“Nghiên cứu mô bệnh học và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt ”

1 “Nghiên cứu mơ bệnh học chẩn đốn ung thư tuyến tiền liệt ” ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến tiền liệt bệnh hay gặp nam giới 50 tuổi, gây tử vong đứng hàng thứ sau ung thư phổi nước Châu Âu Mỹ [122], [165] Tại Mỹ, tỷ lệ tử vong vào năm 70 80 0,7% đàn ông da trắng, 1,6% đàn ông Mỹ gốc Phi, tỷ lệ tăng hàng năm khoảng 3,1% tính đến năm 1995 Tại Châu Âu, số tử vong năm 1994 Hà Lan: 33/100.000 người, Thuỵ Điển: 28/100.000 người [82], [122], [165] Ung thư tuyến tiền liệt coi bệnh người cao tuổi, tần suất mắc bệnh tăng tỷ lệ so với lứa tuổi, phần lớn trường hợp phát bệnh sau 50 tuổi, tuổi trung bình chẩn đốn: 72 tuổi Tỷ lệ mắc bệnh người Mỹ gốc Châu Âu trước 65 tuổi - 21/100.000 người, sau 65 tuổi tỷ lệ - 819/100.000 người Ở Pháp, năm 1987 có 8/100.000 người mắc bệnh từ 50 đến 54 tuổi so với 240/100.000 người từ 70 đến 74 tuổi [165] Có khác biệt lớn tỷ lệ mắc bệnh dân tộc: cao người Mỹ gốc Phi: 250/100.000 người, sau người Mỹ gốc Châu Âu, thấp nước Châu Á: 93,8/100.000 người Trung Quốc, Châu Âu nước Scandinavian có tỷ lệ mắc bệnh cao [29], [82], [122], [165] Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc bệnh [1], [5], [11] Trong số nghiên cứu đơn lẻ người ta thấy tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt tình cờ phát qua xét nghiệm giải phẫu bệnh lý sau mổ mở tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt 7,2% [5] Theo số liệu Nguyễn Anh Tuấn [15] tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt từ năm 19911995 Hà Nội: 1,3/100.000 người Thành phố Hồ Chí Minh năm 1995-1996: 2,3/100.000 người Trên giới, nghiên cứu ung thư tuyến tiền liệt làm sáng tỏ nhiều vấn đề sinh bệnh học, liên quan số gen trình phát sinh phát triển bệnh yếu tố nguy môi trường, chế độ ăn v.v Từ ứng dụng xét nghiệm định lượng PSA huyết thanh, hiệu sàng lọc, chẩn đoán, theo dõi điều trị bệnh tăng lên đáng kể Ngày nay, với hoàn thành việc chuỗi gen người làm sáng tỏ thêm nhiều vấn đề quan trọng bệnh Về điều trị, Y học tìm nhiều biện pháp để nâng cao thời gian sống chất lượng sống cho người bệnh như: phẫu thuật triệt căn, cắt toàn tuyến tiền liệt qua mổ mở mổ nội soi, xạ trị 3D, hóa trị, điều trị nội tiết Ở Việt Nam, điều ngạc nhiên số người đến khám bệnh lí tuyến tiền liệt tăng lên đáng kể hàng năm ung thư tuyến tiền liệt lại chưa quan tâm thoả đáng, trang thiết bị chẩn đốn sở y tế cịn nhiều thiếu thốn, đặc biệt phương tiện chẩn đoán đại sinh thiết hướng dẫn siêu âm qua trực tràng, MRI nội trực tràng… Người bệnh thường đến khám giai đoạn muộn, điều có lẽ giải thích hai lý do: - Hồn cảnh kinh tế khó khăn nên khơng khám bệnh