Điều chế và xác định cấu trúc của một số b amino este qua phản ứng cộng aza michael vào methylmethacrylat

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH KHOA SAU ĐẠI HỌC ĐOÀN THỊ HƯƠNG LY ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ β-AMINO ESTE QUA PHẢN ỨNG CỘNG AZA-MICHEALVÀO METHYLMETHACRYLAT LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC VINH - 2016 TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH KHOA SAU ĐẠI HỌC ĐOÀN THỊ HƯƠNG LY ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ β-AMINO ESTE QUA PHẢN ỨNG CỘNG AZA-MICHAELVÀO METHYLMETHACRYLAT Chuyên ngành : HOÁ HỮU CƠ Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Đậu Xuân Đức VINH - 2016 i LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: -TS Đậu Xuân Đức – Giảng viên khoa Hóa học, trường Đại học Vinh, giao đề tài, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu hoàn thành luận văn - PGS.TS Lê Đức Giang PGS.TS Trần Đình Thắng dành thời gian đọc đóng góp nhiều ý kiến quý báu nhận xét cho luận văn - Phòng Đào tạo Sau đại học, Ban chủ nhiệm khoa Hoá học thầy giáo, giáo thuộc Bộ mơn Hóa hữu cơ, khoa Hoá học - trường Đại học Vinh giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn - Tôi xin trân trọng cảm ơn trường THPT Đô Lương tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn thạc sĩ - Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp thường xuyên tạo điều kiện, động viên thời gian qua Vinh, tháng năm 2016 Học viên Đoàn Thị Hương Ly MỤC LỤC MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài: Mục đích nghiên cứu Nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Chương TỔNG QUAN 10 1.1 Phản ứng Michael 10 1.1.1 Định nghĩa 10 1.1.2 Cơ chế phản ứng 11 1.1.3 Xúc tác 12 1.1.4 Dung môi 12 1.1.5 Nhiệt độ 13 1.2 Phản ứng aza-Michael 13 1.2.1 Định nghĩa chế phản ứng 13 1.2.3 Phạm vi ứng dụng 15 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 27 2.1 Phương pháp nghiên cứu 27 2.1.1 Phương pháp tách làm sạch: 27 2.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc 28 2.2 Dụng cụ hóa chất: 28 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 2.2.1 Dụng cụ, thiết bị 28 2.2.2 Hóa chất 28 2.3 Tiến trình thí nghiệm 29 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoat (chất A) 31 3.2 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate (Chất B) 38 3.3 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate (Chất C) 46 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Một số chất cho chất nhận 11 Bảng Một số chất cho phản ứng azamichael 15 Bảng 1.3: Phản ứng cộng aza-Michael amine có chứa vịng methyl acrylate sử dụng xúc tác AlCl3 không sử dụng dung môi 18 Bảng Phản ứng Aza -Michael amin béo với số chất nhận khác diclometan có mặt xúc tác iod 22 Bảng Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael amine acrylonitrile dung môi khác 24 Bảng Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael amine methyl acrylate không sử dụng xúc tác dung môi khác 25 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng giữa piperidine methyl methacrylate 32 Hình 3.2 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 33 Hình 3.3 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate Error! Bookmark not defined.3 Hình 3.4 Phổ 13C NMR hợp chất sản phẩm phản ứng giữa piperidine methyl methacrylate 344 Hình 3.5 Phổ 13C NMR methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 344 Hình 3.6 Phổ HSQC methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 35 Hình 3.7 Phổ COSY methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 36 Hình 3.8 Phổ HMBC methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 37 Hình 3.9 Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng giữa morpholine methyl methacrylate 39 Hình 3.10 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 400 Hình 3.11 Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng giữa morpholine methyl methacrylate 411 