Tóm tắt: Tổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thư

Tổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thưTổng hợp các hạt nano trên cơ sở βcyclodextrin và βcyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thư

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN CAO HIỀN TỔNG HỢP CÁC HẠT NANO TRÊN CƠ SỞ β-CYCLODEXTRIN VÀ β-CYCLODEXTRIN BIẾN TÍNH LÀM CHẤT MANG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 9.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC TP HỒ CHÍ MINH, 2023 Cơng trình hồn thành tại: Học viện Khoa học Công nghệ Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS ĐẶNG CHÍ HIỀN GS.TSKH NGUYỄN CƠNG HÀO Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp Viện Công nghệ Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam vào hồi , ngày tháng năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Học viện Khoa học Công nghệ - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU Tính cấp thiết luận án Các dẫn xuất cyclodextrin (CD-x) thực thu hút quan tâm giới khoa học từ năm đầu kỷ XX tính vượt trội góp phần cải thiện đáng kể hạn chế CD nguyên bản, thể vai trò quan trọng lĩnh vực ứng dụng nâng cao Trải qua chặng đường dài phát triển, ngày số lượng dẫn xuất cyclodextrin biết vượt 11.000 với nhiều đường phản ứng có thể dẫn đến dẫn xuất mong muốn Dấu mốc thực có ý nghĩa lịch sử nghiên cứu ứng dụng CD ghi nhận công bố (1990) vật liệu nano có tên khoa học “nanosponge” (do cấu trúc giống nano bọt biển) dựa kết hợp CD polymer khác Sự kết hợp CD công nghệ nano mở triển vọng đầy tiềm với tiến vượt bậc thực lĩnh vực khác nông nghiệp, dược phẩm, vật liệu y sinh công nghệ sinh học Các nghiên cứu sau đó vật liệu nano cyclodextrin-based nanosponges (CD-NSs) thử nghiệm thành công nhiều polymer khác nhau, kết cho thấy số CD phổ biến (α, β γ) β-CD dẫn xuất chúng (β-CD-x) ngày tin dùng lợi độ an tồn, tính tương thích sinh học giá thành phù hợp Gần đây, nhiều nghiên cứu hệ nanogel nano lai ghép sở β-CD dẫn xuất chúng (β-CD-x) rằng, hiệu tạo phức độ ổn định phức chất chịu ảnh hưởng đáng kể tính lập thể phân tử βCD-x độ phân cực nhóm chức mặt ngồi hình nón cụt Mặc dù có nhiều nỗ lực thực nhiều năm nhằm tìm hiểu chế tương tác CD-NSs chế bắt giữ phân tử “khách” nanosponges chưa đạt kết luận rõ ràng Nhiều quan điểm cho rằng: thuốc phân tử “khách” không bao bọc bên “khoang trung tâm” phân tử β-CD-x mà mặt ưa nước hay phân bố toàn mạng lưới polymer Một số nghiên cứu gần vật liệu nanogel β-CD HPCD cho kết phù hợp với nhận định Tiếp tục chuỗi nghiên cứu với mong muốn phát triển nhóm vật liệu ứng dụng y học đại đồng thời cung cấp thêm liệu khoa học vai trò β-CD số dẫn xuất hiệu mang tải thuốc, thực đề tài “Tổng hợp hạt nano sở β-cyclodextrin β-cyclodextrin biến tính làm chất mang thuốc điều trị ung thư” cho luận án Mục tiêu luận án Nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano sở -CD -CD biến tính Ứng dụng thử nghiệm phân phối thuốc trị ung thư 5-Fluorouracil Các nội dung nghiên cứu Tổng hợp số dẫn xuất amine β-cyclodextrin Điều chế vật liệu nano sở -CD -CD biến tính Khảo sát điều kiện tối ưu cho trình tổng hợp hệ nano mang thuốc