kịp thời - Sự hiểu biết người bệnh quan tâm y tế, cộng đồng cịn có nhiều hạn chế nên việc phát bệnh chưa có hệ thống Từ năm 1998, có số báo cáo ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu cận lâm sàng, chưa có nghiên cứu cách đầy đủ, hệ thống lâm sàng, chẩn đoán đường hướng điều trị Mặt khác tình trạng bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đến điều trị muộn phổ biến, nên chất lượng sống thời gian sống chưa cải thiện đáng kể Tất lý phản ánh thực trạng ung thư tuyến tiền liệt Việt Nam vấn đề cần khắc phục, hồn cảnh đó, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu mơ bệnh học chẩn đốn ung thư tuyến tiền liệt ”, với mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư tuyến tiền liệt bệnh viện trung ương quân đội 108 Đánh giá kết số biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược cấu trúc giải phẫu tuyến tiền liệt 1.1.1 Cấu trúc giải phẫu tuyến tiền liệt Lowsley (1912), Franks (1954), mô tả TTL thành vùng, có ranh giới xác định cấu trúc qua tuyến Phía trước niệu đạo thuỳ trước, nhỏ, phía sau niệu đạo có thuỳ bên, chạy dài theo trục tuyến vồng lên mặt sau, nối với phần thuỳ bên thuỳ sau, mép trước ống tinh thuỳ Gil-Vernet (1953), phân chia vùng phát triển riêng biệt tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (TSLTTTL) UTTTL lấy ụ núi làm mốc chia TTL: - Phần đuôi ( Prostate caudale) - Phần đầu ( Prostate crâniale) Hay nói cách khác chia niệu đạo TTL thành đoạn: đoạn niệu đạo gần đoạn niệu đạo xa, phần đầu có vùng chuyển tiếp nơi phát sinh phát triển TSLTTTL Mc Neal (1978), nghiên cứu giải phẫu siêu âm chia TTL thành vùng riêng biệt Khác với Gil-Vernet, tác giả sử dụng mặt cắt thẳng bên, thẳng trước, chạy song song với trục đoạn niệu đạo phân chia lồi tinh, phân chia vùng TTL [6], [7], [108]: * Vùng ngoại vi (PZ) Bao gồm tất phần nhu mô TTL mà ống xuất tiết đổ vào phần ụ núi, nằm trải rộng từ phía sau tới phần TTL, bao quanh niệu đạo gần chỏm, chiếm 70% khối lượng tuyến nơi phát sinh 70% UTTTL Đây vùng chứa phần lớn tổ chức sinh thiết sinh thiết TTL qua trực tràng * Vùng trung tâm (CZ) Là phần nhu mô TTL mà ống xuất tiết đổ vào phần lồi tinh, vùng ôm lấy phần niệu đạo gần TTL, chiếm 25% tổ chức tuyến có ống phóng tinh xuyên qua Trên siêu âm khó xác định, nhiên lại có đến 10% UTTTL Hình 1.1: Cấu trúc tuyến tiền liệt *Nguồn: theo Trần Đức Hòe (1999) [7] P (PZ): vùng ngoại vi T (TZ): vùng chuyển tiếp C (CZ): vùng trung tâm V: ụ núi - e: ống phóng tinh - CV: cổ bàng quang UD: đoạn niệu đạo xa - UP: đoạn niệu đạo gần * Vùng chuyển tiếp (TZ) Là vùng mà ống xuất tiết đổ vào phần lồi tinh, gồm thuỳ nhỏ nằm phía trước niệu đạo, chứa 5% tổ chức tuyến lại, nơi chiếm ưu phát triển u