NGUYỄN MINH THỨC
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Trang 2NGUYỄN MINH THỨC
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS LÊ HẬU
Trang 3bố ở bất kỳ nơi nào
Tác giả luận án
Trang 4Mục lục ii
Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt v
Danh mục các bảng viii
Danh mục sơ đồ, các biểu đồ xiii
Danh mục các hình xv
Đặt vấn đề 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Quetiapin 3
1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống 7
1.3 Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài 20
1.4 Các phương pháp về định lượng quetiapin 24
1.5 Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 29
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu 33
2.2 Phương pháp nghiên cứu 37
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 69
3.1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài 69
Trang 54.1 Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài 1324.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định 1404.3 So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong hai tình trạng đói và no 143
KẾT LUẬN 150KIẾN NGHỊ 152DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
Trang 6ASEAN Association of South East Hiệp hội các nước Đông Nam Á Asian Nations
AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong
ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai
BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể BP British Pharmacopoeia Dược Điển Anh CV Coefficient of variation Hệ số phân tán
Cmax Maximum concentration Nồng độ thuốc tối đa CI confidence interval Khoảng tin cậy
DSC Differential scanning calorimetry Giản đồ quét nhiệt vi sai
EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Axid
HQC High quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ cao
HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography
IS Internal Standard Chuẩn nội
ICH International Conference on Hội nghị đồng thuận quốc tế Harmonization
LC-MS Liquid chromatography Sắc ký lỏng ghép khối phổ tandem mass spectrometry
LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng dưới LOD Limit of Quantification Giới hạn định lượng
LQC Low quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp MQC Medium quality control Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình
PDA Photodiode Array Dãy diod quang
Trang 7t1/2 Terminal elimination half-life Thời gian bán thải của thuốc
US-FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ
USP The United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ
UV Ultraviolet Tử ngoại
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới
AUC0-t AUC từ 0h đến thời điểm định lượng AUC0-36 AUC điểm định lượng 0 - 36 giờ AUC0-∞ AUC từ 0h ngoại suy đến vô cùng
ACN Acetonitril
Conc Nồng độ
DC Mẫu pha loãng
DĐVN V Dược điển Việt Nam V
FM Fumarat
GPKD Giải phóng kéo dài
GPDC Giải phóng dược chất
HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
HPC Hydroxypropyl cellulose
HT Huyết tương
KLTB Khối lượng trung bình
LCL Lower Control Limit Giới hạn kiểm soát dưới
MeOH Methanol
MH Monohydrat
NTN Người tình nguyện
Trang 8TB Trung bình
Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa
tR Thời gian lưu
Trang 9Bảng 1.1 Độ tan của quetiapin fumarat theo pH 3
Bảng 1.2 Chỉ định và liều dùng của quetiapin 5
Bảng 1.3 Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam 7
Bảng 1.4 Các loại hydroxypropyl methyl cellulose 12
Bảng 1.5 Độ nhớt của một số hydroxypropyl methyl cellulose 15
Bảng 1.6 Các phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm 24
Bảng 1.7 Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin trong dịch sinh học 27
Bảng 1.8 Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất trong dịch sinh học 30
Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 33
Bảng 2.2 Danh mục các chất chuẩn 34
Bảng 2.3 Danh mục các mẫu huyết tương trắng 34
Bảng 2.4 Danh mục các hóa chất và dung mơi 34
Bảng 2.5 Danh mục thiết bị 35
Bảng 2.6 Điều kiện thử độ hịa tan 40
Bảng 2.7 Các thơng số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER 45
Bảng 2.8 Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ 49
Bảng 2.9 Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định 50
Bảng 2.10 Điều kiện khối phổ 50
Trang 10Bảng 2.15 Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp của hệ thống 54
Bảng 2.16 Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn 65
Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp UV 69
Bảng 3.2 Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương pháp HPLC 70
Bảng 3.3 Thông tin về thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg 71
Bảng 3.4 Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg 71
Bảng 3.5 Động học giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu theo các mơ hình 72
Bảng 3.6 Thành phần các cơng thức F1 - F5 77
Bảng 3.7 Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F1 - F5 78
Bảng 3.8 Độ giải phóng dược chất các cơng thức F1 - F5 78
Bảng 3.9 Thành phần các công thức F6 - F8 79
Bảng 3.10 Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F6 - F8 80
Bảng 3.11 Độ giải phóng dược chất các cơng thức F6 - F8 80
Bảng 3.12 Thành phần các công thức F9 - F11 81
Bảng 3.13 Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F9 - F11 82