trị ung thư 5-Fluorouracil Xác định cấu trúc, hình thái đặc trưng hệ nano tổng hợp Nghiên cứu ảnh hưởng dẫn xuất -CD-x đến kích thước hạt, khả mang giải phóng thuốc trị ung thư 5-Fluorouracil Nghiên cứu độc tế bào hệ nano chưa mang thuốc đánh giá hoạt tính kháng tế bào ung thư hệ nano mang thuốc CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Phần trình bày tổng quan β-cyclodextrin vật liệu truyền dẫn thuốc sở cyclodextrin 3 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất nguyên liệu Các loại dung môi hóa chất sử dụng thực nghiệm trình bày mục 2.2 Tổng hợp dẫn xuất amine β-cyclodextrin Quy trình bắt đầu phản ứng điều chế Tosylimidazole trước trước trình biến tính β-CD thực Hình Sơ đồ phản ứng tổng hợp TsIm Hình 2.2 Sơ đồ quy trình tổng hợp dẫn xuất amine β-cyclodextrin Các dẫn xuất amine β-cyclodextrin bao gồm: Mono-6-amino-deoxy-6β-cyclodextrin; Mono-(6-(1,3-trimethylenediamine)-6-deoxy)-β-cyclodextrin; Mono-(6-(1,6-hexamethylenediamine)-6-deoxy)-β-cyclodextrin tổng hợp từ β-CD Các phản ứng mô tả sơ đồ 2.2 2.3 Điều chế vật liệu nano sở β-CD β-CD biến tính 2.3.1 Vật liệu nano gel β-CD-x/alginate: Nhỏ từ từ dung dịch CaCl2 (10 mg mL-1) vào erlen chứa sẵn dung dịch alginate (10 mg mL-1), khuấy với tốc độ 1200 rpm vòng 90 phút Dung dịch sau khuấy đem đánh siêu âm không gia nhiệt 60 phút trước thực trình ổn định gel 24 nhiệt độ phòng Tiếp đến, dung dịch ly tâm với tốc độ 4000 rpm 15 phút, phần dịch tách khỏi lớp gel loại bỏ, gel rửa lại lần nước khử ion Gel thu sau ly tâm cho vào erlen khuấy với lượng nhỏ nước cất, nhỏ từ từ dung dịch β-CD-x (2 mg mL-1) vào erlen với thể tích xác định (theo tỷ lệ khảo sát) tiến hành khuấy với tốc độ 1200 rpm 90 phút Dung dịch sau khuấy đem đánh siêu âm không gia nhiệt 60 phút Sau siêu âm, tiếp tục trình ổn định gel 24 nhiệt độ phòng Dung dịch sau đó tiến hành ly tâm với tốc độ 4000 rpm 15 phút, phần dịch tách khỏi lớp gel loại bỏ, phần gel rửa lại với nước khử ion Quá trình rửa gel lặp lại lần, tách gel sấy thăng hoa 20 thu nanocomposite Các mẫu nano composite sau sấy thăng hoa đem cân xác định khối lượng khơ tuyệt đối tính hiệu suất theo cơng thức: 𝑚 Trong đó: HNPs (%) = 𝑚𝑘 100% (2-2) mk khối lượng mẫu sau đông khô (mg) mo tổng khối lượng tác chất ban đầu (mg) 2.3.2 Vật liệu lai ghép với hạt nano vàng Các hạt nano AuNPs/CD-x tổng hợp qua trình khử HAuCl4 β-CD-x dung dịch kiềm điều kiện siêu âm HAuCl4 (11,85 mL, 0,16 mM) β-CD-x (3 mL) nồng độ khác thêm vào bình phản ứng màu nâu (50 mL) khuấy trộn nhiệt độ phòng Để tối ưu hóa trình tổng hợp hạt nano, điều kiện phản ứng khác bao gồm nồng độ β-CD-x, pH, nhiệt độ thời gian khảo sát xạ siêu âm (200 W, 40 kHz, Skymen Ultrasonic Cleaner 6.5L Jp-031) Các giá trị pH dung dịch khoảng - 12 điều chỉnh cách sử dụng dung dịch NaOH (1M) Màu hồng dung dịch xác nhận hình thành AuNPs Điều kiện tối ưu hóa điều tra cách sử dụng phép đo UV-Vis (UV-Vis JASCO V-630 Spectrophotometer,U.S.A) 2.4 Tổng hợp vật liệu nano tải thuốc Quy trình tổng hợp hệ nano β-CD-x/alginate mang 5-FU Tổ hợp nanocomposite 5-FU@β-CD-x/Alg hình thành thơng qua chế gel hóa ionotropic Các phân tử β-CD (β-CD-x) sở hữu nhóm tích điện