Mối liên hệ giữa kháng thể kháng ccp và tình trạng nha chu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG MỐI LIÊN HỆ GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG CCP VÀ TÌNH TRẠNG NHA CHU TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Mã số: Chủ nhiệm đề tài: Nguyễn Bích Vân Tp Hồ Chí Minh, 4/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG MỐI LIÊN HỆ GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG CCP VÀ TÌNH TRẠNG NHA CHU TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Mã số: Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) Tp Hồ Chí Minh, 4/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Danh sách thành viên tham gia nghiên cứu đề tài Nguyễn Bích Vân Trần Hà Phương Thảo Thư ký buổi khám sinh viên năm khoa RHM Đơn vị phối hợp chính: Khoa Nội Xương Khớp, Bệnh Viện Chợ Rẫy (địa điểm thu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn thập mẫu nghiên cứu) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM iii MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BNC Bệnh nha chu BN Bệnh nhân VKDT Viêm khớp dạng thấp VNC Viêm nha chu TIẾNG ANH AKA Anti Keratin Antibodies APC Anti Presenting Cell APF Anti Perinuclear Factor AAP American Academy of Periodontology ACR American College of Rheumatology BOP Bleeding On Probing CAL Clinical Attachment Loss CCP Cyclic Citrulline Peptide CDC Centers for Disease Control and prevention CRP C - Reactive Protein DPSI Dutch Periodontal Screening Index DMARDs Disease - Modifying Antirheumatic Drugs DAS Disease Activity Score Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM ESR Erythrocyte Sedimentation Rate GI Gingival Index HLA Human Leucocyte Antigen IL InterLeukin MHC Major Histocompatibility Complex MMPs Matrix Metal Proteinases NHANES National Health And Nutrition Examination Survey PAD Peptidyl Arginine Deiminase Pg Porphyromonas gingivalis PGE2 Prostaglandin E2 PlI Plaque Index PPD Probing Pocket Depth RF Rheumatoid Factor TCR T - Cell Receptor TIMPs Tissue Inhibitors of MetalloProteinases TNF-α Tumor Necrosis Factor α WHO World Health Organization ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH Chảy máu nướu thăm dò Bleeding On Probing Chỉ số nướu Gingival Index Chỉ số mảng bám Plaque Index Chỉ số sàng lọc nha chu Hà Dutch Periodontal Screening Index Lan Cyclic Citrulline Peptide Citrullin peptid dạng vòng Tissue Inhibitors of MetalloProteinases Chất ức chế mô men tiêu protein Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Disease Activity Score Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Điểm đánh giá hoạt tính bệnh National Health And Nutrition Điều tra dinh dưỡng sức Examination Survey khỏe quốc gia Probing Pocket Depth Độ sâu túi thăm dò American Academy of Periodontology Hội nha chu Hoa Kỳ Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu Anti Cyclic Citrulline Peptide Antibodies người Kháng thể kháng citrullin Anti Keratin Antibodies peptide dạng vòng Clinical Attachment Loss Kháng thể kháng keratin Matrix Metal Proteinases Mất bám dính lâm sàng C - Reactive Protein Men tiêu khung protein Major Histocompatibility Complex Protein phản ứng - C Citrullination Phức hợp tương hợp mơ Antigen Presenting Cell T - Cell Receptor Q trình citrullin - hóa World Health Organization Tế bào trình diện kháng Centers for Disease Control and prevention nguyên Thụ thể tế bào T Disease - Modifying Antirheumatic Drug Tổ Chức Y Tế Thế Giới Trung tâm kiểm sốt Erythrocyte Sedimentation Rate phịng ngừa bệnh American College