ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG[.]
Header Page of 107 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ TRƢỜNG ĐẠI HỌC CƠNG NGHỆ VIỆT NAM KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HỐ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015 Footer Page of 107 Header Page of 107 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS LÊ NGUYỄN THÀNH Hà Nội – 2015 Footer Page of 107 Header Page of 107 Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Nguyễn Thành, người trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, ln động viên khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam, tập thể cán Trung tâm Nghiên cứu phát triển thuốc tạo điều kiện cho hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phịng đào tạo phòng chức giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Học viên Trần Hữu Giáp Footer Page of 107 Header Page of 107 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh 1.2.4 Thuốc điều trị 1.2 Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole Lansoprazole 1.2.1 Omeprazole 1.2.2 Lansoprazole 1.2.3 Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole Lansoprazole giới CHƢƠNG : THỰC NGHIỆM 13 2.1 HÓA CHẤT 13 2.2 DỤNG CỤ 14 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.3.1 Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) 15 2.3.2 Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) 15 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) 15 2.4 Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất pyridine dẫn chất benzimidazole 15 2.4.1 Khảo sát trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide 15 2.4.2 Khảo sát trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide 18 2.5 Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm 20 2.5.1 Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole 21 2.5.2 Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole 23 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp Omeprazole 27 3.1.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide 27 3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole 33 3.2 Tổng hợp Lansoprazole 38 3.2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide 39 3.2.2 Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole 44 Footer Page of 107 Header Page of 107 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 Footer Page of 107 Header Page of 107 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Sucralfate Hình1.2 Cơng thức cấu tạo Misoprostol Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo thuốc nhóm histamine H2 Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo thuốc nhóm ức chế bơm proton Hình 1.5 Thuốc Omeprazole Hình 1.6 Thuốc Lansoprazole Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất Omeprazole sulfide 30 Hình 3.2 Phổ 13C-NMR hợp chất Omeprazole sulfide 31 Hình 3.3 Phổ khối ESI-MS hợp chất Omeprazole sulfide 31 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR Omeprazole 35 Hình 3.5 Phổ 13C-NMR Omeprazole 36 Hình 3.6 Phổ ESI-MS Omeprazole 36 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR Omeprazol sulfone 38 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất Lansoprazole sulfide 41 Hình 3.9 Phổ 13C-NMR hợp chất Lansoprazole sulfide 42 Hình 3.10 Phổ khối hợp chất Lansoprazole sulfide 43 Hình 3.11 Phổ 1H-NMR Lansoprazole 46 Hình 3.12 Phổ 13C-NMR Lansoprazole 47 Hình 3.13 Phổ MS Lansoprazole 48 Footer Page of 107 Header Page of 107 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide với bazơ khác 28 Bảng 3.2 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng dung môi khác 28 Bảng 3.3 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3 29 Bảng 3.4 So sánh liệu phổ hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo 32 Bảng 3.5 Kết phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa xúc tác khác 34 Bảng 3.6 So sánh liệu phổ Omeprazole với tài liệu tham khảo 37 Bảng 3.7 Kết phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với nhiệt độ bazơ khác 39 Bảng 3.8 Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với dung môi khác 40 Bảng 3.9 Kết phản ứng thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH 40 Bảng 3.10 So sánh liệu phổ Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo 43 Bảng 3.11 Kết phản ứng sử dụng tác nhân oxi hóa xúc tác khác 45 Bảng 3.12 So sánh liệu phổ Lansoprazole với tài liệu tham khảo 48 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide 27 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp Omeprazole 33 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide 39 