âm tương tác để tạo liên kết chéo ion Ca2+ alginate gelispheres tạo thành nanocomposite phân tán tốt nước Thuốc 5-FU bao bọc chất polysaccharid thông qua liên kết ion Ca2+ với nhóm chức phân tử alginate khoang trung tâm phân tử β-CD-x Nanocomposite 5-FU@β-CD-x/Alg dễ dàng thu hồi cách sử dụng quy trình ly tâm, sấy thăng hoa Do hàm lượng thuốc ảnh hưởng đáng kể đến hiệu tổng hợp nanocomposite nên trình nạp thuốc khảo sát với tỷ lệ khác khối lượng thuốc khối lượng chất mang Hiệu tải thuốc (%DL) khả tạo phức thuốc (%EE) sử dụng để đánh giá hiệu suất tổng hợp Tổ hợp nano có hình thái tốt sử dụng để khảo sát đặc trưng hóa lý động học giải phóng thuốc in vitro Để xác định hiệu suất tạo phức thuốc (%EE) khả mang thuốc vật liệu (%DL) sử dụng phương pháp gián tiếp thông qua hàm lượng 5-FU thất thoát nước ly tâm Lượng thuốc 5-FU không tham gia tạo phức với vật liệu tính tốn dựa phương trình đường chuẩn xây dựng với 10 nồng độ khác 5-FU xác định phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử UV-Vis bước sóng 266 nm Hiệu suất tạo phức 5-FU khả dung nạp lên vật liệu tính tốn theo cơng thức tương ứng 2.3 2.4 𝐸𝐸 (%) = 𝐷𝐿 (%) = 𝑊𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 5−𝐹𝑈 − 𝑊𝑓𝑟𝑒𝑒 5−𝐹𝑈 𝑊𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 5−𝐹𝑈 𝑊𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 5−𝐹𝑈 − 𝑊𝑓𝑟𝑒𝑒 5−𝐹𝑈 𝑊𝑛𝑎𝑛𝑜𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑒 𝑥100% (2.3) 𝑥100% (2.4) Quy trình tải thuốc 5-FU lên hệ nano AuNPs/CD-x Thuốc chống ung thư 5-fluorouracil (5-FU) phân bố thành công vào tổ hợp nano AuNPs/CD-x Mục đích cơng việc điều tra ảnh hưởng nhóm chức khác đến hiệu tải thuốc vật liệu AuNPs/CDx Nanocomposite AuNPs/CD-x dễ dàng chế tạo hỗ trợ siêu âm báo cáo gần chúng tơi Một quy trình tương tự sử dụng để điều chế tất nanocomposite thực pH 10, 80oC chiếu xạ liên tục 30 phút Các nghiên cứu gần cho thấy β-CD có thể dễ dàng bao bọc 5-FU trạng thái rắn, nhiên, trình tạo phức 5-FU thực dung dịch nước cho hiệu thấp liên quan đến độ ổn định phức Do đó, quy trình này, dung dịch nanocomposite rỗng làm đông khô trước nạp thuốc Vật liệu nanocomposite rắn màu hồng thu với độ hấp thụ cực đại bước sóng 525 nm phổ UV-Vis Sau đó, chất chống ung thư 5-FU đưa vào nanocomposite quy trình khuấy đơn giản 24 Hỗn hợp ly tâm sau đó làm sấy thăng hoa để thu chất rắn màu xanh lam hấp thụ bước sóng khoảng 550 nm Sản phẩm nanocomposite thu q trình đơng khơ (-80 oC, 10h) Để xác định hiệu suất tạo phức thuốc (EE%) khả mang thuốc vật liệu (DL%) sử dụng phương pháp gián tiếp thông qua hàm lượng 5-FU nước ly tâm Lượng thuốc 5-FU thất nước ly tâm (khơng tham gia tạo phức với vật liệu) tính tốn dựa phương trình đường chuẩn xây dụng với nồng độ khác 5-FU xác định phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử UV-Vis bước sóng 266 nm Hiệu suất tạo phức khả tải thuốc tính tốn theo cơng thức (2.3) (2.4) 2.5 Phân tích cấu trúc, hình thái đặc trưng nanocomposite Sự diện nhóm chức thành phần hệ nano phân tích qua phổ FT-IR thực máy quang phổ spectrophotometer (Brucker, Germany) với dãi bước sóng từ 4000 -500 cm-1 độ phân giải 0,5 cm-1 Phân bố kích thước hạt hình thái