Bg bao che va cong nghiep duoc t1 phan 2 469

BÀI NƯỚC THƠM MỤC TIÊU Trình bày phương pháp điều chế nước thơm (nguyên tắc, ưu nhược điểm, ví dụ minh họa) NỘI DUNG Định nghĩa Nước thơm chế phẩm chứa chất dễ bay có mùi thơm tinh dầu, acid bay (acid acetic, isovalerianic, cyanhydric ) hay hợp chất amoniac thu cách cất kéo dược liệu hòa tan tinh dầu vào nước Trong bào chế, nước thơm dùng làm chất dẫn dung mơi cho số dược chất có mùi vị khó chịu Ngoài tác dụng làm thơm, số nước thơm cịn có tác dụng dược lý nước thơm đào, hạnh nhân đắng Kỹ thuật điều chế Có thể dùng dược liệu (khô tươi) điều chế nước thơm qua trình cất kéo, từ tinh dầu điều chế cách hòa tan 2.1 Phương pháp cất từ dược liệu có tinh dầu Nguyên tắc: Trong trình cất kéo tinh dầu, nước bốc mang theo tinh dầu, ngưng tụ lượng nhỏ tinh dầu hòa tan nước mức bão hòa Gạn phần tinh dầu không tan để thu nước thơm Tùy theo cách tiến hành có phương pháp cất kéo: - Cất kéo nước trường hợp dược liệu hoa, lá: cho nước qua phận chứa dược liệu Cách có ưu điểm dược liệu tiếp xúc với nước, không tiếp xúc với đáy nồi đun, tránh nhiệt độ nóng làm hỏng dược liệu làm nước thơm có mùi khét - Cất kéo trực tiếp trường hợp dược liệu thân, rễ : dược liệu nước cho thẳng vào nồi đun Nước thơm thường có lẫn mùi khét Phần nước thơm thu cất kéo chứa nhiều hợp chất thân nước (aldehyd, alcol, acid ) có mùi thơm dễ chịu Nước thơm thu cần lắc kỹ sau để yên gạn phần tinh dầu khơng tan bình gạn Lọc nước thơm qua giấy lọc thấm ướt với nước Ưu nhược điểm: - Phương pháp cất cho nước thơm có mùi vị tốt - Cách điều chế phức tạp, thời gian không phù hợp với pha chế nhỏ - Nồng độ tinh dầu hòa tan thấp 2.2 Phương pháp hòa tan tinh dầu nước 2.2.1 Dùng cồn làm chất trung gian hòa tan Tinh dầu hòa tan theo giai đoạn: - Hòa tan cồn: 115 Tinh dầu 1g Ethanol 90% vđ 100g - Pha nước: Lấy 3g dung dịch trộn với 97g nước cất Khuấy kỹ lọc Hàm lượng tinh dầu nước thơm 0,03% 2.2.2 Dùng bột talc làm chất phân tán tinh dầu nước Công thức điều chế: Tinh dầu 1g Nước cất vđ 1000g Bột talc 10g Nghiền bột talc với tinh dầu, sau thêm nước khuấy lắc kỹ Để yên 24 khuấy sau lọc dung dịch qua giấy lọc thấm nước Hệ số tan tinh dầu nước 0,05 tương ứng với nồng độ 0,5g/l Cần dùng lượng thừa tinh dầu talc hấp phụ đến 6070% tinh dầu Nước thơm điều chế phương pháp không tiện lợi cần điều chế số lượng nhỏ 2.2.3 Dùng chất diện hoạt làm trung gian hịa tan Cơng thức điều chế: Tinh dầu 2g Tween 20 20g Ethanol 200g Nước cất 778g Cơ chế Xem phần phương pháp hòa tan đặc biệt (bài Đại cương hịa tan hồn tồn) Ưu điểm - Nước thơm có mùi thơm mạnh, nồng độ tinh dầu xác định, bảo quản lâu - Cách điều chế đơn giản Nhược điểm Có thể có vị đắng chất diện hoạt Kiểm soát chất lượng, bảo quản Nước thơm thường trong, khơng màu, có mùi đặc biệt chất thơm Dễ bị phân hủy mùi thơm nhiệt độ, ánh sáng, khơng khí, vi sinh vật Bảo quản lọ thủy tinh màu, nút kín chỗ mát Có thể thêm chất bảo quản Một số ví dụ nước thơm Nước thơm đào Lá đào tươi 100g Nước cất 400mg 116 Nước thơm đào có chứa 0,1% acid cyanhydric Nước thơm bạc hà Thân bạc hà tươi 100g Nước cất vđ Hoặc Tinh dầu bạc hà 1,5g Nước cất vđ 1000ml Bột talc 15g Nước thơm tiểu hồi Tinh dầu tiểu hồi 2g Tween 20 20g Cồn 90% 300g Nước cất 678ml 117 CHƯƠNG 3: THUỐC TIÊM BÀI THUỐC TIÊM MỤC TIÊU Trình bày đặc điểm phân loại; ưu nhược điểm; vị trí trí tiêm thuóc sinh khả dụng dạng thuốc Nêu tiêu chí tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm phù hợp với Dược điển Việt Nam; phân tích nội dung ý nghĩa tiêu chí đặc trưng Nêu tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung mơi, bao bì, phương tiện nhân lực cần đáp ứng cho sản xuất thuốc tiêm.Biết kỹ thuật tiệt trùng áp dụng cho đối tượng: dụng cụ, phòng pha chế…theo hướng dẫn quy chế “Thực hành tốt sản xuất thuốc – GMP” Vẽ sơ đồ bố trí mặt bằng, xếp thiết bị xưởng, phòng sản xuất quy trình bào chế loại thuốc tiêm cụ thể; nêu thao tác thực hành bào chế dạng thuốc So sánh đặc điểm thuốc tiêm thể tíc nhở với thuốc tiêm thể tích lớn – thuốc tiêm truyền dạng thuốc tiêm khác; phân tích số chuyên luận thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền tiêu biểu, có so sánh với thực tập thực tế NỘI DUNG Những vấn đề chung 1.1 Định nghĩa phân loại Định nghĩa: Thuốc tiêm chế phẩm vô khuẩn, đưa vào thể dạng lỏng, theo đường qua da niêm mạc y cụ thích hợp, nhằm mục đích phịng trị bệnh, chẩn đốn số mục đích khác Thuốc tiêm thuốc nhóm dược phẩm vô khuẩn tiêu biểu nhất, tiêu chuẩn nhằm đảm bảo an toàn cho người sử dụng Y cụ để tiêm (bơm tiêm, dây truyền dịch máy tiêm…) phải vô trùng nhân viên y tế cần tuân thủ đầy đủ quy định tiêm thuốc cho người bệnh Phân loại: Căn đặc tính bật phân loại sau:  Theo loại dung mơi chất dẫn: Có loại: Thuốc tiêm nước thuốc tiêm dầu  Theo thể tích đóng gói: Có loại: Thuốc tiêm thể tích nhỏ (small volume parenteral – S.V.P) thuốc chứa đơn vị đóng gói nhỏ 100ml, thường gặp dạng ống thể tích 1ml, 2ml, 5ml Thuốc tiêm thể tích lớn (large volume parenteral – L.V.P) chứa từ 100ml đến 1000ml đơn vị đóng gói, hay gặp dạng chai 500ml, 1000ml Thể tích thành phẩm phụ thuộc vào liều lượng dược chất, mục đích trị liệu độ hồn tan, ổn định dược chất dung môi Sự phân biệt hai thuốc tiêm theo thể tích tương đối Có thuốc tiêm lidocain 3% chai 500ml dùng liều nhỏ nha khoa, nhãn khoa…thuốc gọi thuốc tiêm đa liều 118  Theo trạng thái cấu trúc hình thức phân phối Có dạng rắn – lỏng với hình thức cấu trúc tương ứng trạng thái rắn gồm: bột, khối xốp viên Trạng thái lỏng gồm: dung dịch, nhũ tương hỗn dịch Thuốc tiêm lỏng có hoạt chất ổn định dung mơi, dạng hồn thiện sẵn sàng cho sử dụng Thuốc tiêm bào chế thể rắn hoạt chất không ổn định dung môi Dạng vày thường gồm đơn vị bao bì chứa hoạt chất đơn vị bao bì chứa dung mơi thích hợp kèm theo Đặc biệt cịn có lọ ngăn, phần chứa bột thuốc ngăn cách với phần chứa dung môi nút cao su Dung mơi để tiêm nước vơ khuẩn để tiêm đóng gói, cung cấp chai thể tích lớn, đa liều để giảm giá thành,… Dạng trình bày hay hình thức phân phối thuốc tiêm hay gặp sau đây:  Dạng dung dịch: Hoạt chất hòa tân, phân tán dạng phân tử, ổn định dung mơi Ví dụ: huốc tiêm dung mơi nước – kanamycin sulfat; insulin hòa tan; nimodipin; metronidazol; natri diclofenac; vitamin B1, B6, B12, K1…hoặc thuốc tiêm dung môi dầu – progesterone, testosterone, eucalyptol…  Dạng rắn để pha dung dịch tiêm: Gồm thuốc tiêm bột, khối xốp, viên chứa hoạt chất dễ hịa tan dung mơi Ví dụ: khối xốp đông khô chứa vitamin B1, B6, B12,…bột đông khô để tiêm  - interferon MIU; chymotrypsin 5mg,…viên để pha tiêm, gặp morphin sulfat 16mg; bột để pha tiêm:calcitonin, kala/natri benzylpenicilin lọ 500000 IU; streptomycin sulfat lọ 1g, vancomycin hydroclorid 500mg…  Hỗn dịch tiêm: Hoạt chất thể rắn, mịn, cỡ hạt khoảng 15µm, có lớn đến 20 50µm Nồng độ hỗn dịch tiêm thường nhỏ 0,5% - 5%, phân tán chất dẫn phải lắc kỹ trước sử dụng Ví dụ: Thuốc tiêm Insulin kẽm haowjc Insulin tinh thể lọ 40 – 100IU, thuốc tiêm hydrocotisol acetat lọ 25mg, thuốc tiêm prednisolon acetat (chất dẫn nước), thuốc tiêm procain penicillin G (chất dẫn dầu)  Bọt, khối rắn để pha hỗn dịch tiêm: áp dụng cho hạot chất không tan ổn định chất dẫn, bột pha tiêm erythromycin, procain benzylpenicilin, thymus factor, trimetrexat gluconat…  Nhũ tương tiêm: hoạt chất dạng lỏng không tan, phân tán thành hạt mịn dung môi nước dầu không tách lớp Thường gặp thuốc tiêm nhũ tương Dầu/Nước với hạt nhũ tương nhỏ 5µm nồng độ pha dầu thường khơng q 30% để thuốc khơng có độ nhớt cao Ví dụ: thuốc tiêm vitamin K3, thuốc tiêm truyền lipid, cung cấp chất béo chứa dầu đậu tương tinh chế nhũ hóa nước, thuốc tiêm propofol; triacinolon Ngồi ra, phân biệt thuốc tiêm theo đặc điểm: Liều lượng đóng gói: thuốc đóng gói đơn liều, thuốc đóng gói đa liều Bao bì đặc biệt: thuốc đóng gói sẵn bơm tiêm: insulin, lidocain, atropine, beta – epoetin… Thuốc tiêm đậm đặc phải hịa lỗng trước tiêm: kali clorid 10%, ethanol IV, kali dihydrophotfat nhiều thuốc tiêm truyền tĩnh mạch Theo nguồn gốc thiên nhiên: dược thảo, tạng liệu, Philatov… Thuốc tiêm đặc biệt: thuốc tiêm dùng chẩn đoán, thuốc tiêm chứa chất phóng xạ, thuốc tiêm dùng nghiên cứu… 119 Thuốc tiêm thú y: nhiều nước Châu Âu Mỹ ghi chuyên luận thuốc tiêm riêng cho thú y dược điển chung với thuốc cho người Trong thực tế cịn số chế phẩm có đặc điểm tương tự có khác biệt với thuốc tiêm thông thường như:  Chế phẩm sinh học Gồm chế phẩm có nguồn gốc sinh học, đóng gói vơ trùng, dùng theo đường tiêm, cách sản xuất, sử dụng đặc biệt nên thường xếp thành nhóm riêng Ví dụ: vaccine BCG, vaccine phịng bệnh dại, vaccine phòng viêm gan B, giải độc tố anatoxin,… Trong nhóm cịn có máu chế phẩm từ máu (albumin, hồng cầu, huyết tương…), kháng nguyên khuẩn chẩn đoán giang mai,…hoặc máu nhân tạo cuất tương lại  Dạng cấy da Khối hình trụ nhỏ, đường kính khoảng 3mm, dài – 9mm, đóng gói vơ trùng, chứa liều thuốc định cấy da kim đặc biệt Áp dụng cho hoạt chất cần tác dụng kéo dài hormom: testosterone, estradion, thuốc ngừa thai dẫn xuất progesterone…  Các chế phẩm vô trùng khác Trong nhóm có dung dịch: thẩm thấu màng bụng, chạy thận nhân tạo dung dịch ngâm rửa, bảo quản mơ, quan q trình cấy ghép Các chế phẩm tính tốn thành lập công thức bào chế tương tự thuốc tiêm truyền, song sử dụng theo định đặc biệt đường tiêm 1.2 Đường tiêm sinh khả dụng thuốc tiêm 1.2.1 Vị trí đưa thuốc vào đường tiêm Nhiều vị trí bề mặt da niêm mạc lựa chọn để tiêm thuốc vào thể Sự lựa chọn vị trí tiêm xuất phát từ nhu cầu, tinh khẩn cấp tị liệu, đặc điểm dạng thuốc liều lượng – thể tích thuốc tiêm Tùy thuộc vào vị trí cách tiêm, thuốc có khả dung nạp vào máu nhanh chậm, mạnh yếu, ngắn dài khác hay sinh khả dụng thc thay đổi việc chọn vị trí thủ thuật tiêm Thông thường thuốc đưa vào bắp thịt, cấp cứu tiêm tĩnh mạch màng tim,…khi cần hấp thu chậm tiêm da Lượng thuốc tiêm tĩnh mạch thường 5ml, tiêm truyền từ hàng trăm đến hàng ngàn ml, cịn vị trí tiêm khác thường tối đa 4ml Có vị trí thường chọn để tiêm thuốc (xem hình 3.2)  Tiêm da (Intradermal – I.D, Intracutaneous route – I.C) Đưa thuốc tới lớp chân bì với lượng thuốc 0,1 – 0,2 ml, tạo nốt phồng nhỏ Áp dụng test chẩn đốn, chủng vaccine phịng bệnh  Tiêm da (Hypodermic _ HD, Subcutaneous routes – S.C) Đưa thuốc vào vùng hạ bì, gần với bắp thịt, với lượng thuốc nhỏ khoảng 1ml, thuốc hấp thu chậm…  Tiêm bắp thịt (Intramuscular – I.M) Kim tiêm dâm xuyên qua da lớp mô bao quanh bắp thịt để bơm thuốc vào mô với lượng thuốc trung bình 2ml vượt q 4ml Vị trí hay cọn delta cánh tay vùng mông 120  Tiêm tĩnh mạch (Intravascular route – I.V) Hay gặp tiêm vào tĩnh mạch khuỷu tay, xương địn vài vị trí thuận lợi khác, tùy trạng thái cụ thể bệnh nhân Lượng thuốc đưa vào thường lớn 5ml tiêm đơn liều, thuốc tê, mê, vài loại thuốc cần tác dụng nhanh; 100 tới 1000ml tiêm truyền nhỏ giọt, liên tục thời gian dài Khi tiêm truyền dinh dưỡng, dinh dưỡng toàn phần lượng thuốc gồm nhiều loại lớn hàng ngàn mililit Thuốc tiêm dầu không tiêm vào tĩnh mạch Thuốc tiêm hỗn dịch nói chung khơng tiêm tĩnh mạch, trừ trường hợp đặc biệt Đường tĩnh mạch phải sử dụng thuốc tiêm dung môi nước dung dịch, keo nhũ tương Dầu Nước Ngồi cịn số vị trí tiêm gặp:      Tiêm vào tủy sống: tiêm với lượng thuốc nhỏ 10m thuốc gây tê, thuốc kháng sinh Tiêm vào tim tâm thất với lượng thuốc cấp cứu adrenalin Tiêm vào bao khớp, tiêm phong bế vùng đau thuốc gây tê, giảm đau, kháng viêm,… Tiêm vào mắt: tiêm thuốc kháng sinh, lidocain, Novocain atropine vào màng kết, vào dịch thể, dịch kính, lượng thuốc thường nhỏ 1ml phải đẳng trương Thủ thuật tiêm thuốc Có quy định chung, nghiêm