Bảng 3.14 Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 82
Bảng 3.15 Thành phần công thức cơ bản 83
Trang 11thức F12 - F24 85
Bảng 3.20 Giá trị R2 hiệu chỉnh và R2 dự đốn của mơ hình chọn lọc của công thức 86
Bảng 3.21 Thành phần công thức tối ưu F25 90
Bảng 3.22 Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần mềm Design Expert v13
90
Bảng 3.23 Động học giải phóng dược chất của cơng thức F25 theo các mơ hình 91
Bảng 3.24 Các mức độ cứng khác nhau 92
Bảng 3.25 Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau 93
Bảng 3.26 Kết quả độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và thuốc đối chiếu Seroquel XR 94
Bảng 3.27 Kết quả độ giải phóng dược chất lô 3.000 viên 96
Bảng 3.28 Kết quả độ cứng và độ mài mịn của lơ NC01 101
Bảng 3.29 Kết quả độ đồng đều khối lượng lô NC01 102
Bảng 3.30 Hàm lượng quetiapin lô NC01 102
Bảng 3.31 Độ giải phóng dược chất của lơ NC01 103
Bảng 3.32 Công thức bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài lơ 20.000 viên 103
Bảng 3.33 Các thông số kỹ thuật bào chế lô NC02 và NC03 106
Trang 12108
Bảng 3.37 Tiêu chuẩn độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu 109
Bảng 3.38 Đánh giá theo tiêu chuẩn đã đề xuất thuốc nghiên cứu 110
Bảng 3.39 Thông tin 3 lô thuốc dùng để nghiên cứu độ ổn định 111
Bảng 3.40 Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc
111
Bảng 3.41 Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc 112
Bảng 3.42 Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện dài hạn 112
Bảng 3.43 Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn 113
Bảng 3.44 Các thông số của khối phổ để phát hiện quetiapin và chuẩn nội 114
Bảng 3.45 Độ đúng, chính xác của các mẫu thuộc các đường chuẩn 116
Bảng 3.46 Xác định giới hạn định lượng dưới 117
Bảng 3.47 Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày 118
Bảng 3.48 Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của quetiapin và IS 118
Bảng 3.49 Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu 119
Bảng 3.50 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của quetiapin trong huyết tương 120
Bảng 3.51 Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 1,2 121
Trang 14Biểu đồ 3.2 Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR 72
Biểu đồ 3.3 Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose 74
Biểu đồ 3.4 Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose và quetiapin 74
Biểu đồ 3.5 Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose 75
Biểu đồ 3.6 Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose và quetiapin 75
Biểu đồ 3.7 Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin 76
Biểu đồ 3.8 Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin + các tá dược 76
Biểu đồ 3.9 Độ giải phóng dược chất các công thức F1 - F5 79
Biểu đồ 3.10 Độ giải phóng dược chất các cơng thức F6 - F8 80
Biểu đồ 3.11 Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 82
Biểu đồ 3.12 Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 1 giờ 87
Biểu đồ 3.13 Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 6 giờ 88
Biểu đồ 3.14 Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 12 giờ 88
Biểu đồ 3.15 Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 20 giờ 89
Biểu đồ 3.16 Độ giải phóng dược chất của công thức F25 và Seroquel XR 91
Trang 15Biểu đồ 3.21 Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC01 98
Biểu đồ 3.22 Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC01 99
Biểu đồ 3.23 Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC02 99
Biểu đồ 3.24 Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lơ NC02 100
Biểu đồ 3.25 Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC03 100
Biểu đồ 3.26 Biểu đồ kiểm sốt độ lệch chuẩn s lơ NC03 101
Biểu đồ 3.27 Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03 108
Biểu đồ 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 115
Biểu đồ 3.29 Sắc ký đồ mẫu huyết tương tự tạo chứa chuẩn quetiapin (2,0 ng/mL) và chuẩn nội (CBM) 115
Biểu đồ 3.30 Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 1,2 121
Biểu đồ 3.31 Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 4,5 122
Biểu đồ 3.32 Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH 6,8 123
Biểu đồ 3.33 Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14 người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng đói 124
Trang 17số trạng thái tâm thần và kích động khác [15]
Quetiapin là thuốc kháng loạn tâm thần khơng điển hình thế hệ mới, với nhân dibenzothiazepin, cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin [62], [103] Thuốc đối kháng tại receptor serotonin, dopamin cụ thể là D2 và 5-HT2 với tính chất là khơng có hoặc giảm hội chứng ngoại tháp, không tăng tiết prolactin, hiệu lực trị bệnh tâm thần kháng trị cao và chống các triệu chứng âm hơn nhóm thuốc kháng loạn thần thế hệ cũ Quetiapin có khoảng trị liệu rộng từ 150 - 750 mg/ngày Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 1,5 giờ, 83% gắn protein huyết tương, bị chuyển hóa bởi P450 của enzym CYP3A4 Thời gian bán thải ngắn khoảng 6 - 7 giờ [67] Do đó, bệnh nhân cần dùng thuốc 2 - 3 lần trong ngày đối với dạng thuốc qui ước, nên việc điều trị cho bệnh nhân rối loạn tâm thần gặp nhiều khó khăn Các bệnh tâm thần là bệnh mãn tính cần điều trị lâu dài, liên tục, tuy nhiên bệnh nhân khơng có ý thức đầy đủ nên uống thuốc thất thường hoặc tự ý bỏ thuốc Việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày sẽ không đạt được hiệu quả trị liệu cao do bệnh nhân khơng tn thủ liệu trình và qn dùng thuốc do triệu chứng lẫn và ảo giác của bệnh tâm thần