nanocomposite đánh giá qua ảnh TEM (S-4800 JEOL JEM1400) đặt điện áp tăng tốc 120 kV FESEM (S4800 HI-9057–0006) Điện Zeta sử dụng để xác định điện tích giao diện pha dao động phân tử, DLS sử dụng để xác định phân bố kích thước hạt dung dịch keo Phép đo thực thiết bị nanoPartica Horiba SZ-100 (Nhật Bản) với nồng độ dung dịch 0,5 mg/mL Điện Zeta đo với điện áp đặt 3,3 V 25 °C DLS thực góc 173° Thành phần, đặc điểm cấu trúc mạng tinh thể mẫu thuốc, vật liệu tổ hợp nanocomposite xác định phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) thực thiết bị X-ray diffractometer (Bruker, Model-D8 Advance) Tính chất nhiệt mẫu tác chất, thuốc tổ hợp nanocomposite phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) nhiệt quét vi sai (DSC) thực thiết bị LabSys Evo 1600 thermal analyser (SETARAM, France) dải nhiệt độ 30–800 ⁰C, tốc độ gia nhiệt 10⁰C/phút khơng khí 2.6 Giải thuốc Nghiên cứu giải phóng thuốc thực môi trường sinh lý mô (nước muối đệm phosphat pH 7.4 1.2) Hiệu giải phóng thuốc đánh giá cách sử dụng túi thẩm tách mL (trọng lượng phân tử giới hạn từ 3.000 đến 5.000 Da) Trước thử nghiệm, túi thẩm tách ngâm 12 môi trường giải phóng Hỗn hợp dung dịch gồm nanocompozit mang thuốc (3 mg) môi trường giải phóng (3 mL) thêm vào túi thẩm tách với hai đầu buộc chặt Túi thẩm tách nhúng vào 12 mL môi trường giải phóng trì 37°C khuấy nhẹ Để phát lượng thuốc giải phóng, lượng nhỏ (0,5 mL) lấy vào thời điểm khác 1h, 2h, 4h, 8h, 12h, 24h, 48h 72h sau đó thay dung dịch bên thể tích mơi trường Các mẫu thu hồi phân tích phương pháp quang phổ UV – Vis Các thử nghiệm thực ba lần Mơ hình giải phóng thuốc vẽ dạng tỷ lệ phần trăm phát hành tương đối thuốc theo thời gian Quy trình tương tự thực mẫu nano blank làm tiêu chuẩn đối chiếu Kết giải phóng thuốc tính theo cơng thức (2.5) từ môi trường khác 𝑇ℎ𝑢ố𝑐 𝑔𝑖ả𝑖 𝑝ℎó𝑛𝑔 (%) = 5−𝑓𝑢 𝑡ạ𝑖 𝑡ℎờ𝑖 đ𝑖ể𝑚 𝑡 5−𝑓𝑢 𝑡ạ𝑖 𝑡=0 𝑥100% (2.5) Sự phù hợp mặt động học trình giải phóng thuốc so sánh với mơ hình lý thuyết bao gồm: bậc (Phương trình 2.6), bậc (Phương trình 2.7), Hixson-Crowell (Phương trình 2.8), Higuchi (Phương trình 2.9) Korsmeyer-Peppas (Phương trình 2.10) Trong đó ft lượng thuốc 5-FU giải phóng thời điểm xác định t, f0 lượng thuốc ban đầu tổ hợp nano, n số mũ khuếch tán k0, k1, kH, kHC kKP số giải phóng tương ứng phương trình 2.3.6 Đánh giá khả gây độc tế bào Nguyên bào sợi tế bào MCF-7 (HTB-22) Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh cung cấp ni cấy Tế bào nuôi cấy 37°C 5% CO2 môi trường thiết yếu tối thiểu Eagle (EMEM) bổ sung 20 mM HEPES (Sigma), 0,025 μg/mL amphotericin B (Sigma), 2mM L-glutamine (Sigma),100 IU/mL penicillin G (Sigma), 100 μg/mL streptomycin (Sigma) 10% (v/v) FBS (Sigma) Các mẫu nano bao gồm: Vật liệu rỗng, vật liệu tải thuốc dung dịch sau phóng thích thuốc sử dụng để kiểm tra độc tính tế bào CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Tổng hợp dẫn xuất β-CD 3.1.1 Tổng hợp mono-6-amino-deoxy-6-β-cyclodextrin (CD-NH2) Hiệu suất trung bình: 93,96 % Điểm chảy 215-216 οC IR (cm-1, KBr): 3428 (O-H), 3389 (N-H), 2925 (C-H), 1029 (C-O) H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 5,75-5,66 (m, 14H, 1OH2, 1OH3, 