ngặt chuyên môn nhân viên y tế tiến hành thủ thuật tiêm thuốc co ngừoi bệnh cách vô trùng da trước tiêm, thử phản ứng mẫn cho người bệnh streptomycin, lidocain, Novocain… tiêu chuẩn y cụ, vệ sinh phòng tiêm, cách pha trộn thuốc thực hành đưa thuốc vào tĩnh mạch Ngồi cịn mọt số ý: thuốc tiêm dầu hỗn dịch phải tiêm bắp thịt, không tiêm da kích ứng gây đau kéo dài Thuóc ưu trương nhược trương phải tiêm vào tĩnh mạch pha loãng để truyền nhỏ giọt, chậm Thuốc tiêm calci clorid tiêm vào tĩnh mạch… 1.2.2 Sinh khả dụng thuốc tiêm Có nhiều yếu tó ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc tiêm: vị trí tiêm, độ hịa tan hoạt chất dung mơi hay hỗn hợp dung mơi, đặc điểm hóa lý hoạt chất dung môi cấu trúc cuẩ thuốc… Vị trí tiêm thuốc: với vị trí tiêm thuốc có tốc độ hấp thu tỉ lệ thuốc tương ứng vào tuần hoàn hay tính sinh khả dụng thuốc tiêm kác tùy theo thủ thuật, vị trí tiêm Khi tiêm da thuốc hấp thu vào máu chậm, lượng nhỏ tăng nhanh vị trí davà vào bắp thịt lưu lượng máu tăng teo thứ tự tương ứng.tiêm tĩnh mạch thuốc dẫn truyền trực tiếp vào tuần hoàn máu, lưu lượng máu lướn nhát vị trí tiêm, thuốc đạt nồng độ tác dụng sau phút sinh khả dụng coi 100% Nếu tiêm vào tĩnh mạch liều thuốc nhất, nồng độ thuốc huyết tưỡng giảm nhanh vòng khoảng 30 phút, tiêm truyền giọt chậm, liên tục nồng độ thuốc trì dài tùy theo dạng thuốc định khác Có thể thuốc tiem insulin ví dụ điển hình: tiêm da bụng thuốc hấp thu nhanh, tiêm bắp thịt (cơ delta) – trung bình, bắp đùi – chậm, dĩ nhiên tiêm vào tĩnh mạch thuốc cho tác dụng nhấnh Tiêm trực tiếp vào màng tim: adrenalin, glucose… tiêm phong bế chỗ đau, vào bao khớp: lidocain, Novocain…thuốc cho tác dụng tức thì, áp dụng trường hợp cấp cứu… Đặc điểm lý hóa dung mơi: Tính sinh khả dụng thuốc tiêm tuân theo quy luật chung hấp thu, khuếch tán thải trừ Các phân tử hay tá dược polymer cho tác 121 dụng kéo dài, thải trừ chậm Hoạt chất albumin, dextran, insulin, procain penicillin G, trigluceric mạch dài LCL,… Tương tự tá dược polymer: lactidco glycolid – polymer, natri carboxy methyl cellulose Na – CMC, propylene glycol PEG, poly vinyl pyrrolidon PVP; polysorbat…gắn giữ hoạt chất, gây chuyển háo chậm, nên thường dùng thuốc có kiểm sốt tác dụng: triamcinolon acetanid, hidrocortison, alpha – interferon pegylat,… Hỗn hợp dung môi nước – propylene glycol – ethanol thuốc tiêm strophantidin, digoxin, phenytoin,…cũng nguyên nhân làm thuốc chuyển hóa chậm Những loại thuốc tích tụ gây ngộ độc thuốc dùng liều liên tiếp, gần Nói chung, dung mơi dầu thuốc hấp thu chậm so với dung môi nước Ví dụ: thuốc tiêm hỗn dịch, procain penicillin G dầu lạc tinh chế, tác dụng chậm, kéo dài thuốc tiêm dung dịch natri penicillin dung môi nước cất hay dung dịch nước sinh lý Hiện tượng có nguyên bật thay đổi pH, dung môi thuốc tiếp xúc với dịch tế bào Đặc điểm hoạt chất: Nổi bật cấu trúc hóa học, sử dụng dẫn xuất khác hoạt chất sinh khả dụng thay đổi, insulin insulin kẽm, penicillin G pe.G procain… Từ đặc điểm lý hoạt chất tính thân dầu, thân nước hoạt chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng Hoạt chất có tính thân dầu đến mức độ định hay hệ số phân bố dầu – nước chúng tương đối cân dường dễ vượt qua hảng rào lipid cấu trúc màng tế bào, tốc độ hấp thu nhanh Đặc tính thẩm thấu: Thuốc tiêm đẳng trương tương thích với tế bào sống nên dung nạp tốt thuốc tiêm nhược trương, ưu trương Nhưng có lẽ thuốc tiêm ưu trương có tốc độ hấp thu nhanh cả, số thuốc tiêm có nồng độ dược chất nhỏ 1% atropine,…có thể pha chế trực tiếp vào dung mơi đẳng trương natri clorid 0,9%, glucose 5% phối hợp trước tiêm Cấu trúc thuốc: Tốc độ giải phóng, hấp thu hoạt chất thuốc tiêm tăng dần theo thứ tự: hỗn dịch dầu, dung dịch dầu, hỗn dịch nước, dung dịch nước Vấn đề hấp thu thuốc tiêm phức tạp có nhiều yếu tố dược học, sinh học khác ảnh hưởng, vấn đề trình bày sâu chuyên đề sinh dược học bào chế 1.3 Ưu nhược điểm 1.3.1 Ưu điểm  Thuốc tiêm cho tác dụng nhanh, sinh khả dụng cao đạt hiệu trị liệu định, trường hợp bệnh nặng, cấp cứu Ưu điểm sinh khả dụng áp dụng kỹ thuật bào chế để thay đổi cấu trúc chế phẩm nhằm đạt hiệu trị liệu nhanh hay kéo dài.Ví dụ thay đổi dung mơi thuốc tiêm penicillin: dùng hỗn dịch nước, cho tác dụng nhanh ngắn hạn: dùng hỗn dịch dầu cho tác dụng chậm kéo dài Hoặc phối hợp dẫn chất khác hoạt chất thuốc tiêm insulin, nhũ tương dinh dưỡng lipid  Tránh bất lợi xảy thuốc dùng theo đường uống Một số thuốc dùng tiêm peptid protein: insulin, alfa – interferon, urokinase,…do bị phân hủy, thủy phân làm tác dụng pH acid; men, enzym hệ tiêu hóa, hoạt chất hấp thu đường tiêu hóa amphotericin B, streptomycin… Mặc khác cịn tránh tác dụng phụ thuốc gây cho bệnh nhân dùng uống: gây cân hệ vi sinh có lợi đường ruột với nhiều kháng sinh; tránh bị táo bón với chế phẩm có chứa morphin; dễ bị nơn mửa với thuốc co chưa emetin… Những thuốc tiêm dùng khu trú chỗ khơng làm tăng cường tác dụng đích đưa thuốc mà tránh tác dụng phụ hoạt chất Thí dụ thuốc tiêm lidocain gây tê, giảm đau nơi cần tiểu phẫu; thuốc kháng viêm dẫn chất hidrocortíon tiêm vào bao khớp methotraxat tiêm vào tủy sống 122  Linh động định liều lượng thuốc: Có thể đưa vào thể lượng thuốc nhỏ vaccine hay độc chất mạnh, liều cực nhỏ; adrenalin, atropin, epoetin, propofol, selenit, strychnine… đến lượng lớn: tiêm truyền dinh dưỡng, thuốc kháng sinh, thuốc diệt ký sinh trùng theo đường tĩnh mạch Đặc biệt với phát triển dạng bào chế đại liposome, nanoparticles, thuốc chủ đích… đường tiêm chọn để đưa thuốc vào thể bệnh nhân  Thuốc tiêm sản xuất quy mơ nhỏ tới quy mơ lớn, cơng nghiệp tự động hóa, áp dụng cơng nghệ cao để sản xuất hàng loạt giúp cho sản phẩm có chất lượng giá hợp lý 1.3.2 Nhược điểm  Do cách sử dụng, phải dùng kim tiêm đâm xuyên qua da để bơm thuốc vào thể, nên