Trong điều trị các bệnh tâm thần, dạng thuốc GPDC kéo dài giúp tăng hiệu quả trị liệu, giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác dụng không mong muốn Độc tính của thuốc cũng được làm giảm do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương hoặc duy trì nồng độ tối thiểu cần thiết [20], [104]
Trang 18học của dạng thuốc chứa dược chất quetiapin cũng chưa từng được công bố tại Việt Nam
Nhằm đáp ứng mục tiêu nâng cao chất lượng thuốc trong nước và góp phần phát
triển thuốc generic tại Việt Nam trong nghiên cứu các dạng bào chế mới, đề tài:
“Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài” được thực hiện với các các mục tiêu cụ thể như sau:
1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở qui mơ phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg
2 Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm
Trang 191 phân tử acid fumaric) [17], [33], [49], [67], [76], [84], [90], [93]
Cấu trúc quetiapin fumarat
Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat
Nguồn: “USP 40, 2017” [102]
- Tên hoạt chất: Quetiapin fumarat
- Công thức phân tử: (C21H25N3O2S)2.C4H4O4
- Danh pháp IUPAC: Ethanol, 2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piper - azinyl) ethoxy], - (E) - 2 - butenedioat (2:1)
- Nhóm dược lý trị liệu: Chống loạn thần - Mã ATC: N05A H04
Tính chất lý hóa quetiapin fumarat
- Bột trắng hoặc gần trắng, khối lượng phân tử quetiapin: 383,51 g/mol, khối lượng phân tử quetiapin fumarat: 883,09 g/mol, tan một phần trong nước, cồn tuyệt đối và methanol [38]
- Quetiapin fumarat là base yếu, độ tan phụ thuộc theo pH, tan tốt trong pH thấp và tan kém trong pH cao theo (bảng 1.1)
pH 1,2 1,6 5,0 6,8 7,2 7,4
Độ tan (mg/mL) 122,2 176,5 11,8 11,0 2,8 2,1
Trang 204 - 6 quetiapin tồn tại ở dạng monoproton hóa (hình 1.2B), khi pH > 8 quetiapin tồn tại hoàn toàn ở dạng base tự do (hình 1.2C) [53]
(A) (B) (C)
Các dạng tồn tại của quetiapin
Nguồn: “Gemma Garrido, 2006” [53]
Cơ chế tác động
Quetiapin là thuốc chống loạn thần khơng điển hình Quetiapin và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương người, norquetiapin có tác động trên nhiều loại thụ thể dẫn truyền thần kinh Quetiapin và norquetiapin có ái lực với thụ thể serotonin (5HT2) ở não và với thụ thể dopamin D1 và D2 Chính tính chọn lọc với thụ thể serotonin (5HT2) ở não cao hơn thụ thể dopamin D2 được cho là góp phần vào đặc tính chống loạn thần trên lâm sàng và ít nguy cơ tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp của quetiapin Ngồi ra, norquetiapin có ái lực cao với chất vận chuyển norepinephrin Quetiapin và norquetiapin cũng có ái lực cao với thụ thể histaminergic và adrenergic alpha 1, có ái lực thấp hơn với thụ thể adrenergic alpha 2 và serotonin 5HT1A [17]
Dược động học
Trang 21đường uống biểu kiến với nồng độ và thời gian tiếp xúc với quetiapin giữa bệnh nhân tâm thần phân liệt và bệnh nhân rối loạn lưỡng cực Độ thanh thải trung bình của quetiapin trong huyết thanh giảm 25% ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút/1,73 m2) nhưng độ thanh thải của từng bệnh nhân nằm trong giới hạn cho người bình thường Quetiapin được chuyển hóa hồn tồn bởi gan Khoảng 73% hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và 21% qua phân Trung bình độ thanh thải quetiapin trong huyết tương giảm khoảng 25% ở bệnh nhân suy gan (suy gan do rượu ở tình trạng ổn định) Vì quetiapin được chuyển hóa hồn tồn bởi gan, nồng độ quetiapin huyết tương cao hơn ở bệnh nhân suy gan và có thể cần
điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan Các nghiên cứu in vitro xác định rằng
CYP3A4 là men chính chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa quetiapin qua trung gian cytochrom P450 [17]
Chỉ định – liều dùng
Chỉ định Liều khởi đầu Liều mục tiêu Liều tối đa
Tâm thần phân liệt
- người lớn 300 mg/ngày
400 - 800
mg/ngày 800 mg/ngày
Tâm thần phân liệt - thiếu niên (13 đến 17 tuổi) Ngày 1: 50 mg/ngày Ngày 2: 100 mg/ngày Ngày 3: 200 mg/ngày Ngày 4: 300 mg/ngày Ngày 5: 400 mg/ngày 400 - 800 mg/ngày 800 mg/ngày Đơn trị tâm thần phân liệt - duy trì - người lớn
Khơng đề cập 400 - 800
mg/ngày 800 mg/ngày
Trang 22hưng - trầm cảm - đơn trị hoặc kết hợp - người lớn Ngày 3: 200 mg/ngày Ngày 4: 300 mg/ngày Ngày 5: 400 mg/ngày 400 - 800 mg/ngày 800 mg/ngày
Rối loạn lưỡng cực hưng cảm - trẻ em 10 đến 17 tuổi Ngày 1: 50 mg/ngày Ngày 2: 100 mg/ngày Ngày 3: 200 mg/ngày Ngày 4: 300 mg/ngày Ngày 5: 400 mg/ngày 400 - 600 mg/ngày 600 mg/ngày
Rối loạn lưỡng cực trầm cảm - người lớn Ngày 1: 50 mg/ngày Ngày 2: 100 mg/ngày Ngày 3: 200 mg/ngày Ngày 4: 300 mg/ngày 300 mg/ngày 300 mg/ngày
Duy trì điều trị rối loạn lưỡng cực - kết hợp với lithium hoặc divalproex - người lớn Không đề cập 400 - 800 mg/ngày 800 mg/ngày Trầm cảm - kết hợp thuốc chống trầm cảm - người lớn Ngày 1: 50 mg/ngày Ngày 2: 50 mg/ngày Ngày 3: 150 mg/ngày 150 - 300 mg/ngày 300 mg/ngày