of Rheumatology Thuốc biến đổi bệnh chống Anti Perinuclear Factor thấp khớp Rheumatoid Factor Tốc độ máu lắng Tumor Necrosis Factor Viện thấp khớp học Hoa Kỳ Yếu tố kháng quanh nhân Yếu tố dạng thấp Yếu tố hoại tử khối u Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG Thơng tin chung: - Tên đề tài: Mối liên hệ kháng thể kháng CCP tình trạng nha chu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Mã số: - Chủ nhiệm đề tài: TS.BS Nguyễn Bích Vân Điện thoại: 0913653575 Email: nbvan@ump.edu.vn - Đơn vị quản lý chuyên môn (Khoa, Tổ môn): Khoa Răng Hàm Mặt, Bộ môn Nha Chu - Thời gian thực hiện: từ tháng 04/2017 đến tháng 04/2018 Mục tiêu: Xác định mối liên hệ kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu BN VKDT Nội dung chính: Giả thuyết mối liên hệ bệnh nha chu viêm khớp dạng thấp(VKDT) đề cập nhiều báo Việc kiểm định giả thuyết cần tiếp tục chứng minh Nghiên cứu dựa vào kháng thể kháng CCP để tìm mối liên hệ hai bệnh Mục tiêu: Xác định mối liên hệ kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.Phương pháp: nghiên cứu thực theo phương pháp cắt ngang mô tả 100 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đến khám điều trị bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả: tỷ lệ viêm nha chu (VNC) bệnh nhân VKDT cao người dân cộng đồng (p < 0,05) Bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính có tình trạng nha chu bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính (p = 0,02) Nồng độ kháng thể kháng CCP có Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM mối tương quan thuận với số bám dính lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22) với mức độ nặng nhẹ VNC (p = 0,003; r = 0,298) Kết đạt đƣợc (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng)  Về đào tạo: số lượng 01 ThS chuyên ngành Răng Hàm Mặt  Cơng bố tạp chí nước (tên báo, tên tạp chí, năm xuất bản): Trần Hà Phương Thảo, Nguyễn Bích Vân, Hồng Đạo Bảo Trâm, Lê Anh Thư, Hoàng Tử Hùng “Mối liên hệ kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí MInh, 18 (2), tr 179-183, 2014 Đặng Hồng Mai, Nguyễn Bích Vân “Mối liên quan tình trạng nha chu độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp DAS28”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18 (1), tr 276-28, 2014 Hiệu kinh tế - xã hội đề tài mang lại:  Phạm vi địa ứng dụng kết nghiên cứu: Các BS Đa khoa, BS RHM có thêm thơng tin mối liên hệ bệnh nha chu bệnh viêm khớp dạng thấp Ứng dụng điều trị tư vấn cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp viêm nha chu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng thể kháng CCP xem chất điểm bệnh VKDT [2] Với độ nhạy độ đặc hiệu cao, xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang tìm kháng thể kháng CCP dùng chẩn đoán bệnh Ở trường hợp bị VKDT giai đoạn sớm, kháng thể kháng CCP có ích chẩn đốn xác định tiên lượng bệnh Kháng thể kháng CCP diện mô nha chu viêm, men PAD tiết từ vi khuẩn Pg có mảng bám tạo protein citrullin từ thể đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể kháng CCP Giả thuyết mối quan hệ BNC VKDT qua đường citrullin - hóa nhiều tổng quan đề cập [5], [7] Cả hai bệnh (BNC VKDT) ảnh hưởng đến sức khỏe, khả lao động chất lượng sống người Việc kiểm định giả thuyết mối quan hệ hai bệnh qua đường citrullin - hóa cịn cần chứng minh Chúng tơi thực nghiên cứu với mục đích đóng góp vào trục nghiên cứu mối quan hệ BNC bệnh toàn thân Việt Nam, cụ thể dựa số kháng thể kháng CCP để đánh giá mối liên hệ BNC VKDT Mục tiêu tổng quát: Xác định mối liên hệ kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu BN VKDT Mục tiêu cụ thể: 1) Xác định tình trạng nha chu thói quen vệ sinh miệng BN VKDT 2) So sánh tình trạng nha chu BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính với BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính 3) Xác định mối tương quan kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu BN VKDT Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁNG THỂ KHÁNG CCP 1.1.1 Khái niệm Kháng thể kháng CCP tự kháng thể kháng peptid citrullin dạng vòng, phát xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang nhằm xác định IgG tự kháng thể huyết huyết tương kháng đặc hiệu với peptid tổng hợp từ gan 1.1.2 Xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP huyết Kháng thể kháng CCP IgA niêm mạc cho chất gây kích hoạt hệ thống miễn dịch Kháng thể VKDT lần mô tả với tên gọi yếu tố kháng quanh nhân (APF) Khi đó, tế bào niêm mạc miệng với chất profilaggrin (gồm nhiều filaggrin hợp lại) sử dụng làm kháng nguyên để nhận biết diện yếu tố nà y.Sau đó, kháng thể đặc hiệu cho VKDT nhóm nghiên cứu khác tìm thấy với tên gọi kháng thể kháng keratin (AKA) phát phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp lát cắt thực quản chuột với chất filaggrin (một protein sở lớp ngồi thuộc biểu mơ) Dựa hiểu biết filaggrin profilaggrin kháng nguyên đích kháng thể AKA APF, chuỗi liên kết acid amin có chứa chất tạo citrullin tổng hợp phát triển thử nghiệm phản ứng chúng với huyết VKDT Citrullin acid amin không chuẩn nên không kết hợp vào chất protein chất protein dịch chuyển, citrullin tạo từ chất lại lượng arginin tác dụng men PAD Dùng chuỗi acid amin (peptid) có gắn citrullin phản ứng có độ nhạy lên đến 48% độ đặc hiệu 98% Các peptid khơng gắn citrullin hồn tồn khơng có phản ứng, chứng tỏ citrullin yếu tố định kháng nguyên cho kháng thể APF AKA Việc tìm kháng ngun khó khăn nên việc áp dụng xét nghiệm chẩn đốn lâm sàng khơng khả quan Vì thế, nhà nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU a Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang mơ tả có phân tích i Phương pháp chọn mẫu: thuận tiện ii Cỡ mẫu: 100 BN thỏa tiêu chí chọn mẫu iii Tiêu chí lựa chọn: người chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp tình nguyện tham gia nghiên cứu iv Tiêu chí loại trừ: BN có (khơng tính cối lớn thứ ba), khả tự vệ sinh miệng bị hạn chế, điều trị nha chu vòng tháng trước nghiên cứu, thời kỳ thai nghén, có bệnh tồn thân kèm theo như: đái tháo đường, bệnh mạch vành, béo phì, lỗng xương, bệnh tự miễn khác, hội chứng Sjưgren, bệnh lý ác tính dùng thuốc ức chế miễn dịch hay hóa trị,… Quy trình nghiên cứu VKDT Khám nha chu VNC Không VNC - So sánh: tình trạng nha chu người có kháng thể kháng CCP(+) với người có kháng thể kháng CCP (-) - Tính hệ số tương quan: nồng độ kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu b Phƣơng pháp đánh giá Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 21 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Chỉ số mảng bám (PlI) số nướu (GI): đo vị trí (nướu mặt ngồi, gai nướu gần, gai nướu xa, nướu mặt trong) theo thang điểm Loe Silness 1964 [10] Độ sâu túi thăm dị (PPD) bám dính lâm sàng (CAL): đo vị trí (ngồi gần, giữa, xa, gần, giữa, xa) PPD tính từ viền nướu đến đáy túi nha chu, CAL tính từ đường nối men-xê măng đến đáy túi nha chu Khơng khám có phục hình cố định mọc chen chúc Chảy máu thăm khám (BOP): Xác định có hay khơng chảy máu nướu sau thăm khám vị trí (ngồi gần, ngồi giữa, ngồi xa, gần, giữa, xa).Tính phần