BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN NGỌC HÒA NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT MANG NANO DE[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ NGUYỄN NGỌC HỊA NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT MANG NANO DENDRIMER LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU TP HỒ CHÍ MINH – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN NGỌC HÒA NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT MANG NANO DENDRIMER Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử tổ hợp Mã số: 44 01 25 LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS TS NGUYỄN CỬU KHOA PGS TS TRẦN NGỌC QUYỂN TP HỒ CHÍ MINH – 2020 LỜI CAM ĐOAN Cơng trình thực phịng Vật liệu Hóa dược - Viện Khoa học Vật liệu ứng dụng - Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh phịng thí nghiệm Trung tâm Công nghệ Việt Đức - trường Đại học Cơng nghiệp Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu hướng dẫn khoa học GS TS Nguyễn Cửu Khoa PGS TS Trần Ngọc Quyển Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực, hoàn thành dựa kết nghiên cứu kết nghiên cứu chưa dùng cho luận văn cấp khác Tác giả luận án Nguyễn Ngọc Hịa LỜI CÁM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Cửu Khoa PGS TS Trần Ngọc Quyển, dành cho động viên giúp đỡ tận tình định hướng khoa học hiệu suốt trình thực luận án Tôi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi Học viện Khoa học Công nghệ, Khoa Khoa học vật liệu Năng lượng, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng tơi q trình thực luận án Tôi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi trường Đại học Công Nghiệp Thực phẩm TP Hồ Chí Minh tơi q trình thực luận án Tơi xin cảm ơn giúp đỡ tận tình bạn bè, động viên, tạo điều kiện người thân gia đình suốt q trình tơi hồn thành luận án MỤC LỤC MỞ ĐẦU Mục tiêu luận án Ý nghĩa khoa học luận án Đóng góp luận án Chương TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu dendrimer 1.1.1 Khái niệm phân loại 1.1.2 Tính tương hợp sinh học dendrimer 10 1.1.2.1 Độc tính tế bào in vitro dendrimer 11 1.1.2.2 Độc tính tế bào in vivo dendrimer 12 1.1.3 Phương pháp tổng hợp dendrimer 12 1.1.3.1 Các phương pháp tổng hợp 13 1.1.3.2 Tổng hợp dendrimer polyamidoamine 14 1.1.4 Các phương pháp xác định tính chất dendrimer 17 1.1.5 Ứng dụng dendrimer trị liệu 18 1.1.5.1 Hoạt tính trị liệu dendrimer 18 1.1.5.2 Cải thiện độ hòa tan thuốc 19 1.1.5.3 Dendrimer dùng vận chuyển thuốc qua da 20 1.1.5.4 Dendrimer dùng vận chuyển thuốc uống 20 1.1.5.6 Dendrimer vận chuyển gen 21 1.1.5.7 Dendrimer vận chuyển vaccine 22 1.2 Thuốc chống ung thư chứa Platin 22 1.2.1 Cisplatin 22 1.2.1.1 Tính chất Cisplatin 22 1.2.1.2 Cơ chế tác động Cisplatin tế bào 24 1.2.1.3 Cơ chế kháng thuốc Cisplatin 27 1.2.1.4 Độc tính Cisplatin 28 1.2.2 Sử dụng Cisplatin để điều trị ung thư 29 1.2.3 Các thuốc chống ung thư khác có chứa Platin 31 1.2.4 Điều trị kết hợp Cisplatin với thuốc ung thư khác 32 1.2.5 Các hệ chất mang thuốc Cisplatin 33 1.2.5.1 Liposome mang thuốc Cisplatin 35 1.2.5.2 Viên nang nano chứa phức Cisplatin phủ lipid 36 1.2.5.3 Các polymer mang thuốc chứa platin 37 1.2.5.4 Ống nano carbon mang thuốc Cisplatin 38 1.2.5.5 Polymer mixen mang thuốc platin 39 1.2.5.6 Hệ chất mang dendrimer - platin 41 1.3 Polymer nhạy nhiệt - poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) 45 1.4 Polymer nhạy pH - Poly Acrylic Acid (PAA) 46 Chương NGHIÊN CỨU 48 2.1 Nội dung phương pháp nghiên cứu 48 2.1.1 Nội dung nghiên cứu 48 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 48 2.2 Thực nghiệm 50 2.2.1 Hóa chất 50 2.2.2 Dụng cụ thiết bị 51 2.3 Phương pháp thực nghiệm 53 2.3.1 Tổng hợp PAMAM dendrimer đến hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine (EDA) 53 2.3.2 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 với Cisplatin 56 2.3.3 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5 với Cisplatin 57 2.3.4 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5-Cisplatin SA (có sử dụng siêu âm) 58 2.3.5 Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.0 biến tính với PNIPAM 59 2.3.6 Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5 biến tính với PNIPAM 60 2.3.7 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin 61 2.3.8 Tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA 63 2.3.9 Tổng hợp PAMAM dendrimer G4.0 biến tính với PAA 64 2.3.10 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0PAA với Cisplatin 64 2.3.11 Thử nghiệm khả mang thuốc 5-FU phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM-Cisplatin 65 2.3.12 Xác định hàm lượng Pt phương pháp ICP-MS 66 2.3.13 Khảo sát giải phóng thuốc in vitro 67 2.3.14 Nang hóa giải phóng thuốc 5-FU 67 2.3.15 Động học dược động học giải phóng thuốc 68 2.3.16 Kiểm tra độc tố tế bào 70 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 72 3.1 Tổng hợp PAMAM Dendrimer