6OH2’, 6OH3’), 4,83 (d, 7H, J = Hz, H1, 6H1’), 4,47 (s, 6H, 6OH6), 3,69-3,53 (m, 28H, H2, H3, H4, H5, 6H2’, 6H3’, 6H4’, 6H5’), 3,35-3,27 (m, 16H, 12H6, 2H6’, NH2) C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 101,97 (C-1); 81,5 (C-2, C-3); 13 73,0; 72,3; 72,0 (C-4); 68,7 (C-6’); 59,9 (C-5, C-6) 3.1.2 Tổng hợp mono-6-(1,3-trimethylenediamine)-6-deoxy-β-cyclodextrin Hiệu suất trung bình: 76,5 % Ngoại quan: Sản phẩm tinh thể rắn màu trắng, có dạng bột mịn Điểm chảy: 259oC-260oC TLC: Dung mơi hịa tan pyridine, hệ dung mơi chạy sắc kí butanol:ethanol:nước:amoniac (5:4:3:5), màu mỏng TLC thuốc thử anisaldehyde cho thấy Rf = 0,49 QTOF-MS (m/z): thực nghiệm [M+H]+ = 1191,4457, lý thuyết [M+H]+ = 1191,4470, tương ứng với M = 1190,4436 (CTPT: C45H79N2O34) IR (cm-1, KBr): 3417 (O-H), 1642 1525 (N-H), 2927 (C-H), 1031 (C-O) 10 H-NMR (500 MHz, D2O, ppm): δ 5,05 (s, 7H, 6H1’, 1H1), 3,94-3,82 (m, 32H, 6(OH)6’, 1(OH)2, 6(OH)2’, 1(OH)3, 6(OH)3’, 6H5’, 6H3’), 3,64-3,53 (m, 14H, 1H2, 6H2’, 1H5, 6H4’), 3,42-3,39 (m, 1H, NH), 3,09-3,03 (m, 1H, H4), 2,792,75 (m, 4H, H6, H7), 2,63-2,61 (m, 2H, H9), 1,71-1,68 (m, 2H, H8), 1,17 (t, J = 7Hz, 2H, NH2) C-NMR (125 MHz, D2O, ppm): δ 101,9 (7C, 6C-1’, 1C-1), 81,2 (7C, 6C- 13 4’, 1C-4), 72,1 (14C, 6C-2’, 6C-3’, 1C-2, 1C-3), 60,4 (6C, C-6’), 54,0 (C-6), 45,3 (C-7), 36,6 (C-9), 30,3 (C-8) 3.1.3 Tổng hợp mono-6-(1,6-hexamethylenediamine)-6-deoxy-β-cyclodextrin Hiệu suất trung bình: 71% Ngoại quan: Sản phẩm tinh thể rắn màu trắng, có dạng sợi Điểm chảy: 261-262oC Rf (butanol:ethanol:nước = 5:4:3) = 0,49 QTOF-MS (m/z): thực nghiệm [M+H]+ = 1233,4870, lý thuyết [M+H]+ =1233,4939, tương ứng với M = 1232,4905 (CTPT: C48H84N2O34) IR (max, cm-1, KBr): 3331 (N-H), 2927(C-H), 1155 (C-O-C), 1239 (C-N), 1033 (C-O), 857 (C-C) H-NMR (500 MHz, D2O, ppm): δ 5,46 (s, 7H, H1), 4,26-3,97 (m, 28H, 1(OH)2, 6(OH)2’, 1(OH)3, 6(OH)3’, 1H2, 6H2’, 1H3, 6H3’), 3,78-3,77 (m, 7H, 1H5, 6H5’), 3,43 (d, J = 13,5Hz, 7H, 1H4, 6H4’), 3,13 (m, 2H, H6), 2,97 (br, s, 4H, H7, H12), 1,9-1,72 (br, s, 8H, H8, H9, H10, H11) C-NMR (125 MHz, D2O, ppm):  102,4 (7C, 6C-1’, 1C-1); 81,7 (7C, 6C- 13 4’, 1C-4); 72,1 (14C, 6C-2’, 6C-3’, 1C-2, 1C-3); 60,8 (6C, C-6’); 48,5 (C-6); 47,3 (C-7); 41,1 (C-12); 31,2 (C-11); 26,6 (3C, C-8, C-9, C-10) 3.2 Tổng hợp nanocomposite nạp thuốc Kết thử nghiệm độ tương thích thuốc 5-FU hệ nano 11 thực thông qua khảo sát hàm lượng thuốc tăng dần từ 5% đến 50% so với khối lượng vật liệu Kết cho thấy hiệu suất tạo phức (%EE) thuốc khả dung nạp thuốc vật liệu (%DL) chịu ảnh hưởng rõ rệt tỷ lệ 5-FU ban đầu Đối với khả dung nạp thuốc vật liệu, kết vật liệu đạt tỷ lệ nạp thuốc cao, có tương đồng quy luật ảnh hưởng dẫn xuất β-CD đến giá trị %DLmax hai nhóm vật liệu Cụ thể, khả nạp thuốc dẫn xuất TAMCD đạt cao mức 68% vật liệu lai ghép 40,08% vật liệu nanogel, thấp dẫn xuất HPCD với giá trị %DL tương ứng 23,46% 32,12% Điều cho thấy có mặt nhóm amine bậc bậc phân tử β-CD góp phần gia tăng hiệu liên kết phân tử thuốc vật liệu, ngược lại nhóm ether có thể cản trở tương tác chúng Thực nghiệm cho thấy trình ly tâm thu hồi sản phẩm thuận lợi dẫn xuất TAMCD β-CD, HPCD với độ hòa tan cao