Trang 23Quetiapin Stada 25, 100, 200 Viên nén bao
phim Uống
STADA-VN J.V
Savi Quetiapin 25, 100, 200 Viên nén bao
phim Uống Savipharm
Daquetin 200 200 Viên nén bao
phim Uống Danapha
Exressin 300 300 Viên nén bao
phim Uống OPV
Seroquel 25, 100, 200 Viên nén bao
phim Uống AstraZeneca
Seroquel XR 50, 200, 300,
400
Viên nén bao
phim GPKD Uống AstraZeneca
Nguồn: “MIMS Annual Việt Nam, 2017” [17]
1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống Tính chất và phân loại dạng thuốc giải phóng kéo dài
Nhiều thuật ngữ khác nhau đã được dùng để chỉ dạng thuốc GPKD và có thể thay thế lẫn nhau tùy thuộc vào nhà sản xuất Các thuật ngữ bao gồm: Extended Release (ER), Prolonged Release, Repeat Action, Controlled Release (CR), Sustained Release (SR), Slow Release, Repetab, Time Release (TR), Long Acting (LA)
Khung matrix là hỗn hợp phân tán đồng nhất của dược chất và tá dược, trong đó polyme tạo khung kiểm sốt sự GPDC Phương trình cơ bản mô tả động học GPDC cho dạng khung matrix được phát triển lần đầu tiên bởi Higuchi [41]
Trang 24đến các cơng trình nghiên cứu trên các dược chất như metformin hydroclorid [3], [9], [23], [26], acid valproic và natri valproat [4], gliclazid [2], ibuprofen [6], trimetazidin hydrochlorid [7], indapamid [8], propranolol [5], cefaclor [13], [16], verapamil hydrochlorid [19], vitamin C [21], glipizid [22], acid nicotinic [14], diclofenac [12],…
Viên nén GPKD dạng khung matrix được chia thành 3 loại là khung trơ khuếch tán (sự GPDC theo cơ chế khuếch tán), khung mòn dần và khung trương nở [11] Đôi khi sự GPDC được kiểm soát bằng hỗn hợp 2 cơ chế là khuếch tán và hòa tan - bào mòn [11], [18], [20], [72], [106]
Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung trơ khuếch tán hoặc mòn dần Cấu tạo
Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành bởi các polyme không tan hoặc các tá dược thân dầu Dược chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối polyme [31], [56] hoặc sự phân tán có thể được thực hiện với khối polyme nung chảy hoặc hòa tan trong dung môi dễ bay hơi Sau khi để nguội hoặc bốc hơi dung mơi, khối rắn thu được có thể xát hạt, dập viên hoặc đóng nang [45]
Trong hệ thống này, dược chất hòa tan hoặc tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối polyme không tan thân nước hoặc thân dầu (hình 1.3)
Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán
Trang 25tan trong nước hoặc nhóm hợp chất thân dầu
- Nhóm các polyme khơng tan: Gồm các acrylat copolyme (Eudragit RL,
Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon® SR) Tỷ lệ sử dụng tạo khung thay đổi từ 10 - 50%, thậm chí có thể đạt đến 80% tùy theo độ tan của dược chất [55], [69], [92] Có thể dùng phối hợp các polyme cùng nhóm hoặc với các polyme thân nước, hoặc với các tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất thay đổi pH…) để tạo thành nhiều loại khung có cơ chế kiểm soát khuếch tán hay kết hợp cả hai cơ chế khuếch tán và hòa tan - bào mịn [4], [88], [95]
- Nhóm sáp và tá dược thân dầu: Gồm các loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu
dầu, sáp ong,…), các chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic…), polyethylen glycol monostearat, các dẫn chất triglycerid cũng được sử dụng khá phổ biến trong tạo khung kiểm soát sự GPDC kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO 5…) [44], [81] Nhóm hợp chất thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung trơ không tan, dược chất khuếch tán qua các lỗ, ống mao quản của khung xốp
Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung [45] Một điều thuận lợi là hầu hết các tá dược thân dầu sử dụng phổ biến đều khá bền với nhiệt: Sáp thầu dầu khơng bị biến tính ở nhiệt độ 150 0C, stearyl alcohol là 100 0C và sáp carnauba là 160 0C [37], [50] Trong quá trình sản xuất viên nén với khung trơ thân dầu, khả năng trơn chảy của hạt bị hạn chế và dễ gây dính chày khi nén viên Vì vậy, cần thêm các tá dược trơn, chống dính vào hạt theo tỷ lệ phù hợp (talc, silicon dioxyd) và phải nén viên trong mơi trường có nhiệt độ thấp Trong q trình nén viên, các sáp tan chảy tạo một màng mỏng bao quanh tiểu phân hạt, có tác dụng như một màng bao hoạt chất [10]
Trang 26dạng khung có đặc tính phóng thích thay đổi, phù hợp với nhiều loại dược chất khác nhau Ngoài ra, để cải thiện tính chất thân nước của bề mặt khung trơ, tùy theo độ tan của dược chất và tốc độ phóng thích mong muốn, có thể thêm các tá dược thân nước vào thành phần cấu tạo khung như natri clorid, chất diện hoạt, các polyol, polyme thân nước,…Các tá dược này ngồi vai trị tạo ra các kênh khuếch tán trên bề mặt khung, cịn có thể giúp khung bị bào mòn dần trong đường ống tiêu hóa [82]
Cơ chế kiểm sốt giải phóng dược chất
- Giải phóng qua kênh khuếch tán: Viên nén dạng khung được bào chế bằng
các polyme sơ nước phối hợp với tá dược tan được trong nước (hoặc dược chất tan được trong nước) Trong môi trường thử hịa tan hoặc trong dịch tiêu hóa, các tá dược tan được sẽ tan trong môi trường thử hòa tan tạo thành các kênh khuếch tán dạng khe hoặc ống Môi trường lỏng thâm nhập vào bên trong viên và cho dung dịch dược chất khuếch tán ra ngồi Sau khi phóng thích hết dược chất, phần cịn lại là một khung xốp của polyme không tan trong mơi trường thử [11]