hệ G-0.5 đến G4.5 72 3.1.1 Xác định cấu trúc dendrimer PAMAM dựa vào phổ khối lượng MS 72 3.1.2 Xác định cấu trúc dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1H-NMR 73 3.2 Phổ FTIR sản phẩm phức PAMAM dendrimer với Cisplatin 80 3.2.1 Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 phức G2.5-CisPt, G3.5CisPt, G4.5-CisPt 80 3.2.2 Phổ FTIR phức PAMAM Dendrimer G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin 83 3.3 Phổ FTIR phức G3.0-PAA với Cisplatin 85 3.4 Phổ FTIR phức G4.0-PAA-Cisplatin 86 3.5 Kết phổ 1H-NMR PAMAM G3.0 G 3.5 biến tính với PNIPAM 87 3.6 Kết 1H-NMR PAMAM G3.0 biến tính với PAA 90 3.7 Kết 1H-NMR PAMAM G4.0 biến tính với PAA 91 3.8 Kết đo hàm lượng Pt 92 3.8.1 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM dendrimer hệ chẵnCisplatin 93 3.8.2 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM dendrimer hệ lẻ– Cisplatin (không thủy phân) 93 3.8.3 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM hệ lẻ– Cisplatin (thủy phân) 94 3.8.4 Kết đo hàm lượng Pt phức G3.0-PAA-Cisplatin G4.0-PAACisplatin (thủy phân) có sử dụng siêu âm 96 3.9 So sánh khả mang thuốc Cisplatin hệ chất mang điều kiện không thủy phân có thủy phân Cisplatin 96 3.10 Thử nghiệm khả mang đồng thời hai thuốc 5-FU Cisplatin hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM 98 3.11 Kết đo TEM, DLS zeta 100 3.12 Kết bàn luận khả giải phóng thuốc in vitro 106 3.12.1 Khả giải phóng thuốc phức PAMAM hệ lẻ - Cisplatin (thủy phân) 106 3.12.2 Khả giải phóng thuốc 5-FU Cisplatin hệ chất mang hai thuốc G3.5-PNIPAM-Cispaltin – 5FU 109 3.12.3 Khả giải phóng thuốc Cisplatin hệ chất mang PAMAM dendrimer G4.0-PAA 111 3.13 Động học trình giải phóng thuốc Cisplatin 112 3.14 Dự đốn mơ hình dược động học hệ mang thuốc 115 3.15 Kết bàn luận khả gây độc tế bào 117 3.15.1 Kết bàn luận khả gây độc tế bào ung thư phổi NCI-H460 hệ chất mang PAMAM G4.5 117 3.15.2 Kết bàn luận khả gây độc tế bào hệ chất mang G4.0-PAA 117 3.15.3 Kết bàn luận khả gây độc tế bào hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM mang hai thuốc cispaltin 5-FU 122 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 124 KẾT LUẬN 124 KIẾN NGHỊ 126 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Độc tính gây điện tích bề mặt dendrimer [6] 12 Bảng 1.2 Điều trị phối hợp Cisplatin loại thuốc ung thư khác [35] 33 Bảng 1.3 Các hệ chất mang liposome – platin [60] 35 Bảng 2.1 Các hóa chất tinh khiết dùng nghiên cứu thực nghiệm 51 Bảng 3.1 Khối lượng phân tử dendrimer PAMAM dựa vào phổ MS 73 Bảng 3.2 Kết tính tốn KLPT Dendrimer theo 1H-NMR 80 Bảng 3.3 Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 phức G2.5-CisPt, G3.5-CisPt, G4.5-CisPt 82 Bảng 3.4 Kết phổ FTIR PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 phức G3.0Cisplatin, G4.0-Cisplatin 83 Bảng 3.5 Phổ FTIR G3.0-PAA phức G3.0-PAA-Cisplatin 85 Bảng 3.6 Phổ FTIR G4.0-PAA phức G4.0-PAA-Cisplatin 86 Bảng 3.7 Số nhóm PNIPAM gắn vào G3.0 ước lượng KLPT 89 Bảng 3.8 Hàm lượng Pt phức PAMAM hệ chẵn - Cisplatin (không thủy phân) 93 Bảng 3.9 Hàm lượng Pt phức PAMAM hệ lẻ - Cisplatin (không thủy phân) 93 Bảng 3.10 Hàm lượng Pt phức G2.5-Cisplatin, G3.5-Cisplatin G4.5Cisplatin 94 Bảng 3.11 Hàm lượng Pt phức G3.0-PAA-Cisplatin (thủy phân) G4.0PAA-Cisplatin (thủy phân) 96 Bảng 3.12 Khả mang thuốc Cisplatin (không thủy phân) hệ chất mang PAMAM dendrimer 97 Bảng 3.13 Khả mang thuốc Cisplatin (thủy phân) hệ chất mang PAMAM dendrimer 98 Bảng 3.14 Kết nang hóa 5-FU vào phức G3.5-PNIPAM-Cisplatin 99 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu hoàn thành nội dung luận án, rút kết luận sau: (1) Đã tổng hợp thành công dendrimer PAMAM từ hệ G-0.5 đến hệ G4.5 Sản phẩm PAMAM dendrimer hệ từ G-0.5 đến G4.5 xác định cấu trúc phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR tính tốn khối lượng phân tử sở liệu phổ 1H-NMR (2) Đã tổng hợp thành công phức PAMAM dendrimer G3.0-Cisplatin (9,63% Cisplatin) PAMAM dendrimer G4.0-Cisplatin (16,95% Cisplatin) (3) Đã tổng hợp thành công phức PAMAM dendrimer G2.5-Cisplatin (28,99% Cisplatin), PAMAM dendrimer G3.5-Cisplatin (30,23% Cisplatin) PAMAM dendrimer G4.5-Cisplatin (31,11% Cisplatin) Kết phân tích hàm lượng Pt ICP-MS cho thấy, phương pháp tổng hợp có hỗ trợ siêu âm hàm lượng Cisplatin phức PAMAM dendrimer G2.5-Cisplatin (31,82% Cisplatin), PAMAM dendrimer G3.5-Cisplatin (33,01% Cisplatin) PAMAM dendrimer G4.5-Cisplatin (34,03% Cisplatin) cao so với phương pháp tổng hợp không sử dụng siêu âm Phương pháp tổng hợp có thủy phân Cisplatin AgNO3 trước thực phản ứng tạo phức với nhóm carboxylate bề mặt PAMAM dendrimer hệ lẻ làm tăng đáng kể hàm lượng Pt sản phẩm so với phương pháp không thủy phân Cisplatin Sản phẩm dạng bột màu vàng nhạt (4) Đã biến tính thành cơng PAMAM dendrimer G3.0 với Poly Nisopropylacrylamide (PNIPAM-COOH) với tỉ lệ mol khác tổng hợp thành công hệ chất mang G3.5-PNIPAM Tính