trăm vị trí chảy máu thăm dò Phân loại mức độ VNC theo trung tâm kiểm sốt phịng ngừa bệnh Hoa kỳ (CDC) hội nha chu Hoa Kỳ (APP) [13] Chẩn đốn Tiêu chuẩn VNC ≥ vị trí điểm tiếp cận (khơng răng) có bám dính trung lâm sàng ≥ mm ≥ vị trí điểm tiếp cận (khơng bình răng) có độ sâu túi nha chu ≥ mm VNC nặng Khơng VNC ≥ vị trí điểm tiếp cận (khơng răng) có bám dính lâm sàng ≥ 6mm ≥ vị trí điểm tiếp cận có độ sâu túi nha chu ≥ 5mm Khơng phải VNC trung bình nặng Kháng thể kháng CCP Kháng thể kháng CCP đo máy phân tích hóa sinh Maplab plus-Italy 5/2009 c Phƣơng pháp xử lý số liệu Nhập số liệu xử lý số liệu phần mềm Excel 2010 SPSS 16.0 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 22 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM d Kiểm soát sai lệch Chuyên gia nha chu tập huấn chuẩn hóa cách khám cho nghiên cứu viên Độ thống nghiên cứu viên người tập huấn đánh giá dựa tỉ lệ phần trăm trí.Trong nghiên cứu này, tỉ lệ phần trăm trí số nướu đạt 80%, độ sâu túi thăm dị đạt 83% bám dính lâm sàng đạt 89% Độ kiên định điều tra viên đánh giá 10 bệnh nhân VKDT khoa Nội Cơ Xương Khớp cách khám lặp lại lần cách 10 BN VKD: số nướu đạt 81,2 %, độ sâu túi thăm dò đạt 84%, bám dính lâm sàng đạt 90,4% Vấn đề y đức BN giải thích rõ ràng nghiên cứu cách thức thực hiện; quyền chọn lựa tham gia hay không tham gia nghiên cứu quyền dừng tham gia nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 23 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM CHƢƠNG KẾT QUẢ Tỉ lệ VNC BN có kháng thể kháng CCP dương tính cao BN có kháng thể kháng CCP âm tính (62,3% so với 38,5%), khác biệt tỉ lệ có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) (bảng 1) Bảng 1: Tình trạng nha chu theo kháng thể kháng CCP Tình trạng nha Kháng thể kháng CCP chu Âm tính Dương tính Khơng VNC 24 (61,5%) 23 (37,7%) VNC 15 (38,5%) 38 (62,3%) Tổng cộng 39 (100%) 61 (100%) Giá trị p (X2) 0,02 Tỉ lệ BN có kháng thể kháng CCP dương tính tăng mức độ VNC nặng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,043) (bảng 2) Bảng 2: Kháng thể kháng CCP theo mức độ nặng nhẹ VNC Kháng thể CCP Âm tính Dương tính Tổng cộng kháng Không VNC VNC Giá trị VNC trung bình nặng p (X2) 24 13 (51,1%) (31,7%) (16,8%) 23 28 10 (48,9%) (68,3%) (83,3%) 47 41 12 (100%) (100%) (100%) 0,043 Mức độ VNC nặng nồng độ kháng thể kháng CCP tăng Sự khác biệt ý nghĩa thống kê (p < 0,01) (bảng 3) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 24 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Bảng 3: So sánh nồng độ kháng thể kháng CCP theo mức độ nặng nhẹ VNC Trị số nồng độ kháng thể kháng CCP (U/ml) Trung vị (khoảng tứ phân vị) Không VNC VNC trung bình 19 180,4 – (5 179) (16 Giá trị VNC nặng p 647 – 702,5) (199,5 – 0,001* 2091) *Kiểm định Kruskal – Wallis BN có nồng độ kháng thể kháng CCP cao tỉ lệ khơng VNC thấp; đó, tỷ lệ VNC trung bình nặng tăng Sự khác biệt tỷ lệ có ý nghĩa thống kê (p = 0,03) (bảng 4) Bảng 4: Mức độ nặng nhẹ VNC theo nồng độ kháng thể kháng CCP Nồng độ kháng thể kháng CCP Mức độ nặng nhẹ VNC Giá trị p (U/ml) (X2) < 25 25-1000 > 1000 Không VNC 60% 44,7% 15,4% VNC trung bình 35% 42,6% 53,8% VNC nặng 5% 12,8% 30,8% Tổng cộng 100% 100% 100% 0,03 Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với số bám dính lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22) (bảng 5) Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với mức độ nặng nhẹ VNC (p = 0,003; r = 0,298) Bảng 5: Tương quan nồng độ kháng thể kháng CCP với số nha chu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 