Hình 3.12 Phổ 13C NMR methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 42 Hình 3.13 Phổ HSQC methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 43 Hình 3.14 Phổ COSY methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 44 Hình 3.15 Phổ HMBC methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 45 Hình 3.16 Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng giữa pyrrolidine methyl 477 Hình 3.17 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 488 Hình 3.18 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 50 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Hình 3.19 Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng giữa pyrrolidine methyl methacrylate 4949 Hình 3.20 Phổ 13C NMR methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 4949 Hình 3.21 Phổ HSQC methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 50 Hình 3.22 Phổ COSY methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 511 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ac: Acetyl Ar: Arene Bi: Bismuth Bn: Benzyl Bu: Butyl Bz: Benzoyl Et: Ethyl EWG: Electroweak withdrawing group Me: Methyl PEG: Polyethylene glycol Ph: Phenyl Pri: Isopropyl dd: doublet of doublets s: singlet TFA: Trifluoroacetic acid THF: Tetrahydrofuran H NMR: Nuclear magnetic resonance 13 C NMR: Nuclear magnetic resonance HSQC: Heteronuclear Single Quantum Coherence COSY: COrrelation SpectroscopY HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Correlation Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài: Phản ứng cộng Michael phản ứng cộng carbanion chất nucleophin khác (các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit) với hợp chất vinylic cacbonyl tìm mang tên nhà hóa học Arthur Michael [14] Phản ứng công cụ hữu hiệu để hình thành liên kết C-C tổng hợp hữu Về sau Hantzsch, Komnenos, Crismer, Claisen [4] tiếp tục phát triển phản ứng cộng Michael góp phần khẳng định rõ tầm quan trọng phản ứng cộng Michael hóa học hữu cơ, đặc biệt lĩnh vực tổng hợp hữu [17] Phản ứng áp dụng để tổng hợp nhiều sản phẩm có giá trị sử dụng lĩnh vực y dược [7] Trong vai trị phản ứng cộng oxa-Michael (nucleophin oxi) phát triển Loydl vào năm 1878 [9] phản ứng aza- Michael (nucleophin nitơ) công bố Sokoloff Latschinoff vào năm 1874 bật [21] Phản ứng cộng Michael có chất cho electron chứa N gọi phản ứng cộng aza-Michael Phản ứng cộng aza-Michael hợp chất nucleophin có N với hợp chất este bất bão hịa vị trí β tạo sản phẩm hợp chất βamino este Các β-amino este xem khung hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học quan trọng (bao gồm β-lactam) chất trung gian chứa nitơ để điều chế β-amino ancol, β-amino axit, kháng sinh βlactam, 1,2-diamine [4] Do phản ứng nhận quan tâm đặc biệt nhà hóa học giới có nhiều cơng trình nghiên cứu phản ứng cộng aza-Michael Các axit Lewis khác phát triển cho phản ứng SnCl4, AlCl3, or TiCl4 [11] Xúc tác LiClO4 sử Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 41 - Ở kết phổ 13C NMR (Hình 3.11, 3.12) có tín hiệu xuất δ 176,3; tín hiệu carbon nối đơi với oxy, carbon nhóm C=O, C1 Carbon nhóm C-O, C5 vịng morpholine carbon nối liền với nguyên tử có độ âm điện cao nên tín hiệu xuất δ 67,0 Ngồi phổ đồ cịn xuất tín hiệu δ 53,7 δ 62,0; tín hiệu carbon gắn với nitơ C-N, C3, C4 Kết hợp phổ 1H, 13C NMR, HSQC, HMBC tín hiệu carbon lại phân tử xác định Hình 3.11 Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng giữa morpholine methyl methacrylate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 42 C5 C4 C3 C1’ C2 C6 C1 Hình 3.12 Phổ 13C NMR methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 43 - Quan sát phổ HSQC methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate (Hình 3.13) ta nhận thấy có tương quan carbon C6 (51,5 ppm) hydro H6 (3,65 ppm) Có tương quan carbon C3 (62,0 ppm) hydro H3 ( 2,27 ppm; 2,61ppm) Tương quan carbon C2 hydro H2 thể rõ phổ đồ Các tương tác carbon proton khác C thể phổ đồ góp phần giúp xác định tín hiệu của proton carbon 1H 13C NMR C1’, H1’ C2, H2 C6; H6 C4, H4 C5; H5 C3, H3 Hình 3.13 Phổ HSQC methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 44 Phổ COSY (Hình 3.14) cho thấy tương tác hydro – hydro carbon cạnh Trên phổ COSY thấy rõ tương tác H1 ’ H2, H2 H3, H4 H5 Điều góp phần diễn giải tín hiệu thu phổ H NMR H1’ H3 H4 H2 H3 H4 H5, H6 Hình 3.14 Phổ COSY methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 45 Phổ HMBC (Hình 3.15) cho thấy tương tác xa C1 H6, H2,H1’, H3; Giữa C2 H3, H1’; C3 H2, H1’, H4; C4 H5, H3; C5 H4, H3 Kết phù hợp với kiện đọc phổ 1H 13C NMR C1’ C2 C4, C6 C3 C5 C1; H6 H5 H3 H3 H2 H4 H1’ Hình 3.15 Phổ HMBC methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate Dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H 13C methyl 2-methyl-3morpholinopropanoate thu mục 2.3 (chất B) hoàn toàn phù hợp phù hợp với kiện phổ tài liệu công bố [21] Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 46 3.3 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate (Chất C) Bằng phản ứng pyrrolidine với methyl methacrylate có mặt xúc tác LiClO4 theo quy trình mô tả mục 2.3, thu sản phẩm chất rắn không màu với hiệu suất 76% Cơ chế phản ứng đề nghị sau: O LiClO4 NH N + H2C CH3 Pyrolidine N H2 C OMe Methylmethacrylat O O H2 C N OMe OMe CH3 CH3 methyl 2-methyl-3-(pyrolidine-1-yl)propanoate Công thức phân tử chất tổng hợp đưa 1' N O O Methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Cấu trúc hóa học sản phẩm khẳng định việc phân tích liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 47 Quan sát kết phân tích phổ 1H NMR (Hình 3.16, 3.17, 3.18): Tại 3,69 ppm có mũi đơn tương ứng với 3H, nhóm COO– CH3 (H6) Tại 1,17 ppm xuất mũi đôi tương ứng với 3H, proton nhóm CH3 liên kết với nhóm CH bậc ba (H1’) Có tín hiệu dd tương ứng với 1H 2,77 ppm, H nhóm CH2 liên kết với CH bất đối kế bên (H3) Tín hiệu dd 2.43 ppm (xen phủ phần với tín hiệu khác) proton cịn lại nhóm Tại khoảng dịch chuyển từ 2,71 – 2,62 ppm, ta thấy có mũi đa 1H, H nhóm CH (H2) Tín hiệu đa khoảng dịch chuyển 2,53 – 2,37 ppm proton H4 vòng pyrolidine Tại khoảng dịch chuyển 1,74 ppm xuất đơn tù tương ứng với 4H, proton H5 Hình 3.16 Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng giữa pyrrolidine methyl Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 48 COO-CH3 (H7) CH2-CH (H3) CH-CH3 (H1’) Hình 3.17 Phổ 1H NMR methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 49 Kết phân tích phổ 13C NMR (Hình 3.19, 3.20) Có tín hiệu xuất δ 176,6; tín hiệu carbon nhóm C=O (C1) Ngồi phổ đồ cịn xuất tín hiệu δ 54,2 δ 59,6; tín hiệu carbon gắn với nitơ C-N, C3, C4 Tín hiệu cacbon nhóm methoxy xuất 51,6 ppm Tín hiệu nguyên tử C lại suy cách phối hợp phổ 1H, 13C, HSQC HMBC Hình 3.19 Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng giữa pyrrolidine methyl methacrylate C5 C4 1' N C3 O C2 O C1 C1 ’ C6 Hình 3.20 Phổ 13C NMR methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 50 Phổ HSQC sản phẩm phản ứng pyrrolidine methyl ethacrylate Quan sát kết phân tích phổ HSQC (Hình 3.21) ta nhận thấy có tương quan carbon C6 (51,6 ppm) hydro H6 (3,69 ppm) Sự tương quan carbon C3 (59,6 ppm) hydro H3 (2,77 ppm) thấy rõ phổ đồ Sự tương quan carbon C2 (39,6 ppm) hydro H2 (2,62 ppm; 2,71 ppm khẳng định proton thuộc nguyên tử carbon dù 1H NMR tín hiệu chúng xuất vùng khác Ngoài tương tác C5-H5, C4-H4 quan sát rõ phổ đồ góp phần xác định tín hiệu nguyên tử C phổ 13C NMR C1‘; H1‘ C5; H5 C2; H2 C6; H6 C4; H4 C3; H3 Hình 3.21 Phổ HSQC methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 51 Phổ COSY sản phẩm phản ứng pyrrolidine methyl methacrylate (Hình 3.22) thấy rõ tương tác H1’ H2, H2 H3, H4 H5 Điều góp phần diễn giải tín hiệu thu phổ 1H NMR H1’ H5 H2H4 H3H2 H6 Hình 3.22 Phổ COSY methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Dữ kiện phổ chất C hoàn toàn phù hợp với kiện phổ tài liệu công