tốn số nhóm PNIPAM gắn vào PAMAM dendrimer G3.0 tính KPLPT sản phẩm dựa phổ 1H-NMR Hệ chất mang G3.0-PNIPAM cho thấy khả mang đồng thời hai thuốc chống ung thư 5-FU (20.43%) Cisplatin (35,22%) áp dụng để mang loại thuốc khác 124 (5) Đã biến tính thành cơng PAMAM dendrimer G3.0 G4.0 với acid poly acrylic (PAA) với tỉ lệ mol khác Tính tốn số nhóm PAA gắn vào PAMAM dendrimer tính KPLT sản phẩm dựa phổ 1H-NMR Hệ chất mang G4.0-PAA với số nhóm PAA gắn lên bề mặt PAMAM dendrimer G4.0 15 nhóm thể khả mang thuốc Cisplatin tốt (40,44% Cisplatin) Phức G4.0-PAA-Cisplatin có độc tố giảm so với Cisplatin tự (có IC50 cao gấp lần Cisplatin tự do) thử nghiệm dòng tế bào ung thư phổi NCI-H460 thể hoạt tính ức chế hiệu phát triển tế bào ung thư thể khả nhả thuốc tốt môi trường acid pH 5,5 (6) Kết chụp TEM đo DLS cho thấy hệ chất mang tổng hợp có kích nano phân bố đồng dung dịch (7) Các hệ chất mang carboxylate PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G4.5, G3.5-PNIPAM G4PAA cho thấy khả nhả thuốc chậm ổn định điều kiện in vitro (8) Các hệ chất mang phức PAMAM dendrimer G3.5-Cisplatin, G3.5-PNIPAM-Cisplatin-5FU G4.0-PAA-Cisplatin làm giảm độc tính thuốc chống ung thư Cisplatin thể hoạt tính ức chế hiệu phát triển tế bào ung thư 125 KIẾN NGHỊ Khảo sát hoạt tính hệ Carboxylate PAMAM G3.5-PNIPAM, G4.0-PAA mang thuốc chống ung thư Cisplatin thể chuột mang khối u ung thư phổi Khảo sát khả gây độc chúng số dòng tế bào ung thư khác in vitro lẫn in vivo, đặc biệt dòng tế bào ung thư kháng Cisplatin Khảo sát in vivo dược động học hệ mang thuốc PAMAM dendrimer G4.0-PAA-Cisplatin Khảo sát khả mang đồng thời thuốc chống ung thư chứa Platin 5FU hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.0-PNIPAM, PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM, PAMAM dendrimer G4.0-PNIPAM PAMAM dendrimer G4.5-PNIPAM Đánh giá ảnh hưởng pH dung dịch lên khả gắn nhóm PAA vào PAMAM dendrimer G4.0 126 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH Ngoc Hoa Nguyen, Le Hang Dang, Dang Nam Nguyen, Cuu Khoa Nguyen, Ngoc Quyen Tran, Polyacrylic-conjugated polyamidoamine G4.0 dendrimer as a potetial nanocarrier for effectively delivery of Cisplatin, Bulletin of materials science (chấp nhận đăng: Nov 2020) Phung Ngan Le, Ngoc Hoa Nguyen, Cuu Khoa Nguyen, Ngoc Quyen Tran, Smart dendrimer-based nanogel for enhancing 5-fluorouracil loading efficiency against MCF7 cancer cell growth, Bulletin of Materials Science 39(6):1493-1500, 2016 Hoang Nguyen, Ngoc Hoa Nguyen, Ngoc Quyen Tran, Cuu Khoa Nguyen, Improved loading method for Cisplatin in dendrimer carriers and behavior of the complex nanoparticles against NCI-H460 lung cancer cell, Int J Nanotechnology, Vol 15, N0 6, june 2015, pp 4106-4110 (5), 2015 Ngoc Quyen Tran, Ngoc Hoa Nguyen, Thị Bich Tram Nguyen, Nguyen Cuu Khoa, Positive effect of dendrimers nanocarriers on reducing cytotoxicity of anticancer drugs, Tạp chí Hóa học, 51(4AB), pp 270-275, 2013 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] D A Tomalia et al., “A new class of polymers: Starburst-dendritic macromolecules.,” Polymer Journal, vol 17, no pp 117–132, 1985 D A Tomalia, A M Naylor, and W A Goddard, “Starburst Dendrimers: Molecular-Level Control of Size, Shape, Surface Chemistry, Topology, and Flexibility from Atoms to Macroscopic Matteritle,” Angew Chemie Int Ed., vol 29, no 2, pp 138–175, 1990 P Kesharwani, K Jain, and N K Jain, “Dendrimer as nanocarrier for drug delivery,” Prog Polym Sci., vol 39, no 2, pp 268–307, 2014 J R Silva, F P M Chorilli, and M Chorilli, “Dendrimers as potential platform in nanotechnology-based drug delivery systems,” IOSR J Pharm., vol 2, no 5, pp 23–30, 2013 Z H Siddik, “Cisplatin: Mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance,” Oncogene, vol 22, no 47 REV ISS 6, pp 7265–7279, 2003 N Cửu Khoa, Dendrimer tổng hợp ứng dụng Hà Nội: NXB Khoa học tự nhiên công nghệ, 2015 Y Haiyang, T Zhaohui, S Wantong, D Mingxiao, and C Xuesi, “Current Status and Future Prospects of Polymeric Nanocarrier for Tumor Targeting,” Chem J Chinese Univ., vol 35, pp 903–916, 2014 M J O, B B S, Q Nicoletta, E Michael, F Mauro, and T Ennio, “Multifunctional to multistage delivery systems : The evolution of nanoparticles for biomedical applications,” Chinese Sci Bull., vol 57, no 31, pp 3961–3971, 2012 P Kesharwani, M C I M Amin, N Giri, A Jain, and V Gajbhiye, “Dendrimers in Targeting and Delivery of Drugs,” in NanotechnologyBased Approaches for Targeting and Delivery of Drugs and Genes, Elsevier Inc., 2017, pp 363–388 K Jain, P Kesharwani, U Gupta, and N K Jain, “Dendrimer toxicity: Let’s meet the challenge,” Int J Pharm., vol 394, no 1–2, pp 122–142, 2010 C J Hawker and J M J Fréchet, “Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture A New Convergent Approach to Dendritic Macromolecules,” J Am Chem Soc., vol 112, no 21, pp 7638–7647, 1990 A S Chauhan, “Dendrimers for Drug Delivery,” Molecules, vol 23, no 4, 2018 C C Lee, J A MacKay, J M J Fréchet, and F C Szoka, “Designing dendrimers for biological applications,” Nat Biotechnol., vol 23, no 12, pp 1517–1526, 2005 J H Kim, W S Shin, B.