25 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Chỉ số nha chu Nồng độ kháng thể kháng CCP Hệ số tương quan Giá trị p PlI 0,02 0,82 GI 0,06 0,53 PPD 0,15 0,12 CAL 0,22 0,02* BOP 0,06 0,49 *Hệ số tương quan Spearman, có ý nghĩa mức p < 0,05 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM CHƢƠNG BÀN LUẬN KHÁNG THỂ KHÁNG CCP Kháng thể kháng CCP IgA niêm mạc cho chất gây kích hoạt hệ thống miễn dịch Kháng thể VKDT lần mô tả với tên gọi yếu tố kháng quanh nhân (APF) Khi đó, tế bào niêm mạc miệng với chất profilaggrin (gồm nhiều filaggrin hợp lại) sử dụng làm kháng nguyên để nhận biết diện yếu tố Sau đó, kháng thể đặc hiệu cho VKDT nhóm nghiên cứu khác tìm thấy với tên gọi kháng thể kháng keratin (AKA) phát phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp lát cắt thực quản chuột với chất filaggrin (một protein sở lớp ngồi thuộc biểu mơ) Dựa hiểu biết filaggrin profilaggrin kháng nguyên đích kháng thể AKA APF, chuỗi liên kết acid amin có chứa chất tạo citrullin tổng hợp phát triển thử nghiệm phản ứng chúng với huyết VKDT Citrullin acid amin không chuẩn nên không kết hợp vào chất protein chất protein dịch chuyển, citrullin tạo từ chất lại lượng arginin tác dụng men PAD Dùng chuỗi acid amin (peptid) có gắn citrullin phản ứng có độ nhạy lên đến 48% độ đặc hiệu 98% Các peptid khơng gắn citrullin hồn tồn khơng có phản ứng, chứng tỏ citrullin yếu tố định kháng nguyên cho kháng thể APF AKA Việc tìm kháng ngun khó khăn nên việc áp dụng xét nghiệm chẩn đốn lâm sàng khơng khả quan Vì thế, nhà nghiên cứu khơng ngừng cải tiến ngày sử dụng CCP1 CPP2 xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP, sử dụng tương đối dễ dàng áp dụng rộng rãi Độ nhạy độ đặc hiệu kháng thể kháng CCP Xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP định lâm sàng nghi ngờ có VKDT Đối với BN có chẩn đốn xác định VKDT, kháng thể kháng CCP dùng yếu tố để tiên lượng bệnh Đã có nhiều báo cáo giới chứng minh rằng, kháng thể kháng CCP có độ nhạy độ đặc Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 27 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM hiệu cao, có ý nghĩa chẩn đốn sớm tiên lượng bệnh Kháng thể kháng CCP Schellekens cộng báo cáo lần năm 1998 với độ nhạy 76% độ đặc hiệu cao 96% bệnh VKDT Những nghiên cứu sau cho kết tương tự, kháng thể kháng CCP có độ nhạy độ đặc hiệu cao RF Kháng thể kháng CCP diện 70% bệnh nhân VKDT, có liên quan đến tiến triển bệnh tìm thấy huyết người bệnh 10 năm trước có triệu chứng lâm sàng MỐI LIÊN HỆ HỖ TƢƠNG GIỮA VNC VÀ VKDT Các thể bệnh lâm sàng tƣơng đƣơng Các thể BNC Các thể VKDT Không tiến triển BNC Không biểu triệu chứng sau bệnh 3-5 năm Tiến triển thành BNC Kiểm soát bệnh tương đối dễ dàng Diễn tiến bệnh nhanh chóng Khơng kiểm sốt dùng thuốc Yếu tố di truyền Kiểu hình HLA-DR khơng đặc biệt mạnh VNC có nghiên cứu cho gen yếu tố quan trọng vài thể bệnh nhạy cảm di truyền Trong đó, gen có mối liên hệ di truyền mạnh bệnh VKDT Cơ chế phá hủy mô Các cytokin MMPs làm tăng nhạy cảm thụ thể liên quan đến chế bệnh sinh hai bệnh (VNC VKDT) VNC VKDT có chung nhiều loại cytokin gây viêm với mức cao gồm IL-1β TNF-α, với mức thấp gồm cytokin ức chế viêm IL-10 TGF-β Những cytokin với mức thấp TIMPs mức cao MMPs PGE2 có liên quan với tình trạng hoạt động BNC Đối với VKDT, cytokin kết hợp với chống đỡ phân tử giải phóng từ tế bào chỗ tế bào di cư tới Các chất trung gian viêm hoà tan gây giảm collagen proteoglycan cách trực tiếp hay gián tiếp Sự sản xuất arachidonic acid chuyển hóa PGE2 phóng