phì đại lành tính TTL, ngồi khoảng 10 đến 20% UTTTL phát sinh vùng * Vùng tổ chức tế bào quanh niệu đạo Chiếm xấp xỉ 1% tổ chức tuyến nằm xung quanh niệu đạo TTL đoạn trung tâm * Đoạn tổ chức đệm xơ phía trước Vùng khơng có tổ chức tuyến, cấu tạo chủ yếu xơ trơn tạo thành tổ chức đệm TTL Tóm lại: đóng góp Mc Neal dựa vào siêu âm phân chia TTL vùng cho thấy UTTTL xảy tất vùng, vùng ngoại vi, bao lấy tất vùng khác, phần đầu phần TTL có tỷ lệ UT cao (khoảng 70%), vùng chuyển tiếp vùng trung tâm, nơi có ống dẫn tinh chạy qua, đổ vào phía lồi tinh, vùng chuyển tiếp nơi phát sinh phát triển TSLTTTL 1.1.2 Vỏ tuyến tiền liệt TTL nằm hồnh chậu hơng, nâng hậu môn, bàng quang, sau xương mu ngăn cách với trực tràng cân Denonvillier Lớp vỏ TTL dày khoảng 0,5 - mm có cấu trúc không đồng Cấu tạo lớp vỏ bao gồm tổ chức xơ - trơn, sợi keo xen lẫn phần nhỏ tổ chức tuyến, thành phần xơ chiếm khoảng 30% Tại đỉnh đáy TTL lớp vỏ mỏng có ranh giới khơng rõ ràng với tổ chức tuyến Mặt trước, tổ chức xơ - trơn vỏ tuyến đan xen với lớp cân chậu [8] Do TSLTTTL phát triển chủ yếu vùng chuyển tiếp, nên chèn ép tất vùng lại tạo thành lớp vỏ xơ phẫu thuật, TTL trở thành dạng u tuyến, từ ụ núi trở lên, sau bóc u tuyến, ụ núi vùng trung tâm (CZ) tồn tại, nên xảy tượng phóng tinh ngược chiều sau mổ bóc u thắt bị tổn thương Trong phẫu thuật nội soi cắt TSLTTTL lồi tinh mốc giới hạn cắt u 1.2 Dịch tễ học ung thư tuyến tiền liệt 1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh Trong nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, tỷ lệ UTTTL giới phân bố không tăng theo tuổi Yin M [160] nghiên cứu tử thi da trắng phát 35% nam giới bị UTTTL lứa tuổi 60 - 70, 46% lứa tuổi 70 - 81 [23], [62], [160] Ở nước Châu Á, đại diện Trung Quốc Nhật Bản, có tỷ lệ mắc bệnh tử vong thấp giới, thời kỳ 1992 - 1995 tỷ lệ UTTTL 4/100.000, 2001 - 2005 tỷ lệ - 93,8/100.000 [29], [45], [82] Các nước phương Tây, tỷ lệ UTTTL cao nước phát triển Các nước Scandinavian có tỷ lệ mắc bệnh tử vong cao nhiều so với nước Nam Âu [45], [122], [165] UTTTL loại UT phổ biến nam giới, năm 2007 có 782.000 trường hợp mắc bệnh 254.000 trường hợp tử vong Ở Hoa Kỳ, UTTTL chiếm 25% trường hợp UT chẩn đốn nam giới, năm 2010 có 217.000 trường hợp mắc bệnh, dự kiến số trường hợp tăng 60% năm số lượng đến năm 2015 300.000 trường hợp [28], [45], [62] Theo Ries L [122] phân bố tỷ lệ chẩn đoán UTTTL theo lứa tuổi sau: - 45 - 54 tuổi: 8,6% - < 65 tuổi: 37% - 65 - 74 tuổi: 36% - 75 - 84 tuổi: 22% -  85 tuổi: 5% E David [45] Hoa Kỳ, tỷ lệ UTTTL đàn ông Mỹ gốc Phi cao nhất, lớn 1,6 lần so với đàn ông da trắng Những nghiên cứu Hankey cộng [68] cho thấy từ năm 1986 - 1993, tỷ lệ tăng từ 124 lên 250/100.000, tức khoảng 129%, cịn đàn ơng da trắng, tỷ lệ khơng tăng lắm: năm 1986 - 86/100.000, năm 1992 - 179/100.000 Tác giả nhận thấy nhóm người di cư từ vùng có tỷ lệ UTTTL thấp đến vùng có tỷ lệ cao, nguy mắc UTTTL tăng lên [45], [68], [122] Tỷ lệ tử vong UTTTL đứng thứ (28.660 trường hợp, chiếm 10%) tổng số 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu có liên quan đến UT nam giới, sau UT phổi phế quản 31% (90.810 trường hợp) năm 2008 Ngay số nước tỷ lệ tử vong thay đổi theo sắc tộc dân tộc; Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong người da đen gấp lần người da trắng Những nghiên cứu gần Garcia M [62] cho thấy tỷ lệ tử vong UTTTL giảm nhiều nước phát triển: Hoa Kỳ, Anh, Canada nhờ phát sớm tiến điều trị, ngược lại tỷ lệ tử vong lại tăng số nước Châu Á: Nhật Bản, Singapore…[62], [82], [122] Cũng Hoa Kỳ, nước khác từ thập kỷ 90, tỷ lệ UTTTL tăng lên mạnh mẽ tỷ lệ tử vong lại giảm không giảm Đây thời kỳ xét nghiệm định lượng PSA huyết đưa vào ứng dụng chẩn đoán lâm sàng Ở Hoa Kỳ, từ năm 1975 - 1985 tỷ lệ UTTTL tăng khoảng 2,3% năm, 1985 - 1989 tỷ lệ tăng mạnh 6% năm, khoảng thời gian PSA bắt đầu phổ biến vọt lên mức 18,4% năm giai đoạn 1989 - 1992 Tại Hà Lan, so sánh thời kỳ trước sau có PSA, tỷ lệ UTTTL tăng 36/100.000 lên 80/100.000 Tại Đan Mạch: 11,3/100.000 lên 30,9/100.000 [67], [82] Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ sống thêm năm UTTTL phát triển chỗ 100%, nhiên, di thời điểm chẩn đoán tỷ lệ sống thêm năm 32% [28], [82] Tỷ lệ UTTTL nam giới cao tuổi ngày phổ biến cộng đồng, hiểu biết cịn nghèo nàn, với cố gắng tìm hiểu dịch tễ học gần số điều liên quan đến UTTTL sáng tỏ.Tuy nhiên yếu tố tuổi chắn: người cao tuổi tỷ lệ UTTTL tăng 1.2.2 Các yếu tố nguy 1.2.2.1 Tuổi Mối quan hệ tuổi nguy UTTTL lớn, tuổi thọ cao có nguy mắc bệnh tăng 10% UTTTL xuất 54 tuổi, lứa tuổi 55 - 74 tỷ lệ mắc bệnh 64% Một số tác giả cho tính đặc hiệu PSA tăng người cao tuổi, làm tăng độ xác chẩn đốn bệnh [118], [122] 1.2.2.2 Chủng tộc, sắc tộc Sự khác nguy mắc UTTTL chủng tộc nhóm sắc tộc lớn Tỷ lệ tử vong tương đương, nguy mắc UTTTL nam giới da đen cao nên nhóm sắc tộc khuyên nên sàng lọc độ tuổi trẻ so với nhóm da trắng [150] 1.2.2.3 Thể tích tuyến tiền liệt Vai trị thể tích TTL dự báo UTTTL vấn đề mới, gây nhiều tranh cãi Briganti [30] nghiên cứu 3.412 trường hợp UTTTL cho thấy thể tích TTL nhỏ độ biệt hố thấp, khả di lớn [17], [30], [126] 1.2.2.4 PSA vận tốc (PSAv) Mặc dù PSAv có hạn chế định dự báo UTTTL lại có giá trị dự báo nguy tử vong Nếu PSAv > 0,35ng/ml/năm 10 - 15 năm trước chẩn đốn UTTL có tỷ lệ tử vong cao hẳn so với trường hợp có PSAv < 0,35ng/ml/năm [32], [101], [159] 1.2.2.5 Tiền sử bệnh gia đình