-K Kim, J W Lee, S.-H Jin, and J H Kim, “Convergent synthesis of PAMAM dendrimers using click chemistry of azide-functionalized PAMAM dendrons,” Tetrahedron, vol 62, no 39, pp 9193–9200, 2006 V Biricova and A Laznickova, “Dendrimers: Analytical characterization and applications,” Bioorg Chem., vol 37, no 6, pp 185–192, 2009 A M Caminade, R Laurent, and J P Majoral, “Characterization of [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] dendrimers,” Adv Drug Deliv Rev., vol 57, no 15, pp 2130–2146, 2005 R B Kolhatkar, K M Kitchens, P W Swaan, and H Ghandehari, “Surface acetylation of polyamidoamine (PAMAM) dendrimers decreases cytotoxicity while maintaining membrane permeability,” Bioconjug Chem., vol 18, no 6, pp 2054–2060, 2007 N T B Trâm, “Luận án tiến sĩ: ‘Nghiên cứu tổng hợp hệ chất mang thuốc nano polyamidoamine (pamam) biến tính có khả hướng đích đến tế bào ung thư,’” Graduate University of Science and Technology, 2016 T B T Nguyen, T T C Nguyen, H C Tran, C K Nguyen, and N Q Tran, “1H NMR Spectroscopy as an Effective Method for Predicting Molecular Weight of Polyaminoamine Dendrimers and Their Derivatives,” Int J Polym Anal Charact., vol 20, no 1, pp 57–68, 2015 S K Parajapati, S D Maurya, M K Das, V K Tilak, K K Verma, and R C Dhakar, “Potential Application of Dendrimers in Drug Delivery: a Concise Review and Update,” J Drug Deliv Ther., vol 6, no 2, pp 71–88, 2016 D Tyssen et al., “Structure activity relationship of dendrimer microbicides with dual action antiviral activity,” PLoS One, vol 5, no 8, 2010 B Wang et al., “Inhibition of bacterial growth and intramniotic infection in a guinea pig model of chorioamnionitis using PAMAM dendrimers,” Int J Pharm., vol 395, no 1–2, pp 298–308, 2010 T Barata, I Teo, S Lalwani, E Simanek, M Zloh, and S Shaunak, “Computational design principles for bioactive dendrimer based constructs as antagonists of the TLR4-MD-2-LPS complex,” Biomaterials, vol 32, no 33, pp 8702–8711, 2011 U Gupta, H B Agashe, and N K Jain, “Polypropylene imine dendrimer mediated solubility enhancement: Effect of pH and functional groups of hydrophobes,” J Pharm Pharm Sci., vol 10, no 3, pp 358–367, 2007 B Devarakonda, N Li, and M M de Villiers, “Effect of polyamidoamine (PAMAM) dendrimers on the in vitro release of water-insoluble nifedipine from aqueous gels,” AAPS PharmSciTech, vol 6, no 3, pp E504–E512, 2006 N K Jain and U Gupta, “Application of dendrimer–drug complexation in the enhancement of drug solubility and bioavailability,” Expert Opin Drug Metab Toxicol., vol 4, no 8, pp 1035–1052, 2008 S Choudhary, L Gupta, S Rani, K Dave, and U Gupta, “Impact of dendrimers on solubility of hydrophobic drug molecules,” Frontiers in Pharmacology, vol 8, no MAY 2017 F E Koỗ and M enel, “Solubility enhancement of Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs (NSAIDs) using polypolypropylene oxide core PAMAM dendrimers,” Int J Pharm., vol 451, no 1–2, pp 18–22, 2013 N Dib et al., “Formation of dendrimer-guest complexes as a strategy to increase the solubility of a phenazine N, N′-dioxide derivative with antitumor activity,” Heliyon, vol 5, no 4, 2019 A S Chauhan et al., “Dendrimer-mediated transdermal delivery: Enhanced [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] bioavailability of indomethacin,” J Control Release, vol 90, no 3, pp 335–343, 2003 C YIYUN et al., “Transdermal Delivery of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Mediated by Polyamidoamine (PAMAM) Dendrimers,” J Pharm Sci., vol 96, no 3, pp 595–602, 2007 R Jevprasesphant, J Penny, D Attwood, N B McKeown, and A D’Emanuele, “Engineering of Dendrimer Surfaces to Enhance Transepithelial Transport and Reduce Cytotoxicity,” Pharm Res., vol 20, no 10, pp 1543–1550, 2003 J F Kukowska-Latallo, K A Candido, and Z Cao, “Nanoparticle targeting of anticancer drug improves therapeutic response in animal model of human epithelial cancer.,” Cancer Res., vol 65, no 12, pp 5317–5324, 2005 N K Jain, V Gajbhiye, N Ganesh, and J Barve, “Synthesis, characterization and targeting potential of zidovudine loaded sialic acid conjugated-mannosylated poly(propyleneimine) dendrimers,” Eur J Pharm Sci., vol 48, no 4–5, pp 668–679, 2013 S Dasari and P Bernard Tchounwou, “Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action,” Eur J Pharmacol., vol 740, pp 364– 378, 2014 S Schmitt et al., “Novel Metals and Metal Complexes as Platforms for Cancer Therapy,” Curr Pharm Des., vol 16, no 16, pp 1813–1825, 2010 L Kelland, “The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy,” Nat Rev Cancer, vol 7, no 8, pp 573–584, 2007 S Ishida, J Lee, D J