(Luận văn) nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2 pyrrolidinone

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN lu an va n NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ tn to ie gh VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC p CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE d oa nl w ll u nf va an lu oi m KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM z at nh z m co l gm @ an Lu Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018 n va ac th si ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - Đề tài: NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ lu VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC an n va CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE ie gh tn to p KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP d oa nl w CỬ NHÂN SƯ PHẠM oi : 14SHH z at nh LỚP : LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN m SVTH : TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN ll u nf va an lu GVHD z m co l gm @ an Lu Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018 n va ac th si ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên : Lê Phước Thảo Nguyên Lớp : 14SHH Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế đánh giá hoạt tính sinh học số dẫn lu xuất 2-pyrrolidinone” an Nguyên liệu, dụng cụ thiết bị va n - Nguyên liệu: benzylamine, aniline, diethyl acetylenedicarboxylate, benzaldehyde, tn to p-tolualdehyde, acid citric, acid acetic, acid formic, ethanol, n-hexane, ethyl acetate, ie gh dimethyl sulfoxide, sodium chloride, cao nấm men, peptone, agar p - Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc, pipet loại 5ml w 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, cốc thủy tinh 100ml, 500ml oa nl - Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy đo d nhiệt độ nóng chảy, máy đo phổ NMR, IR, MS lu an Nội dung nghiên cứu ll pyrrolidinone u nf va - Nghiên cứu, khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2- + Nhiệt độ phản ứng z at nh + Thể tích dung mơi oi m + Thời gian phản ứng z + Độ mạnh acid gm @ - Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone xuất 2-pyrrolidinone tổng hợp : TS Nguyễn Trần Nguyên Ngày giao đề tài : 05/05/2017 an Lu Giáo viên hướng dẫn m co l - Đánh giá khả kháng khuẩn Escherichia coli Salmonella sp dẫn n va ac th si Ngày hoàn thành : 22/01/2018 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ, tên) (Ký ghi rõ họ, tên) Sinh viên hoàn thành nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết điểm đánh giá: lu an Ngày … tháng … năm… n va CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG p ie gh tn to (Ký ghi rõ họ, tên) d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS Nguyễn Trần Nguyên (Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng) tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt thời gian thực luận văn tốt nghiệp Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến tập thể thầy cô giáo trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung thầy khoa Hóa nói riêng cung cấp kiến thức tảng, tạo điều kiện tốt để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm khoa Hóa hỗ trợ tạo điều kiện tốt suốt thời gian em lu an nghiên cứu trường n va Cuối cùng, em cám ơn sinh viên nhóm nghiên cứu giúp đỡ, hỗ trợ tn to em hoàn thành luận văn gh Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018 p ie Sinh viên thực khóa luận oa nl w d Lê Phước Thảo Nguyên ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi, với hướng dẫn TS Nguyễn Trần Nguyên Nội dung nghiên cứu số liệu luận văn hồn tồn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Những nội dung khóa luận có tham khảo sử dụng tài liệu, thông tin đăng tải tác phẩm, tạp chí trang website liệt kê danh mục tài liệu tham khảo khóa luận Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Sinh viên thực khóa luận lu an n va p ie gh tn to Lê Phước Thảo Nguyên d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Đối tượng mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Bố cục luận văn CHƯƠNG TỔNG QUAN .4 1.1 SƠ LƯỢC VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ lu an 1.1.1 Sơ lược 2-pyrrolidinone .4 va 1.1.2 Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone .5 n 1.2.