nên có mặt nhiều phần dung dịch có thể kéo theo thất 5-FU 3.3 Đặc điểm hóa lý nanocomposite 3.3.1 Các hệ nanogel sở β-CD-x/alginate Sự có mặt thành phần nano composite xác định thông qua phổ FT-IR mẫu β-CD-x, Alg, vật liệu rỗng mẫu nano composite nạp thuốc Kết phân tích phổ FT-IR mẫu nanocomposite 5-FU@β-CD/Alg cho thấy tín hiệu dịch chuyển sang vị trí so với hệ mang β-CD/Alg Tín hiệu rộng 3413 cm-1 đặc trưng cho dao động giãn nhóm O-H N-H Tín hiệu 2934 cm-1 đặc trưng cho dao động giãn nhóm C-H Dao động vùng 1613 cm-1 1424 cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O –OH alginate tín hiệu dao động 1034 cm-1 tương ứng dao động nhóm -C-O-C vòng glucose Đặc biệt, phổ composite nạp thuốc cho thấy dải 1350 - 12 1250 cm-1 tương ứng với dao động đặc trưng nhóm C-N C-F phân tử 5-FU Kết cho phép khẳng định thuốc 5-FU bao bọc thành công vào chất mang β-CD-x/Alg Thế zeta kích thước hạt tiêu chí quan trọng để đánh giá khả phân phối thuốc chống ung thư hiệu nhắm mục tiêu vào mô khối u Do zeta âm thành phần β-CD-x Alg [76], tổ hợp nano rỗng β-CD-x/Alg sở hữu điện tích bề mặt lớn (-48,7 mV đến -70,2 mV) diện 5-FU gây giảm nhẹ tích điện bề mặt (- 42,1 mV đến -62,2 mV) Điện zeta âm cao gây tương tác đẩy hạt nano làm giảm mạnh chất xu hướng kết hợp, phù hợp với tính ổn định cao nanocomposite dung dịch nước Nó nanocomposite dựa β-CD-x Alg bảo vệ thuốc chất mang lý tưởng cho hệ thống phân phối thuốc Kích thước hạt nanocomposite dung dịch nước xác định thông qua phép đo DLS, kết cho thấy có khác biệt vật liệu Cụ thể, kích thước hạt β-CD/Alg phạm vi 50 - 150nm với kích thước trung bình 70nm, vật liệu HPCD/Alg sở hữu kích thước phạm vi thấp (40 – 200nm) với kích thước trung bình 80 nm, hạt TMACD/Alg phân bố vùng kích thước lớn (80 – 250nm) với giá trị trung bình 120nm Điều cho thấy nhóm phân tử CD ảnh hưởng đến trình tạo phức với chuỗi alginate giá trị cân tới hạn bề mặt nanoparticles Mặt khác, kết cịn giảm nhẹ kích thước hạt nanocomposite nạp thuốc, kích thước hạt 5-FU@β-CD/Alg 5-FU@TMACD/Alg tìm thấy khoảng 20 - 140 nm với kích thước trung bình 57 nm kích thước hạt HPCD/Alg sở hữu phạm vi hẹp 40 - 120 nm với kích thước trung bình 70 nm Kích thước nhỏ nanocomposite 5-FU@β-CD-x/Alg diện thuốc 5-FU làm giảm đáng kể kích thước hạt nano, điều xác nhận bao 13 bọc 5-FU thành ma trận liên kết chéo hình thành ion canxi chuỗi alginat nanocomposite β-CD-x/Alg Ảnh TEM mẫu nanocomposite chứa thuốc cho thấy, phần lớn hạt nano nạp thuốc có hình cầu với kích thước đồng phân bố khoảng 40 – 120nm mật độ tập trung cao vùng 60 - 80nm Đặc biệt quan sát thấy ngưng kết hạt nano xảy nhiều nanocomposite 5FU@HPCD/Alg 5-FU@TMACD/Alg Điều cho thấy nhóm ether amine phân tử β-CD không ảnh hưởng đến hiệu suất tạo phức mà liên quan đến độ ổn định nanogel dung dịch nước 3.3.2 Các vật liệu nano vàng lai ghép Đặc trưng cấu trúc vật liệu nano rỗng vật liệu mang thuốc phân tích qua phổ FT-IR, diện thuốc nanocomposite chứng minh thông qua đỉnh hấp thụ đặc trưng phổ hồng ngoại kết đo UV-Vis Kết thực nghiệm cho thấy: vật liệu nano rỗng màu hồng trắng thu với dãi hấp thụ cực đại khoảng 525 nm phổ UV-Vis Trong nanocomposite