thích Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 28 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM men liên quan bạch cầu đa nhân trung tính Elastase β-Glucuronidase, với tiết MMPs đại thực bào tế bào màng hoạt dịch, góp phần gây bệnh VKDT Như vậy, hai tình trạng cân cytokin tiền viêm chống viêm, việc điều trị nhắm vào việc ức chế cytokin tiền viêm protease phân hủy Liệu pháp điều trị mang đến kết tốt cho BN VKDT VNC thể tiến triển Mối quan hệ qua đƣờng citrullin - hóa Mặc dù, tác giả giới đề cập nhiều giả thuyết cho thấy mối liên hệ tương tác qua lại VNC VKDT Một số đó, cho thấy kháng thể kháng CCP đóng vai trò quan trọng miễn dịch bệnh VKDT trình xem đặc trưng bệnh VNC vi khuẩn Pg Dựa vào đặc điểm sinh hóa đặc tính men PAD vi khuẩn tiết xem chất độc hại, khử nhóm guanidin Carboxylterminal arginin peptid tạo ammonia citrullin Giả thuyết đưa ra: tiến triển biểu VKDT bị thúc đẩy diện VNC vi khuẩn Pg Hình 0.2: Phản ứng tạo peptid citrullin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 29 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM NGHIÊN CỨU VỀ MỐI QUAN HỆ GIỮA VNC VÀ VKDT Nƣớc Nghiên cứu mối liên quan BNC VKDT cách năm dường khơng quan tâm đến vai trị protein citrullin báo cáo gần đề cập nhiều hơn, cho thấy giả thuyết mối liên hệ VNC VKDT qua đường citrullin - hóa ngày ý nhà khoa học nghiên cứu làm rõ Năm 2009, Molitor J.A [11] thực nghiên cứu dọc 6616 BN từ 1986- 1998, 33 BN phát triển bệnh VKDT có 27 BN VNC BN khơng VNC, khả phát triển bệnh VKDT người VNC vừa nặng gấp 2,6 lần người có VNC nhẹ Trong BN VKDT, nồng độ kháng thể kháng CCP người bị VNC vừa nặng cao người VNC nhẹ Năm 2010, Dissick A (Mỹ) [8] cộng thực nhóm, nhóm bệnh gồm 69 BN VKDT nhóm chứng gồm 35 BN viêm xương khớp Kết nghiên cứu: VNC vừa nặng chiếm tỉ lệ cao BN VKDT (51%) so với BN viêm xương khớp (26%) BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính bị VNC vừa nặng chiếm tỉ lệ cao BN có kháng thể kháng CCP âm tính (56% so với 22%) Tìm hiểu mối liên hệ VKDT BNC cịn có tham gia chuyên gia bệnh thấp, Ancuta C [3] cộng nghiên cứu thấy BN VKDT có VNC khu trú tồn tiến triển nồng độ kháng thể kháng CCP cao hơn; có mối tương quan thuận VNC với nồng độ kháng thể kháng CCP Các nghiên cứu mối liên quan kháng thể kháng vi khuẩn Pg với kháng thể kháng CCP góp phần khẳng định mối liên quan BNC VKDT Ở Nhật Bản, Okada M (2011) [12] cho BN VKDT có nồng độ kháng thể kháng vi khuẩn Pg kháng thể kháng CCP cao nhóm người khỏe mạnh Năm 2013, Okada M [12] nghiên cứu có can thiệp điều trị, kết thấy nhóm điều trị VNC có sụt giảm nồng độ kháng thể kháng vi khuẩn Pg mối tương quan thuận kháng thể kháng vi khuẩn Pg HBP35 với kháng thể kháng CCP Bartold P.M (2005) cho rằng: “VNC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM người trưởng thành VKDT thường diện với nhau, nhiều đến mức làm tưởng chúng bệnh” [5] Sự không đồng sử dụng hệ thống phân loại BNC gây khó khăn cho việc so sánh tỉ lệ VNC nghiên cứu với nghiên cứu khác Chúng sử dụng phân loại theo định nghĩa trường hợp AAP năm 2003, kết cho thấy tỉ lệ VNC BN VKDT 53% Nghiên cứu Josheph R [9] sử dụng phân loại VNC theo Armitage G.C [4], có 100% BN VKDT có VNC Nghiên cứu Okada M [12], tỉ lệ VNC BN VKDT 70% với định nghĩa VNC có vị trí có độ sâu túi lớn mm bám dính từ mm trở lên Sở dĩ, nghiên cứu có tỉ lệ VNC cao kết tác giả có tiêu chuẩn định nghĩa VNC thấp hơn; ra, cỡ mẫu khác đặc điểm dân cư vùng khác đưa đến tỉ lệ nha chu khác nghiên cứu Ở đây, muốn nhấn mạnh tỉ lệ VNC BN VKDT nghiên cứu 53%, tỉ lệ VNC