bố [21] Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 52 KẾT LUẬN Bằng phản ứng cộng aza-Michael methyl methacrylate hợp chất nucleophin chứa nitơ (morpholine, piperidine, pyrolidine) với xúc tác LiClO4, tổng hợp ba β-amino este là: methyl 2-methyl-3(piperidin-1-yl)propanoate morpholinopropanoate (H=87%); (H=89%) methyl methyl 2-methyl-3- 2-methyl-3-(pyrrolidin-1- yl)propanoate (H=76%) Đã khảo sát cấu trúc hóa học β-amino este phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC COSY) Kết khảo sát khẳng định sản phẩm thu là: methyl 2-methyl-3-(piperidin1-yl)propanoate; methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate methyl 2methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Chuanqi Zeng, Hanbin Liu, Mengyao Zhang, Jiajia Guo, Shunchao Jiang, Shouyun Yu (2012), “Enantioselective synthesis of cryptopleurine and boehmeriasin a via organocatalytic intramolecular Aza-Michael addition”, Letter, 23 (15), 2251-2254 [2] Clarke, H T., Murray, T F (1941), "1,1,2,3-Propanetetracarboxylic acid, tetraethyl ester", Org Synth Coll, Vol 1, 272 [3] Devine P N., Heid R M., Tschaen D M “The asymmetric synthesis of β- haloaryl-β- amino acids aerivatives” Tetrahedron 53 (1997) 6739–6746 [4] Enders, D Chuan Wang (2009), “Asymetric organocatalytic azaMichael additions” ,Chemistry – A European Journal, 15, 11058-11076 [5] Guerola M, Sánchez-Roselló M, Mulet C, del Pozo C, Fustero S (2015), “Asymmetric intramolecular Aza-Michael reaction in desymmetrization processes Total synthesis of hippodamine and epihippodamine“ Oranic letters, 17(4), A-D [6] Helmchen, G., Hoffmann, R W., Mulzer, Schaumann, J (1995), Methods of Organic Chemistry, Houben-Weyl, 4818–4856 [7] Little, R D., Masjedizadeh, M R., Wallquist, O., Mcloughlin, J I (1995), “Oxa-Michael additions”, Org React, 47, 315–552 [8] Little, R.; Masjedizadeh, M.; Wallquist, O.; Mcloughlin (1995), “The intramolecular Michael reaction”, J Org React, 47, 315 [9] Loydl, F.(2006), “Ueber die künstliche Aepfelsäure aus Fumarsäure”, Justus Liebigs Ann Chem, 192 (1- 2), 80–89 [10] Mather, B.; Viswanathan, K.; Miller, K.; Long, T (2006), "Michael addition reactions in macromolecular design for emerging technologies" Progress in Polymer Science, 31 (5), 487 – 531 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 54 [11] Matsubara S., Yoshioka M., Utimoto K “Lanthanoid catalyzed conjugate addition of amines to α,β unsaturated Ester A facile route to optically active β- lactam”, Chem Lett 23 (1994) 827-829 [12] Michael A, (1887) "Ueber die addition von natriumacetessig- und natriummalonsäureäthern zu den aethern ungesättigter säuren" Journal für Praktische Chemie, 35 (1), 349–356 [13] Michael, A (1894) "Ueber die sddition von natriumacetessig- und natriummalonsäureäther zu den aethern ungesättigter säuren", Journal für Praktische Chemie, 49 (1), 20–29 [14] Michael (1887), ‘Ueber die addition von Pb’atrinmacetessig - nnd natrinmmalonsanreathern zu den aethern nngesiittigter sanren’,J Prakt Chem, 35, 349-356 [15] Mohammad, R S., Yaghoub, P., Fezzed, A.(2009), “Highly efficient Michael addition of amines catalyzed by silica-supported aluminum chloride”, Synthetic Communications, 39,1109-1119 [16] Palakodety Radha Krishna, A Sreeshailam ( 2007) “A stereoselective formal total synthesis of (+)-hyperaspine via a tandem azaMichael reaction”, Tetrahedron Letters, 48 (39), 6924-6927 [17] Perlmutter (1992), “Conjugate addition reactions in organic synthesis”, Pergamon, Oxford [18] Peter Steunenberg, Maarten Sijm, Han Zuilhof, Johan P M Sanders, Elinor L Scott and Maurice C R Franssen (2013), “Lipasecatalyzed Aza-Michael reaction on acrylate derivatives”, Article, 78 (8), 3802−3813 [19] Rulev, A Y (2011), “Aza-Michael reaction: achievement and prospects”, Russian Chemical Reviews, 80 (3), 197-218 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn

Định dạng
Số trang	58
Dung lượng	1,79 MB