, 968 - , 2008, ISSN : 0 -6 5 , (S C I) 008 T c già O ccu rren ce, fate a n d an tib io tic resistan ce o f flu o ro q u in o lo n e a n tib a c te ria ls in h o sp ital w a ste w a te rs in H an o i, V ietn am T ác già O ccu rren ce R ates o f S u lfa m e th o x a z o le and D ru g C o n c e n tra tio n in W a s te w a te r o f In teg rated A q u a c u ltu re -A g ric u ltu re (V A C ) S ites in N o rth e rn V ietn am Đ n g tác giá Đ iện cự c ch ọ n lọc m àn g ló n g ch o ion P b (tl) Đ o n g tác già T p c h í P h ản tích H ố, L ý Sinh học T I (2), tr 29-33 009 ,3 Toi iru hố quy trìn h ch iết p h a ran sir d ụ n s ch o p h ãn tích d lư ọ n g k h án g sinh flo q u in o lo n m ẫ u tôm T ác glà T ạp c h í P h ân tích H ố, L ý Sinh học, T 14 ( ) , tr 55-61 009 It O rg an o ch lo rin a te d p e stic id e s in se d im e n t co res from B alat - a m ajo r estu ary o f Red riv er, N orth V ietn am : spatial d istrib u tio n and d ep h t p ro files I l i 'l - B áo c o t h a r a g iá h ộ i n g h i k lio a h ọ c ; 10 .1 X ác định ch ấ t ỏ n h iễm hữu có nước ng ẩm c u n g cấp c h o nhà m áy nước đ án h g iá khả nãn® lao thành Đ o n g tác giá I I Ì S É T ác giả Ì Í Ì In terd iscip lin a ry S tu d ies o n E n v iro n m en tal C h e m istry B iological R e sp o n se s to C h em ical P o llu tan ts, V ol 1, p 5 -3 T p c h í P h ân tích H ố, Lý Sinh học, T I (2) tr 142-146 ị í i • 008 009 • i