chứa 5-FU chất rắn màu xanh lam hấp thu bước sóng rộng (khoảng 550 nm) Sự dịch chuyển đỉnh hấp thụ vật liệu nạp thuốc cho thấy thay đổi đáng kể bề mặt AuNPs có mặt 5-FU Nó có thể liên quan đến hình thành lớp màng hữu ổn định tạo cạnh tranh phức hợp 5-FU/CD-x phân tử CD-x tương tác với bề mặt hạt nano vàng Đặc biệt, phổ UV-Vis nanocomposite nạp thuốc cho thấy rõ đỉnh hấp thụ 5-FU khoảng 266 nm, khẳng định thuốc nạp thành công vào nanocomposite Phổ FT-IR vật liệu nano rỗng cho thấy đỉnh hấp thụ đặc trưng phân tử glucose cyclodextrin xuất đỉnh khoảng 3420, 2940, 1640, 1414 1031 cm-1 Các đỉnh 3420 cm-1 1414 cm-1 gán cho dao động kéo dãn uốn cong nhóm OH Đỉnh 2940 cm -1 ứng với 14 dao động kéo dãn alkyl C-H phân tử glucose Đỉnh 1640 cm-1 liên quan đến dao động kéo dãn nhóm C = O đỉnh 1030 cm-1 tương ứng với dao động dãn nhóm C-O Kết xác nhận tất dẫn xuất CD lai ghép hiệu với hạt AuNPs Phổ thuốc 5-FU đỉnh 3151 cm-1 2934-2832 cm-1 dao động kéo dài N-H C-H tương ứng Các đỉnh 1769 1662 cm-1 liên quan đến giao động dãn nhóm C = O đỉnh 1350 1248 cm-1 đặc trưng cho dao động nhóm C-N C-F, tương ứng [77] Phổ FTIR nanocomposite nạp thuốc cho thấy tất đỉnh đặc trưng vật liệu nano rỗng (1414 1034 cm-1) 5-FU (1722, 1350 1248 cm-1), kết xác nhận diện thuốc nanocomposite Cấu trúc tinh thể 5-FU, vật liệu rỗng nanocomposite nạp thuốc đánh giá qua phổ XRD mẫu dạng bột Các mẫu XRD vật liệu rỗng cho thấy đỉnh đặc trưng tinh thể AuNPs góc 2θ 38,4o, 44,8o, 64,4o 77,5o, gán cho khối tâm mặt (fcc) (1 1), (2 0), (2 0) (3 1) Mẫu XRD thuốc 5-FU cho thấy cấu trúc tinh thể với đỉnh cường độ mạnh góc 2θ tương ứng 28,4o Dữ liệu XRD nanocomposite nạp thuốc đỉnh đặc trưng thuốc 5-FU nanocomposite AuNPs/CD-x Hơn nữa, cường độ đỉnh góc 2θ 28,4o theo thứ tự 5-FU@ AuNPs/TMACD > 5-FU@AuNPs/CD> 5FU@AuNPs/HPCD, liên quan đến hàm lượng thuốc 5-FU mẫu, phù hợp với giá trị hiệu tải thuốc vật liệu đề cập mục 3.2 Ảnh SEM TEM vật liệu nanocomposite nạp thuốc nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng việc nạp thuốc dẫn xuất cyclodextrin khác lên hình thái kích thước hạt chúng (Hình 3.12) Hình ảnh SEM khơng có thay đổi đáng kể hình thái dẫn xuất cyclodextrin, nhiên, khác biệt quan sát rõ ràng vật liệu rỗng nanocomposite nạp thuốc Thật vậy, vật liệu rỗng có bề mặt mịn (Hình 3.12 A1, C1 E1) 15 bề mặt vật liệu tổng hợp tải thuốc thơ ráp (Hình 3.12 B1, D1 F1) Có thể diện 5-FU mẫu tạo cấu trúc xốp nanocomposite (A2) (A1) (B2) (B1) 20 20 10 10 500 nm (C1) 50 nm 10 15 20 (C2) 500 nm (D1) 30 30 20 20 10 500 nm (E1) 50 nm 12 15 (E2) 12 12 15 (F2) (F1) 20 10 50 nm 10 500 nm 20 500 nm (D2) 10 500 nm 12 12 15 Hình 3.12 Ảnh SEM, TEM phân bố kích thước nanocomposite: AuNPs/CD (A1 A2), 5-FU@AuNPs/CD (B1 B2), AuNPs/HPCD (C1 C2), 5- FU@AuNPs/HPCD (D1 D2), 5-FU@AuNPs/DAPCD (E1 E2) 5-FU@AuNPs/TMACD (F1 F2) Hình ảnh TEM cho thấy hạt nano vàng tất mẫu tồn hình cầu với phân bố kích thước khác Các mẫu AuNPs/CD AuNPs/TMACD thể phân bố kích thước rộng phạm vi - 18 nm phân bố kích thước AuNPs/HPCD nằm phạm vi hẹp -15 nm với tần số phân bố cao 12 nm Ngoài ra, nanocomposite nạp thuốc quan sát theo xu hướng tương tự với phân bố kích thước khác 