Thiele, and I Herskowitz, “Ishida et al - 2002 Uptake of the anticancer drug cisplatin mediated by the copper transporter Ctr1 in yeast and mammals.pdf,” vol 99, no 22, 2002 S A Aldossary, “Review on pharmacology of cisplatin: Clinical use, toxicity and mechanism of resistance of cisplatin,” Biomed Pharmacol J., vol 12, no 1, pp 7–15, 2019 L Amable, “Cisplatin resistance and opportunities for precision medicine,” Pharmacol Res., vol 106, pp 27–36, 2016 B P J Hesketh et al., “The Oral Neurokinin-1 Antagonist Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting : A Trial in Patients Receiving High-Dose Cisplatin — The Aprepitant Protocol 052 Study Group,” Society, vol 21, no 22, pp 4112–4119, 2003 T L Cornelison and E Reed, “Nephrotoxicity and hydration management for cisplatin, carboplatin, and ormaplatin,” Gynecol Oncol., vol 50, pp 147–158, 1993 R Zajaczkowską, M Kocot-Kępska, W Leppert, A Wrzosek, J Mika, and J Wordliczek, “Mechanisms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy,” Int J Mol Sci., vol 20, no 6, 2019 H T Lynch et al., “Hereditary ovarian carcinoma: Heterogeneity, molecular genetics, pathology, and management,” Mol Oncol., vol 3, no 2, pp 97– 137, 2009 R Agarwal and S B Kaye, “Ovarian cancer: Strategies for overcoming [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] resistance to chemotherapy,” Nat Rev Cancer, vol 3, no 7, pp 502–516, 2003 B T Hennessy, R L Coleman, and M Markman, “Ovarian cancer,” Lancet, vol 374, pp 1371–1382, 2009 M Wiese et al., “Overcoming chemotherapy resistance of ovarian cancer cells by liposomal cisplatin: Molecular mechanisms unveiled by gene expression profiling,” Biochem Pharmacol., vol 85, no 8, pp 1077–1090, 2013 P J Loehrer et al., “A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: A cooperative group study,” J Clin Oncol., vol 10, no 7, pp 1066–1073, 1992 M Masahiro, T Atsushi, K Shuuichi, T Akio, T Yoshio, and K Kimio, “Pathological complete response to gemcitabine and cisplatin chemotherapy for advanced upper tract urothelial carcinoma: A case report,” Japanese Urol Assoc., vol 55, pp 155–158, 2012 A M Tsimberidou, F Braiteh, D J Stewart, and R Kurzrock, “Ultimate fate of oncology drugs approved by the US food and drug administration without a randomized trial,” J Clin Oncol., vol 27, no 36, pp 6243–6250, 2009 S Dhar, N Kolishetti, S J Lippard, and O C Farokhzad, “Targeted delivery of a cisplatin prodrug for safer and more effective prostate cancer therapy in vivo,” Proc Natl Acad Sci., vol 108, no 5, pp 1850–1855, 2011 H B Armah, “Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial,” Yearb Pathol Lab Med., vol 2010, no 5, pp 183–185, 2012 A B Khan et al., “Cisplatin therapy in recurrent childhood brain tumors,” Cancer Treat Rep., vol 66, no 12, p 2013—2020, Dec 1982 R B Weiss and M C Christian, “New Cisplatin Analogues in Development: A Review,” Drugs, vol 46, no 3, pp 360–377, 1993 G Natarajan, R Malathi, and E Holler, “Increased DNA-binding activity of cis-1,1-cyclobutanedicarboxylatodiammineplatinum(II) (carboplatin) in the presence of nucleophiles and human breast cancer MCF-7 cell cytoplasmic extracts: Activation theory revisited,” Biochem Pharmacol., vol 58, no 10, pp 1625–1629, 1999 A H Calvert et al., “Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function.,” J Clin Oncol., vol 7, no 11, pp 1748– 1756, 2017 R Canetta, M Rozencweig, and S K Carter, “Carboplatin: the clinical spectrum to date,” Cancer Treat Rev., vol 12, no SUPPL A, pp 125–136, 1985 H Maeda, J Wu, T Sawa, Y Matsumura, and K Hori, “Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review,” [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] J Control Release, vol 65, no 1–2, pp 271–284, Mar 2000 Y Matsumura and H Maeda, “A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs.,” Cancer Res., vol 46, no 12, pp 6387–92, 1986 H S Oberoi, N V Nukolova, A V Kabanov, and T K Bronich, “Nanocarriers for delivery of platinum anticancer drugs,” Adv Drug Deliv Rev., vol 65, no 13–14, pp 1667–1685, 2013 A D Bangham, M M Standish, and J C Watkins, “Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids,” J Mol Biol., vol 13, no 1, pp 238-IN27, Aug 1965 V P Torchilin, “Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers,” Nat Rev Drug Discov., vol 4, no 2, pp 145–160, 2005 R R Sawant and V P Torchilin, “Liposomes as’smart’ pharmaceutical nanocarriers,” Soft Matter, vol 6, no 17, pp 4026–4044, 2010 H M Kieler-Ferguson et al., Encapsulation, controlled release, and antitumor efficacy of cisplatin delivered in liposomes composed of sterolmodified phospholipids, vol 103 Elsevier B.V, 2017 D P Stölting, M Koch, M Wiese, H D Royer, and G Bendas, “Liposomal cisplatin can overcome chemotherapy resistance of A2780 ovarian cancer cells by inducing the extrinsic apoptotic pathway.,” Int J Clin Pharmacol Ther., vol 52, no 