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp Lansoprazole 44 Footer Page of 107 Header Page of 107 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: 13 C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR: H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) δ: Độ chuyển dịch hóa học PPI: proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton) TLC: Thin Layer Chromatography (sắc ký lớp mỏng) eq: equivalent (đương lượng) ppm: part per million (phần triệu) J: Hằng số tương tác spin s: singlet d: doublet CDCl3: Chloroform-d DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6 TBHP: Footer Page of 107 tert-Butyl hydroperoxide Header Page of 107 MỞ ĐẦU Ngày nay, với công phát triển kinh tế xã hội dịch bệnh ngày gia tăng Vấn đề chăm sóc bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày trở nên cấp thiết quốc gia, vấn đề nóng tồn cầu Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa chữa trị bệnh giới ngày cao Hiện nay, thuốc điều trị bệnh bệnh viện nước ta phần lớn phải nhập ngoại Những năm gần ngành y tế Việt Nam yêu cầu đẩy mạnh phát triển cơng nghiệp Hóa dược Trong vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh trọng quan tâm hàng đầu Đặc biệt thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dày, tá tràng bệnh có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh nước ta Bệnh viêm loét dày, tá tràng theo y học đại kết cân bên yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng bên yếu tố bảo vệ niêm mạc dày, tá tràng Bệnh nhiều nguyên nhân gây như: chế độ ăn uống, thuốc, stress đời sống… Bệnh viêm loét dày, tá tràng gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dày, viêm teo niêm mạc, chí bệnh nặng dẫn tới ung thư dày gây ảnh hưởng đến chất lượng sống [2] Đây bệnh phổ biến có chiều hướng gia tăng nước phát triển Trong xã hội nay, giới Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu bệnh tiêu hóa [2] Do việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị cần thiết Trong khuôn khổ đề tài,chúng bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole Lansoprazole, thuốc sử dụng phổ biến điều trị loét dày, tá tràng, Trung tâm nghiên cứu phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Footer Page of 107 Header Page 10 of 107 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1 Khái niệm Viêm loét dày tá tràng bệnh cấp mãn tính niêm mạc đường tiêu hố cân bảo vệ, vi khuẩn, tác dụng phụ thuốc (Piroxicam, Aspirin ), ăn uống, stress, trào ngược chất tiết tụy, mật, axit mật hội chứng Zollinger – Ellison Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có tăng tiết axit dày, loét dày trầm trọng khối u không thuộc tế bào β tuyến tụy (gọi u gastrin) [1; 2; 22] 1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22] Loét dày tá tràng kết cân bên yếu tố phá hủy niêm mạc dày, tá tràng bên yếu tố bảo vệ niêm mạc dày, tá tràng - Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl Pepsine - Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dày Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng kể đến: - Sự căng thẳng thần kinh stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết gây tăng tiết HCl tăng bóp trơn dày - Sự diện xoắn khuẩn Helicobacter pylori hủy hoại tế bào D niêm mạc dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua gây tăng tiết HCl Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dày tá tràng - Rượu thuốc chống viêm khơng steroid, ngồi việc thơng qua chế tái khuếch tán ion H+ ức chế tổng hợp Prostagladine, vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dày tá tràng, làm giảm sinh sản tế bào niêm mạc dày Footer Page 10 of 107 Header Page 64 of 107 Phụ lục 2: Phổ hợp chất Omeprazole Footer Page 64 of 107 PL2 Header Page 65 of 107 Footer Page 65 of 107 PL3 Header Page 66 of 107 Footer Page 66 of 107 PL4 Header Page 67 of 107 Phụ lục 3: Phổ hợp chất sulfone Footer Page 67 of 107 PL5 Header Page 68 of 107 Phụ lục 4: phổ hợp chất sulfide Footer Page 68 of 107 PL6 Header Page 69 of 107 Footer Page 69 of 107 PL7 Header Page 70 of 107 Phụ lục 5: phổ hợp chất Lansoprazole Footer Page 70 of 107 PL8 Header Page 71 of 107 Footer Page 71 of 107 PL9 Header Page 72 of 107 Phụ lục 6: Quyết định nghiệm thu đề tài sở Viện Hóa sinh biển năm 2014 Phụ lục 7: Bài báo đăng tạp chí Dược học Footer Page 72 of 107 PL10 Header Page 73 of 107 Footer Page 73 of 107 PL11 Header Page 74 of 107 Footer Page 74 of 107 Header Page 75 of 107 Footer Page 75 of 107 Header Page 76 of 107 Footer Page 76 of 107 Header Page 77 of 107 Footer Page 77 of 107 Header Page 78 of 107 Footer Page 78 of 107