gây cảm giác khó chịu, lo sợ, đau nhức cho người bệnh Mặt khác thuốc không phù hợp với sinh lý người thuốc có pH acid kiềm, thuốc tiêm dầu… góp thêm phần gây đau cho người bệnh, chí gây hại tế bào bị trào tiêm vào tĩnh mạch, vào tủy sống: calci clorid, methotrexat, dextrose 10% - 50%  Cần có định thực nhân viên y tế, khơng gây tai biến mà thường nguy hiểm so với đường dùng thuốc khác Đồng thời phải có y cụ chuyên dụng: bơm kim tiêm dùng lượng thuốc nhỏ dây truyền dịch dùng lượng thuốc lớn Thực tế số bệnh nhân tự sử dụng thuốc tiêm, dùng insulin, adrenalin, trường hợp phải bác sĩ cho phép người bệnh phải dẫn trước người có trách nhiệm  Gây số tai biến tiêm thuốc không cách: gây áp – xe (abces) nhiễm trùng sinh mủ, hoại tử chỗ tiêm lây nhiễm vi khuẩn, virut lây bệnh qua đường tiêm: viêm gan siêu vi C, lao, HIV/AIDS,… y cụ thiêm thuốc không vô trùng, khơng khí phịng tiêm thuốc nhiễm khuẩn Cũng làm tổn thương mạch máu tiêm tĩnh mạch, hệ thần kinh – tiêm vùng mông, delta định thuốc; thủ thuật tiêm có sai sót Đặc biệt gây sốt độc tố tiêm truyền sốc phản vệ bệnh nhân có địa qua mẫn với thuốc nhân viên ye tế không tuân thủ test phát trước tiêm thuốc: penicillin, lidocain, Novocain, streptomycin… Ngồi ra, nhân viên y tế làm cơng tác tiêm chích thuốc ũng có nguy bị phơi nhiễm vi khuẩn, virut nguy hiểm nhiều nguyên nhân  Phải đầu tư lớn: xây dựng nhà xưởng, vận hành sản xuất đóng gói bao bì vơ khuẩn thep GMP cho thuốc tiêm đắt dạng thuốc khác, phải thêm chi phí cho y cụ dùng thuốc 1.4 Yêu cầu chất lượng Do cách sử dụng, tốc độ tác dụng nhanh cường độ mạnh, nên thuốc tiêm phải có yêu cầu cao nghiêm ngặt hàng đầu chất lượng so với dạng thuốc khác Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm gồm tiêu chí nhóm tiêu chí sau: 1.4.1 Nồng độ hàm lượng thuốc phải xác Đây yêu cầu riêng thuốc tiêm, mà đặt cho dạng thuốc khác, nhiên với thuốc tiêm, nồng độ, hàm lượng có ý nghĩa quan trọng Vì thuốc hấp thu hồn tồn, tác dụng nhanh nên có sai sót vượt xa liều định dẫn đến tai biến trầm trọng, khó khắc phục với thuốc độc mạnh Để ngăn ngừa sai sót cần cẩn thận pha chế sử dụng Trong bào chế cần thực tốt quy định tính tốn, cân đong hoạt chất kiểm sốt q trình sản xuất Để bù đắp hao hụt dính thuốc vào bao bì đựng, vào bơm tiêm, dây truyền dịch, thuốc tiêm có quy định phải đóng thêm lượng thuốc thích hợp Số lượng thuốc đóng dư 123 phụ thuộc vào thể tích thành phẩm thể chất dung môi, loại đặc nhớt phải đóng dư nhiều 1.4.2 Thuốc tiêm phải vơ khuẩn Đây yêu cầu đặc trưng thuốc tiêm Da niêm mạc hàng rào bảo vệ chống lại xâm nhập vi trùng tác nhân có hại khác bị vơ hiệu hóa tiêm Do thuốc tiêm phải tuyệt đối vơ khuẩn khơng mang tác nhân có hại khác có liên quan Vô khuẩn hay vô trùng thuốc tiêm nhằm mục đích chính:   Làm cho chế phẩm không độc: Nếu thuốc mang vi trùng nấm gây bênh, người dùng bị nhiễm bệnh dùng thuốc Ngay vi sinh vật không gây bệnh, độc tố vi khuẩn tiết ra, hay chất phân hủy từ tế bào chúng nói chung tác động kháng nguyên (antigen) gây viêm, gây sốt chí nhiệt tố,… Mặt khác dùng thuốc, y cụ bề mặt da nơi tiêm phải vô trùng kỹ thuật thích hợp Đặc biệt tiêm truyền, khơng khí nơi nuôi bệnh phải xử lý sạch, tránh nhiễm khuẩn bệnh viện Giữ cho chế phẩm ổn định: Vi khuẩn, nấm mốc nhiễm vào thuốc gây hụt hàm lượng, làm đục, tủa thuốc Để đạt yêu cầu này, sản xuất phải đáp ứng quy định sau:     Nguyên phụ liệu, dung môi phải vơ trùng Cở, điều kiện sản xuất: khơng khí phịng pha chế, dụng cụ thiết bị phải xử lý vô khuẩn đạt độ khuẩn định có biện pháp để giảm thiểu nhiễm chéo khâu sản xuất Nhân viên tham gia sản xuất phải tuân thủ chế độ vệ sinh quy định cho khu vực sản xuất Lựa chọn phương pháp thích hợp để tiệt trùng sản phẩm đóng gói kín Việc phụ thuộc vào độ ổn định hoạt chất tác nhân tiệt trùng, mà chủ yếu nhiệt độ cao Đối với thuốc tiệt trùng với nhiệt độ cao, pha chế điều kiện vơ trùng hợp lý chọn kỹ thuật tiệt trùng phù hợp cho thân thành phẩm sau đóng gói kín Nếu thuốc khơng chịu nhiệt cao, pha chế vơ trùng, kết hợp lọc vơ kuẩn đóng gói thuốc chu trình kín, tuyệt đối vơ khuẩn… Để hỗ trợ cho phương pháp này, sô chất sát khuẩn thêm vào cơng thức với mục đích bảo quản Danh mục chất thường ngành y tế quy định Một số chất tiêu biểu: Đối với thuốc tiêm dung môi nước: clorocresol nồng độ: 0,2% (W/V), phenyl mercuric nitrat 0,001 – 0,002%, nipaeste 0,005% - 0,18% Đối với thuốc tiêm dầu dùng: phenol 0,5%, cresol 0,3% Lưu ý: Chất sát trùng bảo quản dùng cho thuốc tiêm đơn liều đa liều dùng với lượng nhỏ, đơn liều Thuốc tiêm liều dùng lớn 15ml tiêu tĩnh mạch, tiêm tủy sống, tiêm vào tim, tiêm vào mắt,… không dùng nhóm chất Hơn nữa, đa số chất bảo quản chống vi sinh vật có tác dụng phá huyết nhiều, đặc điểm có nhóm nipaeste an tồn Thuốc tiêm khơng chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Chất gây sốt hay chí nhiệt tố (pyrogene) chất nhiễm vào thuốc sau tiêm, chủ yếu theo đường tĩnh mạch, gây phản ứng tăng thân nhiệt đặc trưng người bệnh Biểu sốt chí nhiệt tố Nếu thuốc bị nhiễm chí nhiệt tố, sau tiêm khoảng 15 – 30 phút tiềm tàng dài tùy trường hợp, người bị nhiễm có cảm giác ớn lạnh tủy sống toàn thân, cảm giác dần trở thành rét run (tay chân run, đánh lập cập, da tím tái) kéo dài 15 – 20 phút Tiếp 124 2.3.2 Cao ngấm kiệt Là cao thuốc có nguồn gốc từ dịch chiết phương pháp ngấm kiệt (cao lỏng canh ki na, cao mã tiền…) Đặc điểm cao thuốc - Đã loại bớt phần hoàn toàn tạp chất có dược liệu chất nhày, gơm, chất béo, chất nhựa… - Tỷ lệ hoạt chất cao thuốc (cao đặc, cao khô) thường cao tỷ lệ hoạt chất dược liệu Riêng với cao lỏng 1:1 tỷ lệ hoạt chất cao tỷ lệ hoạt chất có dược liệu - Cao thuốc thường dùng để bào chế dạng thuốc khác siro thuốc, potio, viên tròn, thuốc mỡ, thuốc viên nén…ít sử dụng trực tiếp - Cao thuốc có tác dụng tốt dễ sử dụng