tương đối cao cần phải xem xét lại tình trạng nha chu đối tượng VKDT Theo nghiên cứu Nguyễn Cẩn (1998) [1], tỉ lệ VNC toàn dân số chung 20% Như vậy, tỉ lệ VNC BN VKDT nghiên cứu cao tỉ lệ VNC toàn dân số chung, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Tra cứu từ thư viện điện tử, nghiên cứu tương quan tình trạng nha chu kháng thể kháng CCP huyết Một nghiên cứu có giá trị Mỹ Dissick A [8] chứng minh có mối liên quan kháng thể kháng CCP tình trạng nha chu; theo Dissick A., nghiên cứu mối liên hệ kháng thể kháng CCP với tình trạng VNC BN VKDT Bên cạnh đó, báo cáo Molitor J.A [11] Ancuta C [3] cho thấy có mục tiêu nghiên cứu, họ sử dụng kháng thể kháng CCP huyết để phân tích mối liên hệ với tình trạng nha chu; nhiên, chúng tơi khơng tìm thấy tồn văn để phân tích so sánh chi tiết với kết nghiên cứu chúng tơi Nhìn chung, kết thu từ nghiên cứu phù hợp với kết nghiên cứu ba tác giả nêu góp phần ủng hộ cho giả thuyết mối liên hệ hai bệnh qua đường citrullin - hóa Trong nghiên cứu chúng tơi, trị số số nha chu nhóm có kháng thể kháng CCP âm tính thấp Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 31 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM nhóm có kháng thể kháng CCP dương tính Mặc dù khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, cho thấy xu hướng BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính có tình trạng nha chu nặng nề BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính Khi tìm mối tương quan nồng độ kháng thể kháng CCP số nha chu, chúng tơi thấy có mối tương quan thuận nồng độ kháng thể kháng CCP với số bám dính lâm sàng (r = 0,22; p = 0,02) Có thể phát biểu, nồng độ kháng thể kháng CCP cao trị số số bám dính lâm sàng tăng hay ngược lại Theo nghiên cứu Dissick A., nhóm BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính, có 56% bị VNC từ trung bình đến nặng, 31% có VNC nhẹ 14% khơng có VNC Ngược lại, nhóm BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính có 22% VNC trung bình đến nặng, 22% VNC nhẹ 56% khơng VNC Ơng kết luận, tỷ lệ VNC BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính cao BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính Kết nghiên cứu chúng tơi phù hợp với kết Dissick A., tỷ lệ VNC nhóm có kháng thể kháng CCP dương tính 62,3% cao nhóm có kháng thể kháng CCP âm tính 38,5% (p = 0,02) Khi phân nhóm nồng độ kháng thể kháng CCP mức độ nặng nhẹ VNC, chúng tơi nhận thấy có mối tương quan thuận nồng độ kháng thể CCP mức độ nặng nhẹ VNC (r = 0,298; p = 0,003) Chúng tơi cho rằng, người có kháng thể kháng CCP dương tính khả bị VNC cao người có kháng thể kháng CCP âm tính Nếu xét mức độ nặng nhẹ VNC, khuynh hướng VNC nặng tỉ lệ dương tính với kháng thể kháng CCP tăng Hơn nữa, so sánh nồng độ kháng thể kháng CCP BN có mức độ VNC khác cho thấy nồng độ kháng thể kháng CCP cao VNC nặng (p < 0,01) Kết tương tự với nghiên cứu Molitor J.A [11], nồng độ kháng thể kháng CCP người bị VNC vừa nặng cao người bị VNC nhẹ (p = 0,04) Chuyên gia bệnh thấp – Ancuta C [3] cho BN VKDT có VNC khu trú tồn tiến triển nồng độ kháng thể kháng CCP cao hơn; có mối tương quan thuận VNC với nồng độ kháng thể kháng CCP Nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên kết kháng thể kháng CCP với độ nặng tiên lượng bệnh VKDT [6] Như vậy, VNC nặng bệnh VKDT có tiên lượng Đây nghiên cứu cắt ngang nên xác định Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 32 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM trình tự xuất bệnh VKDT VNC khơng thể xác định quan hệ nhân mối