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 1.2.2 Một số phản ứng nhiều thành phần p ie gh tn to 1.2 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .7 w CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 oa nl 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 11 d 2.1.1 Dụng cụ 11 lu an 2.1.2 Thiết bị 11 u nf va 2.1.3 Hóa chất 11 2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 12 ll oi m 2.3 KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .12 z at nh 2.3.1 Ảnh hưởng thời gian phản ứng thể tích dung mơi 13 2.3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng 13 z 2.3.3 Ảnh hưởng độ mạnh acid 13 @ gm 2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE .14 l 2.4.1 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde aniline 14 m co 2.4.2 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde benzylamine 14 an Lu 2.4.3 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde aniline 15 n va ac th si 2.5 ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP 15 2.6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.6.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng .16 2.6.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 19 2.6.3 Phương pháp phổ khối (MS) 23 2.6.4 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 30 2.6.5 Phương pháp khuếch tán đĩa thạch 36 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 SO SÁNH HIỆU SUẤT KHI THAY ĐỔI ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .38 lu an 3.1.1 Thay đổi thời gian phản ứng thể tích dung mơi .38 n va 3.1.2 Thay đổi nhiệt độ phản ứng 39 tn to 3.1.3 Thay đổi acid 39 gh 3.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ p ie ANILINE 40 w 3.2.1 Phổ hồng ngoại .42 oa nl 3.2.2 Phổ khối 43 d 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 43 an lu 3.2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 44 u nf va 3.3 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ BENZYLAMINE 45 ll oi m 3.3.1 Phổ hồng ngoại .47 z at nh 3.3.2 Phổ khối 47 3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 48 z 3.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 49 @ gm 3.4 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE l VÀ ANILINE 50 m co 3.4.1 Phổ hồng ngoại .52 an Lu 3.4.2 Phổ khối 53 3.4.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 53 n va ac th si 3.4.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 54 3.5 ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP 55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CÁC KÝ HIỆU  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng CÁC CHỮ VIẾT TẮT lu an n va Phản ứng nhiều thành phần DMSO Dimethyl sulfoxide IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lượng TLC Sắc ký mỏng NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân LB Luria - Bertani p ie gh tn to MCRs d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si 59 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học hợp chất dị vịng, Nhà xuất Giáo dục [2] Nguyễn Trần Nguyên (2017), Giáo trình Các phương pháp phổ ứng dụng hóa học, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng [3] Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp phân tích vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Tiếng Anh [4] Hamideh Ahankar, Ali Ramazani, Katarzyna Slepokura, Tadeusz Sang Woo lu an Joo (2016), “Synthesis of pyrrolidinone derivatives from aniline, an aldehyde n va and diethyl acetylenedicarboxylate in an ethanolic citric acid solution under tn to ultrasound irradiation”, Green Chemistry, 3582-3593 [5] Merck Index, 11th Edition, 8027 gh p ie [6] Hsiang P Liao, Baltimore William B Tuemmler (1963), United States Patent Ofice, 3092638 nl w [7] L P Dwoskin, L Teng, S T Buxton P A Crooks (1999), “Cotinine, the oa Major Brain Metabolite of Nicotine, Stimulates Nicotinic Receptors to Evoke d Dopamine Release from Rat Striatal Slices in a Calcium Dependent Manner”, lu va an The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 288, 905-911 [8] P Singh, V Dimitriou, R P Mahajan A W Crossley (1993), “Double-blind u nf ll comparison between doxapram and pethidine in the treatment of postanaesthetic oi m shivering”, Br J Anaesth, 71, 685-688 z at nh [9] M J Brodie, S J E Barry, G A Bamagous, J D Norrie P Kwan (2012), “Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy”, American z Academy of Neurology, 46, 140-144 @ gm [10] S Omura, T Fujimoto, K Otoguro, K Matsuzaki, R Moriguchi, H Tanaka m co l Y Sasaki (1991), “Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastomacells”, J Antibiot, 44, 113-116 an Lu [11] R H Feling, G O Buchanan, T J Mincer, C A Kauffman, P R Jensen W Fenical (2003), “Salinosporamide A: a highly cytotoxic proteasome n va ac th si 60 inhibitor from a novel microbial source, a marine bacterium