hoạt chất tinh khiết chiết xuất từ dược liệu cao thuốc chứa toàn hoạt chất chất có tác dụng hỗ trợ Kỹ thuật điều chế Điều chế gồm giai đoạn: - Chiết xuất để điều chế dịch chiết - Loại tạp chất dịch chiết - Cô đặc làm khô điều chế cao khô - Điều chỉnh hàm lượng hoạt chất có cao 4.1 Chiết xuất để điều chế dịch chiết Đây giai đoạn định chất lượng cao thuốc Dược liệu để điều chế cao thuốc thường dược liệu khơ, phân chia thành bột có kích thước 0,2 - 2mm tùy theo loại dược liệu dung mơi Tùy theo tính chất hoạt chất, cấu trúc dược liệu đặc tính dung môi dùng để chiết xuất, để chọn phương pháp chiết xuất thích hợp 4.1.1 Dung mơi nước: Dùng nước để chiết xuất thường áp dụng phương pháp: hầm, sắc, hãm, ngâm lạnh Hầm sắc lửa trực tiếp nồi dùng để hầm sắc cần phải có vỉ để dược liệu không tiếp xúc trực tiếp với đáy nồi, tránh bị khê khét Ngâm lạnh thường ngâm phân đoạn, để chiết kiệt hoạt chất lượng dung môi cần dùng thường gấp – 12 lần so với lượng dược liệu 4.1.2 Dung môi cồn: Dùng cồn để chiết xuất thường áp dụng phương pháp ngấm kiệt ngâm lạnh Ngấm kiệt ứng dụng để điều chế cao thuốc dịch chiết đầu đậm đặc để riêng không cần cô thời cô thường ngắn nên hạn chế tác động nhiệt tới hoạt chất Để chiết kiệt hoạt chất lượng dung môi cần dùng thường gấp – lần lượng dược liệu (ít phương pháp ngâm lạnh) Lượng dịch chiết đầu thường 80 – 100% lượng dược liệu đem dùng Các dịch chiết sau cô đặc đến thể chất cao mềm sau trộn với dịch chiết đầu 4.2 Loại tạp chất dịch chiết 230 Khi dịch chiết có nhiều tạp chất ảnh hưởng đến hoạt chất chất lượng cao thuốc trình bảo quản làm kết tủa hoạt chất, làm đục cao lỏng, làm cao khó bảo quản, … phải tiến hành loại tạp chất dịch chiết Quá trình loại tạp chất thường gắn liền với q trình đặc dịch chiết Một số phương pháp loại tạp chất thường áp dụng: 4.2.1 Loại tạp chất nước Các tạp chất thường gặp dịch chiết nước cồn thấp độ Đó nhóm chất có phân tử lượng lớn gôm, chất nhày, pectin, tinh bột, albumin, …Các chất dễ bị đơng vón nhiệt độ cồn cao độ Vì dùng nhiệt độ hay cồn cao độ để loại 4.2.2 Loại tạp chất cồn Các tạp chất hay gặp chất nhựa, chất béo, thường có dịch chiết cồn cao độ dung môi hữu khác benzene, chloroform, ether, … Để loại tạp chất dùng nước nóng, nước acid hóa parafin rắn Cô đặc dịch chiết đến thể cao mềm Thêm nước có acid hóa nhẹ đun nóng đến 800C theo tỷ lệ 80ml nước cho 100g cao mềm Khuấy kỹ, để chỗ lạnh, gạn lọc riêng phần chất béo, chất nhựa khơng tan Có thể làm – lần với nước acid hóa có 0,05% HCl 0,2% acid tartric Cơ dịch chiết cịn từ 1/4 - 1/3 thể tích ban đầu Thêm parafin rắn vào dịch chiết nóng Khuấy trộn kỹ sau để nguội, cho vào chỗ lạnh Parafin đông đặc kéo theo tạp chất tạo thành màng cứng loại khỏi dịch chiết dễ dàng Có thể loại chất béo, nhựa thành phần cao khô dược liệu trước chiết, với dung môi hữu (hexan, benzene, …) 4.2.3 Loại tạp cách thay đổi pH Dịch chiết cô đặc cho sữa vôi vào dịch chiết có pH = 12 – 14, phần lớn hoạt chất tạp chất tủa, cho acid sulfuric vào để có pH = – số hoạt chất tan trở lại, hầu hết tạp chất khơng tan Do đó, loại tạp chất Thường áp dụng dịch chiết từ dược liệu chứa flavonoid, alkaloid 4.3 Cô đặc làm khô điều chế cao khô Đây giai đoạn quan trọng định chất lượng cao đặc có ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt chất có cao 4.3.1 Cơ đặc: Khi điều chế cao lỏng cao đặc cần phải cô đặc tới thể chất mong muốn Những ý cô cao: - Nhiệt độ trì khơng q 50C - Thời gian cô ngắn tốt - Dịch chiết lỗng trước, dịch chiết đặc sau - Khuấy trộn liên tục để tăng bốc dung môi tránh bị khê khét Đối với cao đặc: thường cô cách thủy đến thể đặc sệt Các phương pháp thiết bị cô đặc (Xem Bài Đại cương HTCX) 231 4.3.2 Sấy: Khi điều chế cao khô cần thiết phải sấy khô cao lỏng, cao đặc, cao mềm tới đạt độ ẩm theo quy định (không nhiều 5%) Các phương pháp thiết bị sấy khô (Xem Bài Đại cương HTCX) 4.4 Điều chỉnh hàm lượng hoạt chất có cao Sau sấy cao đến thể chất quy định, cần phải định lượng hoạt chất, cần phải điều chỉnh hàm lượng hoạt chất với qui định, đặc biệt cao dược liệu có chất độc - Trường hợp cao có hàm lượng hoạt chất thấp qui định, người ta tiếp tục để loại bớt dung mơi dùng cao thuốc có hàm lượng cao để điều chỉnh - Trường hợp cao chứa hàm lượng hoạt chất cao qui định Dược điển, phải pha lỗng cao thuốc Để pha lỗng dùng cách sau:  Đối với cao lỏng phải thêm dung môi dùng để chiết dược liệu  Đối với cao mềm, cao đặc dùng cao dược liệu thích hợp glycerin  Đối với cao khơ dùng tinh bột, lactose, glucose …  Đối với cao lỏng để uống, thêm chất điều hương vị siro đơn, menthol, tinh dầu bạc hà, vanilin… Bảo quản - Để chống nấm mốc sử dụng chất bảo quản như: glycerin, acid sorbic, acid benzoic, natri benzoat, nipagin, nipazol… - Cao thuốc đựng chai lọ nút kín Để nơi thống mát, khơ ráo, nhiệt độ thay đổi Kiểm soát chất lượng 6.1 Đối với cao lỏng - Độ tan: Phải tan hồn tồn dung mơi dùng để điều chế cao - Độ trong, độ đồng màu sắc: Phải màu sắc mô tả chun luận riêng, phải đồng nhất, khơng có váng mốc, khơng có cặn bã dược liệu vật lạ 6.2 Đối với cao đặc, cao khô - Mất khối lượng làm khô: Cao đặc không 20%, cao khô không 5% - Độ nhiễm khuẩn: Đạt yêu cầu qui định - Định tính, định lượng hoạt chất: Theo phương pháp ghi chuyên luận riêng Một số ví dụ cao thuốc 7.1 Cao lỏng lạc tiên - Công thức: Lạc tiên (bột mịn vừa) Ethanol 60° 1000 g v.đ - Tiến hành: phương pháp ngâm nhỏ giọt Dịch chiết thu 1000g - Công dụng: cao lỏng lạc tiên dùng để pha chế thuốc an thần 7.2 Cao lỏng canhkina 232 - Cơng thức: Vỏ canhkina (bột mịn) Acid hydrochloric lỗng 200 ml Ethanol 95° 120 ml Nước cất - 1000 g vđ Phân tích:  Nguyên liệu: bột vỏ canhkina có chứa hoạt chất alcaloid tồn dạng muối acid hữu tan nước  Dung môi: nước HCl giúp chuyển alcaloid dạng muối hữu sang muối vô dễ tan - Tiến hành: phương pháp ngấm kiệt, thu 1000ml cao lỏng (xem DĐVN IV) - Chế phẩm chất lỏng màu đỏ nâu, vị đắng chát, có mùi thơm canhkina Phải chứa 3,5% alcaloid tồn phần - Cơng dụng: cao lỏng canhkina phối hợp đơn thuốc có tác dụng kích thích tiêu hố 7.3 Cao khô benladon - Công thức: Lá benladon (bột thô vừa) 1000 g Lá benladon bột mịn sấy khô v.