- Phóng thích theo cơ chế mòn dần: Viên được bào chế với các tá dược sơ
nước, khi tiếp xúc với mơi trường thử hoặc dịch tiêu hóa viên bắt đầu mòn dần và dược chất được hòa tan Tốc độ GPDC theo cơ chế mòn dần sẽ nhanh ở những thời điểm đầu và chậm dần sau đó, do diện tích bề mặt viên nhỏ dần trong quá trình Viên sẽ thu nhỏ dần thể tích và sẽ rã hồn tồn khi GPDC [11]
Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung hòa tan - bào mòn
Trang 27Cấu trúc hệ thống khung hòa tan - bào mòn
Nguồn: “Lê Quan Nghiệm, 2007” [20]
Tá dược tạo khung: Tá dược sử dụng nhiều nhất trong thiết kế tạo khung hòa
tan - bào mòn là nhóm polyme thân nước, gồm:
- Các polyme thiên nhiên và bán tổng hợp được sử dụng như natri alginat, gôm xanthan, gôm guar, chitosan, [35]
- Các polyme tổng hợp như polyacrylat với tên thương mại là Carbopol, polyethylen oxid, polyvinyl alcohol, polyhydroxy ethyl methacrylat Trong số này, Carbopol được dùng phổ biến hơn để tạo khung kiểm sốt sự GPDC Carbopol có nhiều dạng khác nhau dựa trên mức độ liên kết chéo trong cấu trúc (Carbopol 934, Carbopol 971, Carbopol 71G) Tùy theo độ tan của dược chất, tỷ lệ sử dụng Carbopol thay đổi từ 10% - 20% So với cellulose ete ở cùng nồng độ sử dụng, Carbopol cho hiệu quả kiểm soát GPDC kéo dài hơn [23], [36], [39]
- Các polyme bán tổng hợp thuộc nhóm dẫn chất của cellulose ete như HPMC, hydroxypropyl cellulose, natri carboxy methyl cellulose Trong đó, HPMC là polyme được dùng phổ biến nhất bởi các ưu điểm như sau: Không độc và trơ về mặt hóa học, được chấp nhận trên toàn cầu, dễ sử dụng với kỹ thuật bào chế thơng thường, khơng ion hóa nên ít bị tác động bởi yếu tố bên ngoài như môi trường acid, base hay hệ thống điện giải trong đường tiêu hóa, dễ phối hợp được với nhiều loại tá dược khác nhau trong bào chế [64]
HPMC sử dụng trong tạo khung hịa tan - bào mòn, đa dạng với kích thước phân tử và độ nhớt khác nhau Các loại sử dụng trong các cơng thức giải phóng có kiểm sốt thơng thường có độ nhớt thay đổi từ 50 - 100.000 mPas ở 20 0C
Trang 28R = -H, -CH3, -CH2-CH0H-CH3
Cấu trúc phân tử của hydroxypropyl methyl cellulose
Nguồn: “Trần Vũ Thắng, 2015” [25]
Trong công thức, “n” là viết tắt của số phân tử trùng hợp, “R” là viết tắt của -H, -CH3 hoặc -CH2CHOHCH3
Loại HPMC Methoxy (%) Hydroxypropoxy (%) Tên khác
K E F 19-24 28-30 27-30 4-12 7-12 4-7,5 Hypromelose 2208 Hypromelose 2910 Hypromelose 2906
Nguồn: “Dow Chemical Company, 2000”[100]
Tính chất vật lý: Dạng bột hay cốm màu trắng đến trắng ngà vàng, trương nở
trong nước để tạo dung dịch keo nhớt khơng ion hóa HPMC là polyme thân nước đa chức năng
Độ ẩm: HPMC hấp thụ độ ẩm từ khơng khí, lượng nước hấp thụ phụ thuộc vào
nồng độ, độ ẩm ban đầu, nhiệt độ và độ ẩm tương đối của khơng khí xung quanh
Độ tan: Tan chậm trong nước lạnh, tạo thành dung dịch chất keo nhớt, khơng
tan trong nước nóng, tan trong hầu hết các dung môi phân cực, không tan trong cồn tuyệt đối, ether và cloroform [96]
Điều kiện ổn định và lưu trữ: HPMC dạng bột ổn định, mặc dù có thể hút ẩm
Trang 29cellulose ether, “K” xác định loại sản phẩm HPMC, con số theo sau ký tự đầu tiên xác định độ nhớt millipascal - giây (m.Pa.s) cho các dung dịch nồng độ 2% trong nước ở 20 0C, millipascal - giây tương đương với centipoise (CPS), chữ “M” cho biết giá trị được nhân 1000 và chữ viết tắt “LV” đại diện cho các sản phẩm đặc biệt có độ nhớt thấp, chữ viết tắt “CR” biểu thị dạng GPDC có kiểm sốt [23], [29], [100]
So với các polyme thân nước sử dụng để kéo dài độ GPDC, HPMC được sử dụng phổ biến do sự hydrat hóa nhanh chóng, tính chịu nén tốt, đặc tính tạo gel tốt, có nhiều loại với các độ nhớt thấp, trung bình và cao [23], [92] HPMC có thể phối hợp với các polyme thân nước, các loại gôm, polyme sơ nước [30], [40], [99] Thêm vào đó, HPMC có độc tính rất thấp và dễ tìm [23], [92] Do đó, HPMC được sử dụng phổ biến để làm chất mang trong các hệ thống GPDC kéo dài
Việc lựa chọn HPMC làm polyme GPDC kéo dài dựa vào độ tan của dược chất Đây là một trong những yếu tố quan trọng cho thiết kế mơ hình GPDC Dược chất có độ tan cao trong nước đòi hỏi lượng HPMC cao HPMC độ nhớt cao hơn hoặc lượng HPMC trong viên cao làm giảm tỷ lệ GPDC Thành phần tối ưu trong viên tối thiểu 20% Nếu ít hơn 20% có nguy cơ bị xói mòn hoặc hòa tan quá mức ngay giai đoạn đầu Khi nồng độ HPMC sử dụng thấp, đặc biệt đối với những dược chất kém tan thì sự GPDC từ khung matrix sẽ theo cơ chế mòn dần Theo nghiên cứu của Chiao và Kent sử dụng HPMC từ 4 - 9% hay thấp hơn thì khung matrix bị xói mòn rất nhanh [23], [78]
Cơ chế kiểm soát GPDC: Khi tiếp xúc với môi trường nước, các tá dược sẽ
Trang 30chế khuếch tán, mà chủ yếu là do khung hòa tan hoặc bào mòn Ngược lại, các dược chất có độ tan cao hơn, q trình GPDC là do sự hòa tan và/hoặc khuếch tán của dược chất ra khỏi khung Do đó, có thể lựa chọn cả 2 dạng thiết kế phù hợp cho trường hợp này là khung trơ khuếch tán hoặc khung hòa tan - bào mòn