liên hệ Kết nghiên cứu cho thấy tác động qua lại hai bệnh Ở Việt Nam, vấn đề nghiên cứu mẻ, cần nghiên cứu có giá trị để góp vào liệu chung chăm sóc sức khỏe cộng đồng KẾT LUẬN - Tình trạng nha chu BN VKDT xấu tình trạng nha chu người dân cộng đồng: tỉ lệ VNC BN VKDT 53% cao tỉ lệ VNC cộng đồng 20% (p < 0,05) - BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính có tình trạng nha chu BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính Nhóm có kháng thể kháng CCP (+) có tỉ lệ VNC 62,3% , nhóm có kháng thể kháng CCP (-) có tỉ lệ VNC 38,5% (p = 0,02) - Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với số bám dính lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22) với mức độ nặng nhẹ VNC (p = 0,003; r = 0,298) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 33 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Cẩn (1997), Khảo sát phân tích tình hình bệnh nha chu ba tỉnh phía Nam Thành phố Hồ Chí Minh phương hướng điều trị dự phịng, Luận án phó tiến sĩ khoa học, Đại học y dược TP HCM Lê Anh Thư (2009), Bệnh viêm khớp dạng thấp, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr.32-58 Ancuta C., Iordache C., Ancuta E., Iordache O., Chirieac R (2009), "Periodontal status in patients with rhematoid arthritis", Ann Rheum Dis, 68 (3), pp.413 Armitage G.C (1999), "Development of a classification system for periodontal diseases and conditions", Ann Periodontol, (1), pp.1-6 Bartold P.M., Marshall R.I., Haynes D.R (2005), "Periodontitis and rheumatoid arthritis: a review", J Periodontol, 76 (11), pp.2066-2074 Bongi S.M., Manetti R., Melchiorre D., Turchini S., Boccaccini P., Vanni L., et al (2004), "Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies are highly associated with severe bone lesions in rheumatoid arthritis anti-CCP and bone damage in RA", Autoimmunity, 37 (6-7), pp.495-501 De Pablo P., Chapple I.L., Buckley C.D., Dietrich T (2009), "Periodontitis in systemic rheumatic diseases", Nat Rev Rheumatol, (4), pp.218-224 Dissick A., Redman R.S., Jones M., Rangan B.V., Reimold A., Griffiths G.R., et al (2010), "Association of periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study", J Periodontol, 81 (2), pp.223-230 Joseph R., Rajappan S., Nath S.G., Paul B.J (2013), "Association between chronic periodontitis and rheumatoid arthritis: a hospital-based case-control study", Rheumatol Int, 33 (1), pp.103-109 10 Loe H (1967), "The Gingival Index, the Plaque Index and the Retention Index Systems", J Periodontol, 38 (6), pp.610-616 11 Molitor J.A., Alonso A., Wener M.H., Michalowicz B.S., Beck J., Gersuk V.H., et al (2009), "Moderate to Severe Adult Periodontitis Increases Risk Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 34 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM of Rheumatoid Arthritis in Non-Smokers and Is Associated with Elevated ACPA Titers: The ARIC Study", Arthritis & Rheumatism, 60 (10), , pp.1621 12 Okada M., Kobayashi T., Ito S., Yokoyama T., Komatsu Y., Abe A., et al (2011), "Antibody responses to periodontopathic bacteria in relation to rheumatoid arthritis in Japanese adults", J Periodontol, 82 (10), pp.14331441 13 Page R.C., Eke P.I (2007), "Case definitions for use in population-based surveillance of periodontitis", J Periodontol, 78 (7), pp.1387-99 Klareskog L., Ronnelid J., Lundberg K., Padyukov L., Alfredsson L (2008), "Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis", Annu Rev Immunol, 26, pp.651-675 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 35