1, pp 78–81, 2014 D Catanzaro et al., “Cisplatin liposome and 6-amino nicotinamide combination to overcome drug resistance in ovarian cancer cells,” Oncotarget, vol 9, no 24, pp 16847–16860, 2018 T Boulikas, “Low toxicity and anticancer activity of a novel liposomal cisplatin (Lipoplatin) in mouse xenografts,” Oncol Rep., vol 12, no 1, pp 3–12, 2004 P H Bomans et al., “Nanocapsules: lipid-coated aggregates of cisplatin with high cytotoxicity,” Nat Med., vol 8, no 1, pp 81–84, 2002 V Chupin, A I P M De Kroon, and B De Kruijff, “Molecular architecture of nanocapsules, bilayer-enclosed solid particles of cisplatin,” J Am Chem Soc., vol 126, no 42, pp 13816–13821, 2004 S Guo et al., “Lipid-coated Cisplatin nanoparticles induce neighboring effect and exhibit enhanced anticancer efficacy,” ACS Nano, vol 7, no 11, pp 9896–904, 2013 I H L Hamelers et al., “High cytotoxicity of cisplatin nanocapsuies in ovarian carcinoma cells depends on uptake by caveolae-mediated endocytosis,” Clin Cancer Res., vol 15, no 4, pp 1259–1268, 2009 I H L Hamelers, “Carboplatin nanocapsules: a highly cytotoxic, phospholipid-based formulation of carboplatin,” Mol Cancer Ther., vol 5, no 8, pp 2007–2012, 2006 H Ringsdorf, “Structure and properties of pharmacologically active polymers,” J Polym Sci Polym Symp., vol 51, no 1, pp 135–153, 2010 R Duncan, “The dawning era of polymer therapeutics,” Nat Rev Drug [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] Discov., vol 2, no 5, pp 347–360, 2003 J Kopeček and P Kopečková, “HPMA copolymers: Origins, early developments, present, and future,” Adv Drug Deliv Rev., vol 62, no 2, pp 122–149, 2010 K J HAXTON and H M BURT, “Polymeric Drug Delivery of PlatinumBased Anticancer Agents,” J Pharm Sci., vol 98, pp 2299–2316, 2009 E Gianasi, R G Buckley, J Latigo, M Wasil, and R Duncan, “HPMA copolymers platinates containing dicarboxylato ligands Preparation, characterisation and in vitro and in vivo evaluation,” J Drug Target., vol 10, no 7, pp 549–556, 2002 J M Rademaker-Lakhai et al., “A phase I study of the safety and pharmacokinetics (PK) of XMT-1001 given as an intravenous (IV) infusion once every three weeks to patients with advanced solid tumors,” Clin Cancer Res., vol 10, pp 3386–3395, 2009 Maria Serova et al., “ProLindac (AP5346) is a novel hydrophilic biocompatible co-polymer acting as a macromolecular carrier of bioactive DACH-platinum (Pt) complexes and has recently entered clinical trials The pH-dependent polymer delivery system is intended to improve the s,” in Platinum and Other Heavy Metal Compounds in Cancer Chemotherapy, Springer Link, 2009, pp 41–47 J R Rice, “Preclinical Efficacy and Pharmacokinetics of AP5346, A Novel Diaminocyclohexane-Platinum Tumor-Targeting Drug Delivery System,” Clin Cancer Res., vol 12, no 7, pp 2248–2254, 2006 E Stoyanova, P Petrov, I Karadjova, G Momekov, and N Koseva, “Cisplatin delivery vehicles based on stabilized polymeric aggregates comprising poly(acrylic acid) chains,” Polym J., vol 49, no 8, pp 607– 615, 2017 X Yan and R A Gemeinhart, “Cisplatin delivery from poly(acrylic acidco-methyl methacrylate) microparticles,” J Control Release, vol 106, no 1–2, pp 198–208, 2005 S Matsumura, K Ajima, M Yudasaka, S Iijima, and K Shiba, “Dispersion of cisplatin-loaded carbon nanohorns with a conjugate comprised of an artificial peptide aptamer and polyethylene glycol,” Mol Pharm., vol 4, no 5, pp 723–729, 2007 S T Yang et al., “Long-term accumulation and low toxicity of single-walled carbon nanotubes in intravenously exposed mice,” Toxicol Lett., vol 181, no 3, pp 182–189, 2008 A Maigné, K Ajima, S Iijima, T Murakami, K Shiba, and M Yudasaka, “Carbon Nanohorns as Anticancer Drug Carriers,” Mol Pharm., vol 2, no 6, pp 475–480, 2005 T A Hilder and J M Hill, “Carbon nanotubes as drug delivery nanocapsules,” Curr Appl Phys., vol 8, no 3–4, pp 258–261, 2008 K Ajima et al., “Enhancement of In Vivo Anticancer Inside Single-Wall Carbon Nanohorns,” ACS Nano, vol 2, no 10, pp 2057–2064, 2008 A Guven et al., “Carbon nanotube capsules enhance the in vivo efficacy of cisplatin,” Acta Biomater., vol 58, pp 466–478, 2017 [89] G Riess, “Micellization of block copolymers,” Prog Polym Sci., vol 28, no 7, pp 1107–1170, 2003 [90] C Allen, D Maysinger, and A Eisenberg, “Nano-engineering block copolymer aggregates for drug delivery,” Colloids Surfaces B Biointerfaces, vol 16, no 1–4, pp 3–27, 1999 [91] V P Torchilin, “Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems,” J Control Release, vol 73, no 2–3, pp 137–172, 2001 [92] A Harada and K Kataoka, “Formation of Polyion Complex Micelles in an Aqueous Milieu from a Pair of Oppositely-Charged Block Copolymers with Poly(ethylene glycol) Segments,” Macromolecules, vol 28, no 15, pp 5294–5299, 1995 [93] A V Kabanov, T K Bronich, V A Kabanov, K Yu, and A Eisenberg, “Soluble Stoichiometric