Động học GPDC từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào tính chất lý hóa của lớp gel (tốc độ trương nở, bề dày và tính ổn định của lớp gel), độ tan trong nước của dược chất, sự bào mịn của khung trong mơi trường thử Các HPMC có phân tử lượng lớn, trương nở càng chậm, hình thành lớp gel ổn định, giúp kiểm soát kéo dài sự GPDC Ngược lại, các HPMC phân tử lượng thấp có ưu điểm hydrat hóa nhanh, tạo lớp gel kiểm sốt GPDC ở các thời điểm đầu Đã có nhiều nghiên cứu sử dụng phối hợp 2 polyme thân nước có phân tử lượng cao và thấp trong khung cho các dược chất khác nhau, giúp kiểm soát sự GPDC ổn định và kéo dài
HPMC cũng có thể sử dụng phối hợp với các polyme không tan hoặc hợp chất thân dầu để thiết kế các khung có bề mặt thân nước ở nhiều mức độ khác nhau, cho phép kiểm soát hiệu quả hơn sự GPDC
Bên cạnh phối hợp với các polyme và hợp chất thân dầu, các HPMC cịn có thể linh động phối hợp với các loại tá dược khác trong thiết kế tạo khung (tá dược độn, tá dược trơn bóng, chất diện hoạt, chất điều chỉnh pH,…) Đặc biệt là các tá dược độn vô cơ (như dicalci phosphat), cho phép làm thay đổi đáng kể tốc độ GPDC, bởi do tá dược độn thường chiếm tỷ lệ cao trong công thức
* Ứng dụng HPMC
Trang 31Loại HPMC JP/PhEur/USP Độ nhớt (mPas)
Methocel K100 Premium LVEP Methocel K4M Premium
Methocel K15M Premium Methocel K100M Premium Methocel E15 Premium LV Methocel E50 Premium LV Methocel E4M Premium Methocel E10M Premium CR Methocel F50 Premium Methocel F4M Premium Metolose 60 SH Metolose 65 SH Metolose 90 SH 2208 2208 2208 2208 2910 2910 2910 2910 2906 2906 2910 2906 2208 100 4000 15000 100000 15 50 4000 10000 50 4000 50, 4000, 10000 50, 400, 1500, 4000 100, 400, 4000, 15000
Nguồn: “Rowe C Rowe, 2009” [92]
- HPMC cũng được sử dụng như một chất tạo độ nhớt và gây treo trong các công thức tác dụng tại chỗ So với methyl cellulose, HPMC tạo dung dịch nước trong hơn, ít hiện diện sợi phân tán hơn, do đó được ưa thích trong cơng thức để sử dụng cho mắt như thuốc nhỏ mắt và dung dịch nước mắt nhân tạo ở nồng độ 0,45 - 1,0% kl/kl
Trang 32diễn GPDC từ dạng thuốc có thể phù hợp với một mơ hình tốn học đặc trưng Phương trình tốn học mô tả đường biểu diễn GPDC của dạng thuốc được gọi là phương trình động học GPDC Mỗi cơ chế GPDC sẽ cho một kiểu đường biểu diễn GPDC khác nhau tương ứng với một hoặc vài mơ hình tốn học Phương trình tốn học cho hệ số tương quan cao nhất đối với dạng thuốc được xem là mơ hình phù hợp nhất cho dạng thuốc [11], [75]
Các nhà nghiên cứu đã đề nghị nhiều mô hình tốn học khác nhau, tuy nhiên có 4 mơ hình tốn học được áp dụng phổ biến nhất [11]:
Trường hợp GPDC với một tốc độ ổn định tại tất cả các thời điểm, đường biểu diễn GPDC có dạng đường thẳng, phương trình động học GPDC được mơ tả bởi phương trình ft= K0t và được gọi là động học GPDC bậc 0 (Zero order kinetic release) Kiểu GPDC bậc 0 không phụ thuộc vào nồng độ dược chất đã được hịa tan trong mơi trường thử và trong dịch tiêu hóa nên cung cấp nồng độ dược chất trong máu ổn định trong thời gian dài Kiểu GPDC bậc 0 được xem là mơ hình GPDC lý tưởng để kiểm soát nồng độ thuốc trong máu và thường đạt được với thuốc GPKD dạng bơm thẩm thấu, do có thể tạo được nồng độ thuốc ổn định trong máu trong thời gian dài
Trường hợp tốc độ GPDC giảm dần theo thời gian, đường biểu diễn tốc độ GPDC là một đường cong, nếu phương trình mơ tả đường cong phù hợp với biểu thức lnQt = lnQ0 + K1t, sự GPDC được xem là GPDC theo động học bậc 1 (First order kinetic release) Dạng thuốc GPKD có thể đạt được động học bậc 1 thường gặp nhất là dạng GPDC theo cơ chế mòn dần
Trang 33động học GPDC W01/3 – Wt1/3 = K3t thì sự GPDC theo mơ hình Hixson - Crowell Mơ hình Hixson - Crowell đặc trương cho sự GPDC theo cơ chế bào mòn
Trong đó:
ft: Phần liều giải phóng tại thời điểm t K1, K2, K3, và K4: Hằng số tỷ lệ GPDC Q0: Số thuốc được giải phóng tại khơng giờ Qt: Số thuốc được giải phóng tại thời điểm t W0: Lượng thuốc ban đầu có trong khung Wt: Lượng thuốc giải phóng tại thời điểm t
Phương pháp thử hịa tan dạng thuốc giải phóng kéo dài Thiết bị
Thiết bị thử hòa tan dạng thuốc GPKD nên được chọn căn cứ vào độ tan của dược chất và cấu trúc của dạng thuốc [1], [11]
Thiết bị kiểu giỏ quay và kiểu cánh khuấy (thiết bị 1 và 2): Được chọn ưu tiên
do tính phổ thơng, dễ vận hành và áp dụng đánh giá chất lượng trong sản xuất thường quy Tốc độ vận hành của cánh khuấy và giỏ quay có thể cao hơn so với dạng thuốc phóng thích tức thời, ví dụ, có thể vận hành cánh khuấy ở 200 vòng/phút
Thiết bị kiểu ống trụ chuyển động lên - xuống (thiết bị 3): Đặc biệt thích hợp
khi cần đánh giá tác động của nhiều môi trường khác nhau
Thiết bị kiểu buồng dịng chảy (thiết bị 4): Thích hợp cho đánh giá dạng thuốc
Trang 34vòng/phút, thơng thường là 30 vịng/phút Trong q trình vận hành, các chai được quay và ngâm trong bể điều nhiệt để nhiệt độ bên trong chai duy trì ở 37 0C
Tại mỗi thời điểm lấy mẫu, thiết bị được dừng và mẫu thử trong chai được gạn hoặc lọc qua lưới 40 mesh (tương đương 0,425 mm) để lấy dịch định lượng Mẫu thử còn lại trong chai sẽ được thay đổi mơi trường có pH khác và tiếp tục thử
Dù khơng được sử dụng chính thức để dùng trong đánh giá chất lượng thường quy của các dạng thuốc GPKD, cho đến nay thiết bị vẫn được sử dụng trong nghiên cứu xây dựng công thức Kiểu chai quay trịn là thiết bị duy nhất khơng bị mất môi trường thử do bay hơi khi phải vận hành trong thời gian dài
Môi trường