đ Ethanol 70% v.đ - Phân tích: benladon có chứa hoạt chất alcaloid: atropin, hyoscyamin, scopolamin tan ethanol 70% - Tiến hành: phương pháp ngâm nhỏ giọt - Cao khô benladon bột màu vàng nâu, mùi đặc trưng dược liệu, vị đắng - Công dụng: dùng dạng thuốc có tác dụng giảm đau, giảm ho… 7.4 Cao khô mã tiền - - Công thức: Mã tiền bột mịn vừa 100 g Ethanol 70% v.đ Parafin rắn 1,5 g Lactose v.đ Phân tích:  Mã tiền: Hạt mã tiền (Strychnos nux vomica L.) có alcaloid strychnin (chủ yếu), brucin – dễ tan cồn Tạp chất: chất nhựa, chất béo- tan cồn Mã tiền dược liệu độc, cao khơ điều chế phải định lượng để đảm bảo tỉ lệ hoạt chất quy định  Ethanol 70% : Dung môi chiết xuất alcaloid dễ tan cồn  Parafin rắn: dùng để loại tạp chất (chất béo, chất nhựa) dịch chiết 233  Lactose: bột trơ dùng làm chất độn để điều chỉnh hàm lượng alcaloid cao khô mã tiền - Tiến hành:  Chiết xuất lấy dịch chiết: Chiết phương pháp ngấm kiệt với ethanol 70% chiết hết alcaloid (nhận biết thuốc thử chung alcaloid) Lượng dung môi khoảng – lần dược liệu  Cô đặc loại tạp: Thêm 1,5 g parafin rắn vào dịch đặm đặc đun nóng cho parafin tan chảy, khuấy Để nguội Xuyên thủng lớp parafin để rót dịch chiết loại tạp ngồi  Làm khơ điều chỉnh hàm lượng alcaloid toàn phần: Dùng lượng lactose cần điều chỉnh tính trước trộn với dịch chiết đậm đặc Sấy khô tủ sấy chân không 600C sau tán mịn - Cơng dụng: Dùng làm nguyên liệu điều chế cồn mã tiền 7.5 Cao động vật Cao động vật điều chế cách cô đặc dịch chiết thu từ dược liệu động vật, dùng để làm thuốc bổ để chữa bệnh Cao động vật thường cao đặc cắt thành miếng để bảo quản sử dụng Trong y học cổ truyền có nhiều chế phẩm cao động vật có giá trị chữa bệnh bổ dưỡng tiếng cao hổ cốt, cao ban long, cao gấu, cao rắn, cao trăn… Kỹ thuật điều chế: - Nguyên liệu: Nguyên liệu phận dùng xương (cao hổ cốt, cao khỉ), sừng (cao ban long), toàn thân (cao khỉ, cao trăn) Nguyên liệu động vật thường có mùi khó chịu dễ bị thối rữa nên cần xử lý trước chiết xuất Loại bỏ phần khơng cần thiết gân, mỡ, tủy, sau rửa phơi khô, cưa thành miếng nhỏ Để hạn chế mùi nguyên liệu, xương ủ với rượu nước gừng, nước rau cải sau vàng - Chiết xuất: Dùng phương pháp hầm, sắc – lần, lần 12 – 24 Quá trình chiết xuất cịn q trình thủy phân protid thành acid amin thu muối vô hữu calci phospho - Cô đặc: Cô dịch chiết tới thể chất cao đặc - Đóng gói: Sau xong cao đỗ thành khối dầy, khay men bôi dầu Để nguội cắt thành miếng hình chữ nhật 100g, gói giấy bóng kính cho vào hộp để nơi khô mát 234 BÀI CỒN THUỐC VÀ RƯỢU THUỐC MỤC TIÊU Trình bày định nghĩa cồn thuốc rượu thuốc cách xác Kể thành phần cồn thuốc so sánh với rượu thuốc Trình bày phương pháp điều chế cồn thuốc phương pháp chung để điều chế rượu thuốc Kể số tiêu chuẩn đặc trưng cồn thuốc rượu thuốc Phân tích quy trình điều chế loại cồn thuốc với cách điều chế khác NỘI DUNG CỒN THUỐC Định nghĩa Cồn thuốc chế phẩm lỏng, điều chế cách ngâm chiết dược liệu thực vật, động vật hoà tan cao thuốc hay dược chất theo tỷ lệ qui định ethanol nồng độ khác (DDVN IV) Phân loại Cồn thuốc phân loại theo nhiều cách 2.1 Phân loại theo thành phần nguyên liệu - Cồn thuốc đơn cồn thuốc điều chế từ nguyên liệu Ví dụ: Cồn cà độc dược, cồn ô đầu, cồn cánh kiến trắng… - Cồn thuốc kép cồn thuốc điều chế từ nhiều nguyên liệu khác Ví dụ: Cồn kép opi-benzoic 2.2 Phân loại theo theo phương pháp điều chế - Cồn thuốc điều chế phương pháp ngâm lạnh - Cồn thuốc điều chế phương pháp ngấm kiệt - Cồn thuốc điều chế phương pháp hoà tan 2.3 Phân loại theo theo nguồn gốc dược liệu - Cồn thuốc thảo mộc - Cồn thuốc động vật ( cồn ban miêu, cồn rết,…) Nguyên liệu 3.1 Dược liệu Dược liệu thảo mộc như: quế, mã tiền, cà độc dược, cánh kiến… Dược liệu động vật như: rắn, tắc kè… 235 Dược liệu phải đạt tiêu chuẩn chất lượng qui định (Dược điển hay TCCS).Cần ý đặc biệt tới độ ẩm, độ ẩm làm ảnh hưởng tới nồng độ ethanol chế phẩm Dược liệu cần phân chia đến độ mịn thích hợp tùy theo chất dược liệu, đặc tính dung mơi phương pháp chiết xuất Ví dụ: - Dung môi chiết cồn nồng độ thấp dùng bột dược liệu thô, cồn cao độ dùng bột dược liệu mịn - Phương pháp ngâm lạnh dùng bột dược liệu thô, ngấm kiệt dùng bột dược liệu thô vừa 3.2 Bán thành phẩm Cao động vật, cao dược liệu, tinh dầu… 3.3 Dung môi Để điều chế cồn thuốc phải dùng ethanol dược dụng có nồng độ thích hợp.Tùy thuộc vào thành phần hóa học dược liệu để chọn độ cồn thích hợp Thí dụ: - Ethanol 60% thường dùng cho dược liệu không chứa tinh dầu - Ethanol 70% dùng cho dược liệu độc (chứa alcaloid, glycosid), đơi dùng ethanol 70% acid hóa để chiết dược liệu có alcaloid - Ethanol 70% - 80% dùng cho dược liệu chứa tinh dầu, nhựa…như cồn vỏ quýt - Ethanol 90% dùng để chiết dược liệu có hoạt chất dễ bị thủy phân (cồn ô đầu) hoạt chất tan ethanol cao độ (cồn gừng, cồn cánh kiến trắng) Phương pháp điều chế Về tỷ lệ dược liệu thành phẩm DĐVN IV quy định sau: - Đối với dược liệu thông thường, không quy định hàm lượng hoạt chất phần dược liệu điều chế phần cồn thuốc - Đối với dược liệu độc phần dược liệu điều chế 10 phần cồn thuốc Theo DĐVN IV, Cồn thuốc điều chế theo phương pháp: Ngâm, ngâm nhỏ giọt hòa tan 4.1 Phương pháp ngâm (DĐVN IV) - Cho dược liệu chia nhỏ vào dụng cụ thích hợp thêm khoảng ¾ lượng ethanol sử dụng Đậy kín để nhiệt độ thường, ngâm từ đến 10 ngày, khuấy trộn - Gạn lọc thu lấy dịch chiết - Rửa ép bã lượng ethanol lại thu dịch ép - Gộp dịch chiết, dịch ép, bổ sung ethanol để thu lượng dịch chiết