Complexes from Poly( N -ethyl-4-vinylpyridinium) Cations and Poly(ethylene oxide)- block -polymethacrylate Anions,” Macromolecules, vol 29, no 21, pp 6797–6802, 1996 [94] A V Kabanov and V A Kabanov, “Interpolyelectrolyte and block ionomer complexes for gene delivery: Physico-chemical aspects,” Adv Drug Deliv Rev., vol 30, no 1–3, pp 49–60, 1998 [95] M C Jones and J C Leroux, “Polymeric micelles - A new generation of colloidal drug carriers,” Eur J Pharm Biopharm., vol 48, no 2, pp 101– 111, 1999 [96] K Kataoka, A Harada, and Y Nagasaki, “Block copolymer micelles for drug delivery: design, characterization and biological significance,” vol 47, pp 113–131, 2001 [97] R Luxenhofer et al., “Doubly amphiphilic poly(2-oxazoline)s as highcapacity delivery systems for hydrophobic drugs,” Biomaterials, vol 31, no 18, pp 4972–4979, 2010 [98] Y Han et al., “Synergistic combinations of multiple chemotherapeutic agents in high capacity poly(2-oxazoline) micelles,” Mol Pharm., vol 9, no 8, pp 2302–2313, 2012 [99] N Nishiyama, M Yokoyama, T Aoyagi, T Okano, Y Sakurai, and K Kataoka, “Preparation and Characterization of Self-Assembled Polymer Metal Complex Micelle from cis -Dichlorodiammineplatinum(II) and Poly(ethylene glycol) Poly( α ,β-aspartic acid) Block Copolymer in an Aqueous Medium,” Langmuir, vol 15, no 2, pp 377–383, 1999 [100] J O Kim, N V Nukolova, H S Oberoi, T K Bronich, and A V Kabanov, “Block ionomer complex micelles with cross-linked cores for drug delivery,” Polym Sci Ser A, vol 51, no 6, pp 708–718, 2009 [101] H S Oberoi, F C Laquer, L A Marky, A V Kabanov, and T K Bronich, “Core cross-linked block ionomer micelles as pH-responsive carriers for cisdiamminedichloroplatinum(II),” J Control Release, vol 153, no 1, pp 64– 72, 2011 [102] A Lavasanifar, J Samuel, and G S Kwon, “Poly(ethylene oxide)-blockpoly(l-amino acid) micelles for drug delivery,” Adv Drug Deliv Rev., vol 54, no 2, pp 169–190, Feb 2002 [103] N Nishiyama and K Kataoka, “Preparation and characterization of sizecontrolled polymeric micelle containing cis-dichlorodiammineplatinum(II) in the core,” J Control Release, vol 74, no 1–3, pp 83–94, Jul 2001 [104] N Nishiyama, Y Kato, Y Sugiyama, and K Kataoka, “Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system,” Pharm Res., vol 18, no 7, pp 1035–1041, 2001 [105] M Baba et al., “Micellization of cisplatin (NC-6004) reduces its ototoxicity in guinea pigs,” J Control Release, vol 157, no 1, pp 112–117, 2012 [106] H Calvert et al., “A Phase I clinical study of cisplatin-incorporated polymeric micelles (NC-6004) in patients with solid tumours,” Br J Cancer, vol 104, no 4, pp 593–598, 2011 [107] Y Matsumoto et al., “Improving Drug Potency and Efficacy by Nanocarrier-Mediated Subcellular Targeting,” Sci Transl Med., vol 3, no 64, pp 64ra2-64ra2, 2011 [108] R W J Scott, O M Wilson, and R M Crooks, “Synthesis, characterization, and applications of dendrimer-encapsulated nanoparticles,” J Phys Chem B, vol 109, no 2, pp 692–704, 2005 [109] U Boas and P M H Heegaard, “Dendrimers in drug reaseach,” Chem Soc Rev., vol 33, no August 2003, pp 43–63, 2004 [110] R Esfand and D A Tomalia, “Poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers: from biomimicry to drug delivery and biomedical applications,” DDT, vol 6, no 8, pp 427–436, 2001 [111] N Malik et al., “Dendrimers: Relationship between structure and biocompatibility in vitro, and preliminary studies on the biodistribution of Ilabelled 125 polyamidoamine dendrimers in vivo,” J Control Release, vol 65, pp 133–148, 2000 [112] N Malik, E G Evagorou, and R B Duncan, “Dendrimer-platinate: a novel approach to cancer chemotherapy,” Anticancer Drugs, vol 10, no 8, pp 767–76, 1999 [113] G J Kirkpatrick, J A Plumb, O B Sutcliffe, D J Flint, and N J Wheate, “Evaluation of anionic half generation 3.5–6.5 poly(amidoamine) dendrimers as delivery vehicles for the active component of the anticancer drug cisplatin,” J Inorg Biochem., vol 105, no 9, pp 1115–1122, 2011 [114] P J Pellechia, J Gao, Y Gu, H J Ploehn, and C J Murphy, “Platinum Ion Uptake by Dendrimers: An NMR and AFM Study,” Inorg Chem., vol 43, no 4, pp 1421–1428, 2004 [115] E Bellis, K Sándor, B Kovács, L Kollár, L Hajba, and G Kokotos, “Three generations of α,γ-diaminobutyric acid modified poly(propyleneimine) dendrimers and their cisplatin-type platinum complexes,” J Biochem Biophys Methods, vol 69, no 1–2, pp 151–161, 2006 [116] B A Howell, D Fan, and L Rakesh, “Thermal decomposition of a generation 4.5 PAMAM dendrimer platinum drug conjugate,” J Therm Anal Calorim., vol 85, no 1, pp 17–20, 2006 [117] H Kulhari, D Pooja, M K Singh, and A S Chauhan, “Optimization of carboxylate-terminated poly(amidoamine) dendrimer-mediated cisplatin formulation,” Drug Dev Ind Pharm., vol 41, no 2, pp 232–238, 2015 [118] A Kesavan et al., “Tumor targeting using polyamidoamine