Trong đánh giá chất lượng thường quy có thể chỉ sử dụng một môi trường nếu thử nghiệm được chứng minh là đạt điều kiện sink (là điều kiện mà thể tích mơi trường hịa tan ít nhất bằng 3 đến 10 lần thể tích cần để bão hòa lượng dược chất) và có tính phân biệt để phát hiện những thay đổi nhất định trong cơng thức và quy trình sản xuất Nếu dược chất có độ tan cao và độ tan khơng phụ thuộc pH, có thể chọn HCl 0,1 N hoặc dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc pH 7,2 Ngoài ra, chất diện hoạt có thể được thêm vào mơi trường thử để giúp dược chất có độ tan thấp hịa tan tốt hơn
Sự phối hợp 2 mơi trường, trong đó 1 mơi trường tương ứng pH ở dạ dày (HCl 0,1 N hoặc dung dịch đệm pH 1,2) và 1 môi trường ở vùng ruột non (pH 6,8), phù
hợp với điều kiện in vivo khi thuốc di chuyển qua các vùng khác nhau của đường tiêu
hóa
Sự thay đổi môi trường thử để phù hợp với điều kiện sink của đường tiêu hóa
Trang 35ứng với số lượng mẫu lớn và thời gian thực hiện thử nghiệm dài
Nếu lấy mẫu thủ cơng, có thể bổ sung lại lượng mơi trường thử tương ứng với lượng mẫu đã lấy để đảm bảo điều kiện sink Lượng dược chất giải phóng tại mỗi thời điểm nên được cộng với lượng dược chất đã lấy đi trong mẫu định lượng của những lần trước
Xây dựng tiêu chuẩn hòa tan
Đối với các thuốc GPKD, sự GPDC in vivo là yếu tố giới hạn tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào tuần hồn chung Do đó, các điều kiện thử nghiệm độ GPDC in
vitro nên được chọn và xây dựng trên cơ sở có thể dự đốn được tốc độ GPDC in vivo
[11]
Để đánh giá chất lượng, phải xây dựng giới hạn GPDC ở 3 thời điểm hoặc nhiều hơn Thời điểm đầu tiên nên được xây dựng trong khoản 1 giờ hoặc 2 giờ, để đảm bảo dược chất khơng bị giải phóng ồ ạt (dose dumping) ngay từ lúc đầu, gây quá liều cho bệnh nhân dùng thuốc Chỉ tiêu trong thời điểm đầu tiên được xác định là một giá trị giới hạn, hoặc một khoảng giới hạn Ví dụ, Dược Điển Mỹ quy định viên nén diclofenac natri GPKD chỉ được hòa tan từ 15 % đến 35 % nếu thực hiện thử nghiệm hòa tan theo phương pháp 1 hoặc chỉ được hịa tan khơng q 28 % nếu thực hiện thử nghiệm hòa tan theo phương pháp 2
Các thời điểm giữa để thể hiện tính chất giải phóng của dạng thuốc và được xây dựng bằng một khoảng bao gồm giới hạn dưới và giới hạn trên Ví dụ, Dược Điển Mỹ quy định viên nén bupropion hydroclorid GPKD phải hòa tan từ 60 % đến 85 % tại thời điểm 4 giờ
Trang 36hòa tan theo phương pháp 1
Các thời điểm lấy mẫu nên tương ứng với khoảng 25 %, 50 % và 75 % so với hàm lượng dược chất trong mẫu thử [11]
1.3 Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài
Nhóm tác giả Kothamasu Soma Sekhar, Maddi Venkata Nagabhushanam, K.R.S.Sambasiva Rao và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD dạng khung matrix sử dụng 2 loại polyme carboxymethyl ethyl cellulose và ethyl cellulose bằng phương pháp xát hạt ướt Kết quả cho thấy công thức tối ưu với tỷ lệ hai polyme lần lượt là 8,8% cho động học GPDC theo bậc 0, kéo dài 24 giờ, và tương đương f2 với thuốc đối chiếu Seroquel XR [70]
Các tác giả Zulfequar Ahamad Khan, Rahul Tripathi, Brahmeshwar Mishra và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin 150 mg GPKD cấu trúc dạng bể chứa, viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, sau đó được bao với các polyme cellulose acetat (2% w/v) và polyethylen glycol 4000 (30% w/w của cellulose acetat) với bề dày lớp bao khoảng 100 - 200 µm Sau đó tiếp tục được bao tan trong ruột với polyme hydroxypropyl methyl cellulose phthalat pH 5,5 Công thức tối ưu cho sự GPDC kéo dài 24 giờ với động học GPDC bậc 0 [107]
Nghiên cứu của các tác giả Appa Rao Potu, Naresh Pujari, Shashidher Burra và et al, sử dụng các polyme HPMC K4M, HPMC K15M, Carbopol, hydroxypropyl cellulose bào chế viên nén quetiapin bằng phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy khi dùng tỷ lệ HPMC K4M - quetiapin (1:1) có thể kiểm sốt sự GPDC kéo dài 8 giờ trong môi trường đệm phosphat pH 6,6 với động học theo mơ hình Higuchi [30]
Trang 37Các tác giả Özҫelik, Burcu Mesut, Buket Aksu, Yildiz Özsoy và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin 200 mg GPKD sử dụng gôm xanthan với tỉ lệ 20,35% bằng
phương pháp xát hạt ướt Kết quả thử độ hòa tan in vitro (thiết bị cánh khuấy 50 rpm,
nhiệt độ 37 ± 0,5 0C) và so sánh tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Seroquel XR ở 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5; và pH 6,8 với f2 tương ứng 76 ; 50 ; 62 [83]
Nhóm tác giả Mohd Khaja Pasha, G.Velrajan, V.Balasubramaniam và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD dạng khung matrix bằng kỹ thuật xát hạt ướt sử dụng polyme tạo khung là hỗn hợp Carbopol 971P 6,25% và Carbopol 974P 5,2% Kết quả công thức viên nén nghiên cứu đạt độ GPDC 24 giờ và tương đương hòa tan f2 với thuốc đối chiếu Seroquel XR với động học GPDC theo mơ hình bậc 0 [80]
Nhóm tác giả Shanti Sagar, Srividya L, B.K Nanjawade và et al, đã bào chế viên nén quetiapin GPKD cấu trúc khung matrix sử dụng các polyme HPMC, gôm guar với phương pháp dập thẳng Kết quả nghiên cứu cho thấy gôm guar không thể kiểm sốt sự GPDC kéo dài trên 12 giờ Cơng thức sử dụng polyme HPMC K15M với khối lượng 120 mg (F6) và polyme HPMC K100M với khối lượng 90 mg (F8) có thể kéo dài sự GPDC trên 12 giờ Dữ liệu động học GPDC công thức (F6) cho thấy động học GPDC theo mơ hình Higuchi [99]