of the new genus salinospora”, Angew Chem Int Ed Engl, 42, 355-357 [12] Y Asami, H Kakeya, R Onose, A Yorhida, H Matsuzaki H Osada (2002), “Azaspirene: a novel angiogenesis inhibitor containing a 1-oxa-7azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp”, Org Lett., 4, 2845-2848 [13] (a) T Michael, A Michael, T Andreas, H Ulrich, B Mirko N A Johannes (2008), Patent WO 2008055945; (b) V O Koz’minykh, N M Igidov, S S Zykova, V E Kolla, N S Shuklina T Odegova (2002), Pharm Chem J., 36, 188-191; lu an (c) K Ma, P Wang, W Fu, X Wan, L Zhou, Y Chu D Ye (2001), Bioorg va Med Chem Lett., 21, 6724-6727; n N A Meanwell, I Dicker, Z Lin, M Krystal S W Geritz (2010), J Comb gh tn to (d) A Pendri, T L Troyer, M J Sofia, M A Walker, B N Naidu, J Banville, p ie Chem., 12, 84-90; w (e) V L Gein, M N Armisheva, N A Rassudikhina, M I Vakhrin E V oa nl Voronina (2007), Pharm Chem J., 41, 208-210; d (f) V L Gein, V V Yushkov, N N Kasimova, N S Shuklina, Y M Vasil’eva lu an V Gubanova (2005), Pharm Chem J., 39, 484-487 u nf va [14] Akritopoulou-Zanze, I.; Djuric, S (2010), “In Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II”; Orru, R.V.A.; Ruijter, E., Eds Springer: ll oi m Berlin/Heidelberg, 95-127 z at nh [15] Raquel P Herrara Eugenia Marques-Lopez (2015), “Multicomponent Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis”, Wiley-VCH: z Weinheim, Germany, 33, 879-888 @ gm [16] Jeiping Zhu, Qian Wang Mei-xiang Wang (2014), “Multicomponent m co 271-277 l Reaction in Organic Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 42-46, 60, an Lu [17] A Strecker (1850), “On the artificial formation of lactic acid and a new substance homologous to glycine”, Annalen der Chemie und Pharmacie, 75, 27-45 n va ac th si 61 [18] André Boltjes, Haixia Liu, Haiping Liu Alexander Dömling (2017), “Ugi Multicomponent Reaction”, Organic Synthesis, 94, 54 [19] K Gewald, E Schinke H Böttcher (1966), “2-amino-thiophene aus methylenaktiven nitrilen carbonylverbindungen und schwefel”, Chem Ber, 99, 94-100 [20] (a) F W McLafferty F Turecek (May, 1993), “Interpretation of Mass Spectra”, University Science Books (4th edition); (b) C Tuniz (1998), “Accelerator Mass Spectrometry: Ultrasensitive Analysis for Global Science”, CRC Press; (c) P Muzikar (2003), “Accelerator Mass Spectrometry in Geologic Research”, Geological Society of America Bulletin, 115, 643 - 654 lu an Website va [21] https://en.wikipedia.org/wiki/2-Pyrrolidone n tn to [22] https://en.wikipedia.org/wiki/Cotinine gh [23] https://en.wikipedia.org/wiki/Doxapram p ie [24] https://en.wikipedia.org/wiki/Piracetam w [25] http://mediplantex.com/san-pham/duoc-pham/thuoc-tuan-hoan-tim-mach- oa nl mau/4916/piracetam.html d [26] https://en.wikipedia.org/wiki/Ethosuximide lu an [27] https://vi.wikipedia.org/wiki/S%E1%BA%AFc_k%C3%AD_l%E1%BB%9 u nf va Bp_m%E1%BB%8Fng [28] https://prezi.com/_8e-ib3ioa6h/phuong-phap-sac-ky-lop-mong/ ll oi m [29] https://vi.wikipedia.org/wiki/Tia_h%E1%BB%93ng_ngo%E1%BA%A1i z at nh [30] (a) https://www.slideshare.net/nhattamnhattam/bi-ging-mass-spectrometer-htp7 (b) http://case.vn/vi-VN/34/96/119/details.case z [31] https://vi.scribd.com/document/99789157/Ph%C6%B0%C6%A1ng-phap- @ gm khu%E1%BA%BFch-tan-qua-gi%E1%BA%BFng-th%E1%BA%A1ch l [32] http://tuaf.edu.vn/khoacnsh/bai-viet/gioi-thieu-mot-so-phuong-phap-danh-gia- m co hoat-tinh-sinh-hoc-cac-hop-chat-thien-nhien-15658.html an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to PHỤ LỤC d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.5 Phổ hồng ngoại hợp chất A n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.6 Phổ khối hợp chất A n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất A n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất A n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.12 Phổ hồng ngoại hợp chất B an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.13 Phổ khối hợp chất B an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất B an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.15 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất B n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.19 Phổ hồng ngoại hợp chất C an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.20 Phổ khối hợp chất C an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ Hình 3.21 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất C an Lu n va ac th si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu Hình 3.22 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất C n va ac th si