dendrimercisplatin nanoparticles functionalized with diglycolamic acid and herceptin,” Eur J Pharm Biopharm., vol 96, no August, pp 255–263, 2015 [119] M A Sherwani, S Tufail, A A Khan, and M Owais, “Dendrimer-PLGA based multifunctional immuno-nanocomposite mediated synchronous and tumor selective delivery of siRNA and cisplatin: Potential in treatment of hepatocellular carcinoma,” RSC Adv., vol 5, no 49, pp 39512–39531, 2015 [120] N T T Chau, “Luận án tiến sĩ ‘Nghiên cứu biến tính dendrimer pamam biopolymer ứng dụng mang thuốc,’” Graduate University of Science and Technology, 2017 [121] H J Huang, Y L Tsai, S H Lin, and S H Hsu, “Smart polymers for cell therapy and precision medicine,” J Biomed Sci., vol 26, no 1, pp 1–11, 2019 [122] A Bordat, T Boissenot, J Nicolas, and N Tsapis, “Thermoresponsive polymer nanocarriers for biomedical applications,” Adv Drug Deliv Rev., vol 138, pp 167–192, 2019 [123] Q Chai, Y Jiao, and X Yu, “Hydrogels for Biomedical Applications: Their Characteristics and the Mechanisms behind Them,” Gels, vol 3, no 1, p 6, 2017 [124] G Kocak, C Tuncer, and V Bütün, “PH-Responsive polymers,” Polym Chem., vol 8, no 1, pp 144–176, 2017 [125] M Rizwan et al., “pH sensitive hydrogels in drug delivery: Brief history, properties, swelling, and release mechanism, material selection and applications,” Polymers (Basel)., vol 9, no 4, 2017 [126] S Das and U Subuddhi, “PH-Responsive guar gum hydrogels for controlled delivery of dexamethasone to the intestine,” Int J Biol Macromol., vol 79, pp 856–863, 2015 [127] L Liu, W D Yao, Y F Rao, X Y Lu, and J Q Gao, “pH-responsive carriers for oral drug delivery: Challenges and opportunities of current platforms,” Drug Deliv., vol 24, no 1, pp 569–581, 2017 [128] X Gao, C He, C Xiao, X Zhuang, and X Chen, “Synthesis and characterization of biodegradable pH-sensitive poly(acrylic acid) hydrogels crosslinked by 2-hydroxyethyl methacrylate modified poly(L-glutamic acid),” Mater Lett., vol 77, pp 74–77, 2012 [129] G LI, S SONG, L GUO, and S MA, “Self-Assembly of Thermo- and pHResponsive Poly(acrylic acid)-b-poly(N-isopropylacrylamide) Micelles for Drug Delivery,” J Polym Sci Part A Polym Chem., vol 46, pp 5028– 5035, 2008 [130] X Gao, C He, C Xiao, X Zhuang, and X Chen, “Biodegradable pHresponsive polyacrylic acid derivative hydrogels with tunable swelling behavior for oral delivery of insulin,” Polymer (Guildf)., vol 54, no 7, pp 1786–1793, 2013 [131] M Bruschi, “Mathematical models of drug release,” in Strategies to Modify the Drug Release from Pharmaceutical Systems, Woodhead Publishing, 2015, pp 63–86 [132] H Baishya, “Application of Mathematical Models in Drug Release Kinetics of Carbidopa and Levodopa ER Tablets,” J Dev Drugs, vol 06, no 02, pp 1–8, 2017 [133] A Abderrezak, P Bourassa, J S Mandeville, R Sedaghat-Herati, and H A Tajmir-Riahi, “Dendrimers bind antioxidant polyphenols and cisplatin drug,” PLoS One, vol 7, no 3, pp 1–12, 2012 [134] P Ghorbaniazar, A Sepehrianazar, M Eskandani, M Nabi-Meibodi, M Kouhsoltani, and H Hamishehkar, “Preparation of poly acrylic acid-poly acrylamide composite nanogels by radiation technique,” Adv Pharm Bull., vol 5, no 2, pp 269–275, 2015 [135] M A Moharram and M G Khafagi, “Application of FTIR Spectroscopy for Structural Characterization of Ternary Poly(acrylic acid)– Metal– Poly(vinyl pyrrolidone) Complexes,” J Appl Polym Sci., vol 105, pp 1888–1893, 2007 [136] L M Kaminskas, B J Boyd, and C J H Porter, “Dendrimer pharmacokinetics: The effect of size, structure and surface characteristics on ADME properties,” Nanomedicine, vol 6, no 6, pp 1063–1084, 2011 [137] P Hayati et al., “Sonochemical synthesis, characterization, and effects of temperature, power ultrasound and reaction time on the morphological properties of two new nanostructured mercury(II) coordination supramolecule compounds,” Ultrason Sonochem., vol 37, pp 382–393, 2017 [138] G W Lu and P Gao, “Emulsions and Microemulsions for Topical and Transdermal Drug Delivery,” in Handbook of Non-Invasive Drug Delivery Systems, V S Kulkarni, Ed William Andrew Publishing, 2010, pp 59–94 [139] S L Perry, Y Li, D Priftis, L Leon, and M Tirrell, “The effect of salt on the complex coacervation of vinyl polyelectrolytes,” Polymers (Basel)., vol 6, no 6, pp 1756–1772, 2014 [140] N Prins and F A A Kingdom, “Model Comparisons.,” in Psychophysics, Elsevier Ltd, 2016, pp 247–307 [141] L Bodewein, F Schmelter, S Di Fiore, H Hollert, R Fischer, and M Fenske, “Differences in toxicity of anionic and cationic PAMAM and PPI dendrimers in zebrafish embryos and cancer cell lines,” Toxicol Appl Pharmacol., vol 305, pp 83–92, 2016 [142] M Farshbaf, S Davaran, A Zarebkohan, N Annabi, A Akbarzadeh, and R Salehi, “Significant role of cationic polymers in drug delivery systems,” Artif Cells, Nanomedicine Biotechnol., vol 46, no 8, pp 1872–1891, 2018