quy định - Để lắng từ đến ngày, gạn, lọc lấy dịch Phương pháp ngâm áp dụng để điều chế cồn thuốc không chứa hoạt chất độc, mạnh tan cồn nhiệt độ thường như: Cồn tỏi, cồn vỏ cam, vỏ quýt, cồn gừng, cồn hồi… 4.2 Phương pháp ngấm kiệt (ngâm nhỏ giọt) Ngấm kiệt áp dụng để điều chế cồn thuốc từ dược liệu có hoạt chất độc mạnh dược liệu thường 236 - Đối với dược liệu độc: Dược liệu chia nhỏ đem ngấm kiệt với ethanol Quá trình ngấm kiệt tiến hành trình bày phần phương pháp chung Khi rút lượng dịch chiết 3/4 tổng lượng cồn thuốc quy định khơng thêm dung mơi Rút hết dịch chiết ép bã Trộn dịch chiết với dịch ép định lượng hoạt chất Điều chỉnh hoạt chất theo quy định - Đối với dược liệu không độc: cồn thuốc không bắt buộc phải định lượng hoạt chất, rút dịch chiết thu 4/5 lượng cồn thuốc quy định ép bã Trộn dịch chiết với dịch ép thêm ethanol vừa đủ lượng quy định (thường gấp lần dược liệu) Thí dụ: Các cồn thuốc điều chê phương pháp ngấm kiệt: Cồn cà độc dược, cồn ô đầu, cồn canh ki na.… 4.3 Phương pháp hòa tan Hòa tan cao thuốc, dược chất, tinh dầu vào ethanol có nồng độ quy định Trong q trình hịa tan cao thuốc, tủa tạo thành sau để lắng loại cách lọc (DĐVN IV) Thường áp dụng phương pháp hòa tan để bào chế cồn thuốc dược liệu có chứa nhiều tạp chất tan cồn ( nhựa, chất béo…) thuốc phiện, mã tiền, 4.4 Điều chế cồn thuốc kép Khi điều chế cồn thuốc kép phải kết hợp phương pháp kể Nếu dược liệu cồn thuốc kép có hoạt chất có độ tan khác ethanol cần phải chiết dược liệu theo phương pháp thích hợp trộn dịch chiết với Kiểm tra chất lượng bảo quản 5.1 Cảm quan Màu sắc, mùi vị… Mỗi loại cồn thuốc có tính chất cảm quan riêng cồn valerian có vị đắng, cồn đầu có vị tê 5.2 Tỷ trọng Tỷ trọng cồn thuốc thường thay đổi khoảng 0,87 – 0,98 5.3 Hàm lượng ethanol Để xác định nồng độ ethanol cồn thuốc người ta dùng phương pháp cất cồn khỏi cồn thuốc, đo tỷ trọng ethanol cất được, tính tỷ lệ ethanol có cồn thuốc DĐVN IV quy định dùng phương pháp sắc ký khí để xác định nồng độ ethanol chế phẩm 5.4 Xác định hệ số vẩn đục Hệ số vẩn đục quy định số cồn thuốc.Hệ số vẩn đục số ml nước cho vào 10ml cồn thuốc để xuất tủa đục Ví dụ hệ số vẩn đục cồn cánh kiến – 2, cồn canh ki na – 5.5 Xác định cắn khô sau bay Một số cồn thuốc khơng biết rõ hoạt chất tỷ lệ cắn khô coi tiêu chuẩn định lượng Cách xác định cắn khô: Lấy ml cồn thuốc, bốc đến khô, sấy 100 – 105°C giờ, để nguội bình hút ẩm, cân tính khối lượng % hay số gam cắn lít chế phẩm Ví dụ cồn quế phải đạt tỷ lệ cắn sau bay 1,5 – 2% 5.6 Định tính định lượng hoạt chất 237 Định tính định lượng hoạt chất tuân theo quy định chuyên luận riêng Phải xác định hàm lượng hoạt chất cồn thuốc độc Dùng phản ứng đặc hiệu để định tính hoat chất tùy theo loại hoạt chất có cồn thuốc Một số dược điển cịn quy định định lượng hoạt tính sinh học số cồn thuốc cồn aconit, cồn thc chứa glycosid trợ tim… Ngồi phương pháp thức ghi dược điển, người ta thường dùng phương pháp cấp tốc để xác định giới hạn tỷ lệ alcaloid cồn thuốc (Phương pháp Debreuille) Bảo quản DĐVN IV quy định bảo quản cồn thuốc bao bì kín, để chỗ mát, tránh ánh sáng, nhằm ngăn chặn tác nhân làm biến màu, biến mùi, giảm hàm lượng hoạt chất giảm nồng độ ethanol Đối với số cồn thuốc quy định bắt buộc phải kiểm tra định kỳ hàm lượng hoạt chất Một số ví dụ điều chế cồn thuốc 7.1 Cồn thuốc điều chế phương pháp ngâm lạnh 7.1.1 Cồn cánh kiến trắng - - Công thức Cánh kiến trắng tán mịn 200 g Cồn 90% v.đ Điều chế Lấy bình kín.Ngâm cánh kiến trắng với 1000g cồn, ngâm 10 ngày, lắc.Gạn lấy dịch ngâm.Để lắng 24 giờ.Lọc, thêm cồn vừa đủ qua phễu lọc để 1000ml cồn thuốc Đóng chai, nút kín, để chỗ mát, tránh ánh sáng - Tính chất Dung dịch màu nâu hay nâu đỏ, mùi thơm cánh kiến trắng có phản ứng acid, cho tủa đục lờ thêm nước, hàm lượng cồn tối thiểu 75% Tỷ lệ cắn khô 8-10% 7.1.2 Cồn vỏ quýt - - Công thức Vỏ quýt 200 g Cồn 70% v.đ Điều chế  Phương pháp chiết theo DĐVN IV ngâm với cồn 70%, để cuối điều chỉnh cho vừa đủ để 1000ml cồn thuốc  DĐ Hungary V cồn vỏ quýt điều chế phương pháp ngấm kiệt - Tính chất  Dung dịch cồn vỏ qt có màu vàng, mùi vỏ quýt vỏ cam,…, cho tủa đục lờ thêm thể tích nước 7.2 Cồn thuốc điều chế phương pháp ngấm kiệt 7.2.1 Cồn aconit - Công thức: 238 - Aconit (bột mịn vừa) 100 g Ethanol 90% v.đ Điều chế Ngâm nhỏ giọt bột ô đầu (aconit) với cồn 90% để cuối rút khoảng 800g dịch chiết Định lượng ancaloid toàn phần điều chỉnh để thu cồn thuốc chứa 0,050% ancaloid tồn phần cách thêm cồn 90% - Tính chất  Dung dịch cồn aconit có màu nâu, vị đắng gây cảm giác tê kiến cắn đầu lưỡi  Cồn đầu phải chứa 0,045% nhiều 0,055% alcaloid tồn phần tính theo aconitin DĐVN IV quy định phải xác định liều độc DL50 hàm lượng alcaloid tồn phần khơng cho biết tỷ lệ aconitin alcaloid có độc tính cao alcaloid ô đầu 7.2.2 Cồn canhkina (DĐ Pháp 1949) - - Công thức: Bột vỏ canhkina 200 g Ethanol 60% v.đ Điều chế  Ngâm kiệt bột vỏ canhkina với cồn 60% rút khoảng 800g dịch chiết Ép bã lấy dịch chiết, thêm cồn 60% để 1000ml cồn thuốc Để lắng chỗ mát 48 Lọc lấy dịch  Một số dược điển thêm 10% glycerin để ổn định cồn canhkina, làm giảm trình thủy phân alcaloid tăng độ tan tanin 7.3 Cồn thuốc điều chế phương pháp hoà tan 7.3.1 Cồn mã tiền - Công thức Cao khô mã tiền Ethanol 70% - 0,17 g v.đ 1000 ml Điều chế  Hoà tan cao khô mã tiền cồn 70% Để chỗ mát 48 Lọc Thêm cồn 70% vừa đủ 1000ml - Tính chất:Cồn mã tiền suốt, màu vàng nâu, vị đắng 7.3.2 Cồn thuốc kép opi-benzoic (Elixir paregoric) - Công thức Cồn opi ml Acid benzoic 0,5 g Long não 0,2 g Tinh dầu hồi 0,5 ml Ethanol 60% v.