Trang 38Các tác giả K.Anusha, G.Kishore Babu, P.Srinivasa Babu và et al, đã nghiên cứu công thức viên pellet quetiapin GPKD sử dụng kết hợp hai polyme ethyl cellulose và cellulose diacetat bằng kỹ thuật bao tầng sơi Kết quả thử hịa tan (môi trường nước cất, nhiệt độ 37 ± 1,0 0C, sử dụng cánh khuấy với tốc độ 75 vịng/phút) cho thấy các cơng thức nghiên cứu có thể kéo dài sự GPDC trên 18 giờ [63]
Nhóm tác giả A.Bharathi, CH Sushma, K Silpika và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin 50 mg dạng khung matrix GPKD sử dụng hai loại polyme thiên nhiên
là gôm guar, gôm tara bằng phương pháp dập thẳng Kết quả thử độ hòa tan in vitro
(môi trường pH 1,2 cho 2 giờ đầu và pH 6,8 cho 10 giờ sau, nhiệt độ 37 ± 0,5 0C, thiết bị cánh khuấy với tốc độ 50 vịng/phút) cho thấy cả hai polyme đều có thể kéo dài sự GPDC trên 12 giờ Tuy nhiên công thức sử dụng gôm tara kết hợp với tá dược Avicel PH101 giúp kéo dài sự GPDC tốt hơn đạt 96,64% ở thời điểm 12 giờ [28]
Nhóm tác giả Himankar Baishya, Athappan Chidambaram, Zhao Haitao và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin 400 mg GPKD sử dụng polyme HPMC bằng phương pháp xát hạt khô Kết quả cho thấy công thức sử dụng HPMC K4M với tỷ lệ
12% cho sự GPDC in vitro (môi trường pH 1,2 cho 5 giờ đầu và pH 6,8 cho 19 giờ
sau, nhiệt độ 37 ± 0,5 0C, thiết bị giỏ quay 200 vòng/phút) 24 giờ và đạt tương đương độ GPDC so với thuốc đối chiếu Seroquel XR với f2 60 Phân tích động học cho thấy thuốc nghiên cứu GPDC theo mơ hình Higuchi [57]
Nhóm tác giả Harale Poonam, Ashwini Madgulkar, P M Chaudhari và et al, đã nghiên cứu viên nén quetiapin 200 mg dạng khung matrix GPKD bằng phương pháp dập thẳng Nghiên cứu sử dụng polyme HPMC K4M làm tá dược kiểm soát sự GPDC, kết hợp với khảo sát 3 acid hữu cơ (tartaric, citric, succinic), đồng thời tác giả cũng sử dụng phần mềm tối ưu hóa Factorial Design Kết quả cho thấy cơng thức tối ưu sử dụng polyme tạo khung HPMC K4M với tỷ lệ 12% kết hợp với acid tartaric,
thử hòa tan in vitro (pH 1,2 cho 2 giờ đầu và pH 6,8 cho 8 giờ sau, nhiệt độ 37 ± 0,5
Trang 39Các tác giả Pattanayak Durga Prasad, Narayan Una Lakshmi, Dash Alok Kumar và et al, đã sử dụng polyethylen oxid để nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD dạng khung matrix sử dụng phương pháp dập thẳng và so sánh độ GPDC, thuốc nghiên cứu đạt tương đương f2 so với thuốc đối chiếu Seroquel XR Kết quả cho thấy khi sử dụng polyethylen oxid có thể bào chế viên nén quetiapin GPKD và tương đương f2
so với thuốc đối chiếu [86]
Nhóm tác giả Bhanudas S Kuchekar, Sanjay P Boldhane đã nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD bằng cách sử dụng các polyme natri alginat, HPMC K100 bằng phương pháp xát hạt ướt Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức phù hợp với tỷ lệ HPMC K100 : natri alginat (1 : 1); (1 : 1.5) và (1.5: 1) thì viên nén nghiên cứu GPDC kéo dài với động học theo mô hình Higuchi [34]
Nhóm tác giả Deepak Sahu, Rana A C đã nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin 200 mg GPKD sử dụng các polyme HPMC K15M bằng phương pháp xát hạt ướt
Kết quả đánh giá độ hịa tan in vitro (mơi trường pH 1,2 ở 2 giờ đầu và pH 6,8 ở 10
giờ sau, nhiệt độ 37 ± 0,5 0C, thiết bị cánh khuấy với 100 vòng/phút) cho thấy thuốc nghiên cứu với tỷ lệ HPMC K15M - PVP K30 (40 : 0,6) thì đạt độ GPDC 99,2% sau 12 giờ Dữ liệu động học cho thấy thuốc nghiên cứu GPDC theo mơ hình Higuchi [43]
Nhìn chung, các nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin GPKD có một số đặc điểm chung như sau:
- Phương pháp bào chế đơn giản giống viên nén giải phóng tức thời: Dập thẳng, bao viên pellet, trong đó phương pháp xát hạt ướt được sử dụng nhiều nhất
- Cấu trúc: Bể chứa, bao khung tầng sơi, trong đó cấu trúc dạng khung matrix được sử dụng chủ yếu
- Động học GPDC: theo bậc 0 và Higuchi nhưng chủ yếu theo mơ hình Higuchi - Môi trường thử hòa tan: Nước; pH 1,2; pH 6,6; và pH 6,8
Trang 40polyme Trong đó, hầu hết các nghiên cứu sử dụng phổ biến các polyme HPMC, hoặc phối hợp HPMC với các polyme thân nước khác (Carbopol, các gôm, natri alginat, ) hoặc polyme khơng tan (các Eudragit®, ethyl cellulose, Kollidon® SR ) Đặc biệt, một số nghiên cứu có sử dụng các acid hữu cơ (acid succinic, acid tartatric, citric) để tạo môi trường vi acid, một số nghiên cứu phối hợp với tác tá dược độn (Avicel, dicalci phosphat) trong nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD
Từ những nghiên cứu trên dự kiến hướng nghiên cứu của đề tài về bào chế viên nén quetiapin 200 mg GPKD như sau: Phương pháp xát hạt ướt, cấu trúc khung matrix, polyme tạo khung kiểm soát sự GPDC là sử dụng riêng lẻ các loại HPMC, Eudragit®, Kollidon® SR hoặc phối hợp các HPMC với nhau hoặc phối hợp HPMC với các tá dược độn (Avicel, lactose)
1.4 Các phương pháp về định lượng quetiapin
Phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm
Có hai phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm là quang phổ UV và HPLC Trong đó phương pháp định lượng quetiapin bằng HPLC được sử dụng phổ biến và được trình bày trong (bảng 1.6)
stt Phương pháp Điều kiện tiến hành
1 Quang phổ UV [102] - Môi trường đệm pH 6,4 - 6,8 - UV: 290 nm 2 HPLC [102] Cột C18 (25 cm x 4,6 mm; 5 µm)