Các trường hợp có bố anh em trai mắc UTTTL có nguy mắc bệnh gấp 2, lần; bố anh em trai mắc bệnh trước 60 tuổi, nguy tương đối 2,16 lần, sau tuổi 70 1,95 lần [35] 1.2.2.6 Tân sản lớp biểu mô TTL (PIN) PIN liên quan đến nguy mắc UTTTL, 25,8% - 51% PIN biệt hoá cao phát triển thành UTTTL [27], [89], [94] 1.3 Bệnh sinh ung thư tuyến tiền liệt Từ trước tới có nhiều thuyết chế bệnh sinh UTTTL, có khía cạnh chưa thật sáng tỏ [132] Hiện nay, có khuynh hướng sâu nghiên cứu [63], [74], [77], [86]: * Ảnh hưởng nội tiết tố nam * Vai trị thụ cảm thể tín hiệu (AR Signaling) yếu tố tăng trưởng * Vai trò 5 - reductase mối quan hệ với DHT * Yếu tố gene 1.3.1 Ảnh hưởng nội tiết tố Năm 1941, Huggins cộng nhận thấy mối quan hệ hormon nam phát triển UTTTL Mc Ginley [79] quan sát thấy cộng đồng người Guevedoce (ái nam nữ giả) khơng có quan sinh dục ngồi, khơng có tinh hồn thiếu hụt men 5α - reductase, TTL teo nhỏ [79], [105] Testosterone hormon nam lưu chuyển huyết nam giới khuếch tán từ mao mạch vào TTL [164] Trong TTL số quan khác, testosterone đóng vai trò tiền hormon, 10 men 5 - reductase có tế bào TTL, da gan, chuyển thành DHT (dihydro testosterone) vùng tổ chức đệm TTL tế bào đáy [164] Trong huyết thanh, tỷ lệ testosterone DHT 10:1, tỷ lệ TTL lại ngược lại [20], [46], [105] DHT có lực với thụ cảm thể hormon nam (AR) gấp 10 lần so với testosterone DHT có chức khác tuỳ thuộc vào giai đoạn phát triển cá thể [79], [105], [164] Trong TTL, DHT testosterone khuyếch tán vào tế bào gắn với AR bào tương, tạo thành phức hợp DHT - AR để chuyển vào nhân tế bào, nhờ kích thích hoạt hố q trình vận động, chép gene đáp ứng hormon nam; AR hoạt hoá phát tín hiệu điều chỉnh, cịn gọi AR tín hiệu (AR signaling), vào tế bào đáy tế bào ống tiết, việc phát tín hiệu bị thay đổi, gây rối loạn trình chép mã di truyền phân chia nhân tế bào, rối loạn tiết yếu tố tăng trưởng thụ cảm thể tăng trưởng, gây cân yếu tố tăng trưởng yếu tố chết tế bào (Apoptose), ổn định yếu tố khơng cịn nữa, điều chỉnh tế bào, yếu tố tăng sinh (prolifération) trở nên mức yếu tố chết tế bào gần bị triệt tiêu, cuối UTTTL [76], [80], [109] Các tế bào leydig tinh hoàn chất nội tiết hướng sinh dục trục đồi - tuyến yên kích thích tổng hợp 95% lượng testosterone lưu hành huyết tương thể Các Steroid thượng thận biến đổi thành testosterone qua chuyển hoá ngoại vi, chiếm 5%, ảnh hưởng yếu phát triển TTL, nhiên steroid trở nên hoạt động mạnh mẽ gấp nhiều lần cắt bỏ nguồn testosterone tinh hoàn sản xuất Một lượng nhỏ hormon nam nội sinh TTL (intraprostatic IPA) tế bào UTTTL sản xuất lại đóng vai trị quan trọng phát triển UTTTL giai đoạn tái phát, di có lực đặc biệt tế bào u [52], [58], [96], [116], [121]