đ 100 ml 239 - Điều chế  Hoà tan acid benzoic, long não tinh dầu hồi 70 ml cồn 60% Thêm cồn opi cồn 60% vừa đủ 100 ml Trộn Để chỗ mát 48 Lọc - Tính chất  Cồn kép opi-benzoic màu nâu, mùi long não tiểu hồi, vị đặc biệt Có phản ứng acid, chứa 0,05% morphin (cồn opi đơn chứa 1% morphin)  Cồn kép opi-benzoic thuốc độc bảng A gây nghiện Có thể dùng để pha chế theo đơn dùng trực tiếp với liều 4-5ml lần để trị tiêu chảy - Chú ý: không dùng ngày không dùng cho trẻ em tuổi RƯỢU THUỐC Định nghĩa đặc điểm Theo DĐVN IV, rượu thuốc dạng thuốc lỏng có mùi thơm vị ngọt, điều chế cách ngâm dược liệu thực vật hay động vật (đã chế biến) rượu ethanol loãng thời gian định (tùy theo quy định công thức) gạn lấy rượu thuốc Hàm lượng ethanol rượu thuốc không 45% Thành phần dùng để điều chế rượu thuốc bao gồm dược liệu, dung môi chất phụ dùng để điều hương, điều vị, tạo màu… Khác với cồn thuốc, rượu thuốc chế phẩm dùng để chữa bệnh hay bồi bổ thể 1.1 Dược liệu 1.1.1 Dược liệu thực vật Thường dược liệu chữa bệnh mãn tính (phong thấp, bồi dưỡng thể…) hà thủ ô, nhân sâm, ngũ gia bì, tràn bì… 1.1.2 Dược liệu động vật Thường dùng rắn, tắc kè, hổ cốt… Trong thành phần rượu thuốc có có dược liệu (rượu đơn) rượu rết, rượu mơ…, thường nhiều loại dược liệu có kết hợp thực vật với động vật rượu hổ cốt ghi dược điển Trung Quốc kết hợp xương hổ với gần 50 dược liệu thực vật khác 1.2 Dung môi Dung môi thường dùng rượu điều chế từ lúa gạo có độ cồn từ 30 – 40%.Ngày người ta dùng ethanol dược dụng để chiết xuất điều chế rượu thuốc Theo Y học cổ truyền rượu cịn có tác dụng dược lý riêng như: dẫn thuốc, hành huyết, tiêu ứ, giảm đau tăng cường hấp thu thuốc 1.3 Các chất phụ Các chất phụ bao gồm chất điều vị, chất điều hương, chất tạo màu… - Chất điều vị: Chất điều vị thường dùng đường saccharose (chế thành siro đơn) có vị ngọt, tạo độ nhớt cao để ổn định rượu thuốc, hạn chế bay rượu, hạn chế lắng cặn hạn chế trình oxy hóa hoạt chất - Chất điều hương: Chất điều hương thường dùng tinh dầu thơm có tác dụng kích thích tiêu hóa 240 - Chất tạo màu: Chất tạo màu làm cho rượu thuốc có màu đẹp đặc trưng, thường chất màu có sẵn dược liệu (huyết giác, tơ mộc…), có dùng caramen hay màu thực phẩm Phương pháp điều chế Điều chế rượu thuốc gồm giai đoạn điều chế dịch chiết pha rượu 2.1 Điều chế dịch chiết (Chiết xuất) 2.1.1 Chuẩn bị dược liệu dung môi Dược liệu thường bào thái nhỏ hay thành phiến mỏng tùy theo chất phương pháp chiết Dược liệu tẩm trước chiết xuất Dung môi rượu hay ethanol 40%-60% Dược liệu động vật thường dùng ethanol có nồng độ 40% để vừa chiết xuất vừa tránh cho nguyên liệu khỏi bị thối rữa Dược liệu thảo mộc tùy theo chất mà chiết với ethanol có nồng độ thích hợp 2.1.2 Phương pháp chiết xuất Thường sử dụng phương pháp ngâm ngâm phân đoạn để chiết xuất Dược liệu thảo mộc ngâm ngày Dược liệu động vật thời gian ngâm lâu hơn, khoảng 20 ngày, có tới tháng Khi ngâm phải đậy kín để chỗ khơ mát ngâm hạ thổ Ngâm nóng sử dụng rượu dễ bay hơi, phải có thiết bị đun hồn lưu Ngấm kiệt có sử dụng để chiết kiệt hoạt chất dược liệu quý Khi điều chế rượu thuốc từ thang thuốc, có thành phần dược liệu đa dạng, chất dược liệu khác phải chiết riêng số dược liệu để lấy tối đa hoạt chất 2.2 Pha rượu Phối hợp dịch chiết, chất màu, chất mùi, chất điều vị nước chín để điều chỉnh thành phẩm có độ rượu mùi vị thích hợp (độ rượu chiết xuất 40-50% độ rượu thành phẩm thường khoảng 20 – 30%) Khi pha rượu thường xẩy tượng hóa lý phức tạp thay đổi pH, độ cồn, nhiệt độ, phản ứng hóa học thành phần…, ảnh hưởng đến chất lượng rượu thuốc tạo tủa, biến màu… Khi pha rượu nên tiến hành theo nguyên tắc sau: - Các dịch chiết có thành phần độ cồn gần giống phối hợp trước với chất trung gian hòa tan, chất ổn định (siro đơn, glycerin…) - Phối hợp siro đơn với dịch chiết thứ Thêm từ từ dịch chiết cịn lại Dùng nước cất đun sơi để nguội để điều chỉnh đến độ rượu quy định Kiểm nghiệm chất lượng bảo quản 3.1 Kiểm nghiệm - Cảm quan: Màu sắc, mùi vị, độ trong, độ động nhất…, rượu phải trong, đồng nhất, khơng có cặn bã dược liệu tạp chất lạ - Hàm lượng ethanol: Phải đạt yêu cầu quy định - Tỷ trọng:Phải đạt yêu cầu quy định - Độ lắng cặn:Phải đạt yêu cầu quy định 241 - Định tính, định lượng tiêu khác: Phải đạt yêu cầu quy định chuyên luận riêng 3.2 Bảo quản Rượu thuốc đựng chai lọ kín, để nơi khơ mát, tránh ánh sáng Một số ví dụ rượu thuốc 4.1 Rượu bổ ngũ gia bì - Cơng thức Ngũ gia bì 124 g Thổ phục linh 62 g Trần bì Đường saccharose 170 g Cồn 45% v.đ Nước - 6g v.đ 1000 ml để có độ rượu 30% Điều chế  Tính lượng cồn 45% vừa đủ để làm dung môi chiết xuất  Đường điều chế thành siro đơn  Nước đun sôi, để nguội  Dược liệu thái phiến, vàng Làm ẩm kỹ với cồn 45% 1-2 (ủ kín) Ngâm lần đầu với thời gian ngày Thỉnh thoảng khuấy trộn Sau chiết lấy dịch chiết Bã cịn lại ngâm thêm -3 ngày thu lấy dịch chiết hai  Phối hợp dịch chiết với siro đơn Thêm dần dịch chiết hai thêm dần nước co vừa đủ 1000 ml  Thành phẩm có độ cồn khoảng 30% Khuấy trộn Để lắng vài ngày Lọc Đóng chai 250 ml - Cơng dụng  Làm thuốc bổ, kích thích tiêu hóa, chữa chân tay tê mỏi,  Uống lần / ngày, lần ly nhỏ (25-30 ml) trước bữa ăn hay trước ngủ 4.2 Rượu rắn - Công thức Rắn hổ mang (Naja naja hay Agkistrodon) 1con Rắn cạp nong (Bungarus fasiatus 1con Rắn (Zamení mucosus) 1con Kê huyết đằng 120 g Thiên niên kiện 80 g Ngũ gia bì 80 g Hà thủ đỏ 80 g Trần bì 30 g 242 Tiểu hồi 30 g Đường 660 g Ethanol 60% ethanol 40% - v.đ 10 lít Điều chế Rắn lột da bỏ đầu, ruột lấy riêng mật.cắt thành đoạn, tẩm với gừng rượu, sấy khơ ngâm Sau ngâm với trần bì, tiểu hồi – lit ethanol 60% khoảng 100 ngày Khuấy hàng ngày gạn, ép, lọc Các dược liệu khác vàng, làm thành bột thô, ngâm với lit ethanol 40% khoảnh 10 ngày Pha rượu vừa đủ 10 lit thành phẩm - Công dụng Dùng trường hợp đau nhức xương, chân tay tê mỏi, bán thân bất toại Uống 15 – 20 ml ngày trước ngủ 243 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế (2009), Dược Điển Việt Nam IV Trường Đại học Y Dược Cần Thơ (2015), Giáo trình bào chế Sinh dược học 244