5FU@AuNPs/CD 5-FU@AuNPs/TMACD cho thấy dải rộng -13 nm 16 với tần số phân bố cao nm - 15 nm với tần số phân bố cao tương ứng 11 nm Kích thước 5-FU@AuNPs/HPCD phân bố khoảng - 16 nm với tần số phân bố cao 11 nm Đáng ý, hình ảnh TEM vật liệu rỗng cho thấy phân bố tách rời hạt nano nanocomposite nạp thuốc cho thấy tập hợp đáng kể hạt nano Rõ ràng thuốc –FU gây thay đổi đáng kể cộng hưởng plasmonic bề mặt (SPR) AuNPs, phù hợp với liệu thay đổi màu sắc phổ UV-Vis 3.4 Kết nghiên cứu giải phóng thuốc in vitro 3.4.1 Giải phóng 5-FU từ vật liệu nanogel Nghiên cứu giải phóng thuốc từ vật liệu nanogel dựa polysaccharide thường thử nghiệm với môi trường sinh lý mô dung dịch máu, dày môi trường acid thấp ảnh hưởng mạnh mẽ pH môi trường đến cấu trúc đặc tính phức hợp liên quan đến chuỗi polysaccharide Trong nghiên cứu này, trình giải phóng in vitro thuốc 5-FU từ vật liệu nanogel thực dung dịch đệm phosphate pH 7.4 1.2 Dữ liệu cho thấy tương đồng cao vật liệu tốc độ động học giải phóng thuốc Kết phân tích UV-Vis cho thấy hàm lượng 5FU phóng thích từ hệ nano tăng dần theo thời gian nhanh 12 đầu sau đó giảm dần So sánh tốc độ giải phóng thuốc mơi trường khác nhau, kết cho thấy khác biệt rõ rệt hàm lượng thuốc mơ hình động học giá trị pH tương ứng Đối với mơi trường (pH 7.4), tỷ lệ thuốc giải phóng 37,7% 52,1% sau giờ, đạt 69,8% sau 24 80,7% sau 96 Trong đó, tốc độ giải phóng chậm nhiều quan sát thấy pH 1.2 tỷ lệ giải phóng đạt 20,0% 34,1% 96 Do đó, kết thuốc 5-FU nanocomposite CD-x/Alg bảo vệ tốt môi trường sinh lý, tỷ lệ thuốc giải phóng từ nanocomposite 17 điều chỉnh thay đổi pH môi trường hướng đến áp dụng hiệu để điều trị tế bào ung thư mục tiêu 3.4.2 Giải phóng 5-FU từ vật liệu nano lai ghép AuNPs/CD-x Nghiên cứu giải phóng thuốc 5-FU in vitro thực môi trường đệm PBS giá trị pH 7,4 pH 1,2 Kết cho thấy trình phóng thích ổn định theo mơ hình phi tuyến tính, đó tỷ lệ phần trăm thuốc giải phóng sau 24 tổ hợp chịu ảnh hưởng đáng kể dẫn xuất CD pH môi trường Ở điều kiện pH 7,4 hàm lượng thuốc giải phóng sau 24 từ tổ hợp nano 5-FU@AuNPs/CD, 5-FU@AuNPs/HPCD 5-FU@AuNPs/TMACD là: 31,26 ± 0,62%, 19,54 ± 0,95% 22,11 ± 1,05% Trong điều kiện pH 1,2 hàm lượng thuốc giải phóng từ tổ hợp tương ứng cao (lần lượt là: 36,54 ± 0,24%, 34,0 ± 0,65% 43,45 ± 0,85%) Đối với 5-FU tự trình giải phóng tương đối nhanh, đạt 95,01 ± 4,51% sau gần không chịu ảnh hưởng điều kiện môi trường Bên cạnh đó, kết cho thấy mức độ ảnh hưởng pH môi trường lên tổ hợp nano mang thuốc có khác biệt rõ rệt Cụ thể, gia tăng mạnh TMACD vật liệu CD Ảnh hưởng pH môi trường đến tỷ lệ giải phóng 5-FU nghiên cứu tương đồng với báo cáo trước [32,134] (lượng 5-FU thu môi trường acid cao giải phóng pH 7,4) Điều giải thích q trình ion hố nhóm chức phân tử thuốc điều kiện pH thấp làm giảm tương tác thuốc vật liệu (bao gồm kim loại dẫn xuất CD) dẫn tới khuếch tán thuốc vào môi trường trở nên thuận lợi Đối với tổ hợp 5-FU@AuNPs/TMACD điều kiện cịn xảy q trình proton hoá nhóm amine bậc bậc phân tử TMACD nên độ ổn định vật liệu bị suy giảm dẫn đến lượng thuốc giải phóng cao 3.5 Thử nghiệm độc tính tế bào Đối với nhóm nanogel, kết đánh giá khả gây độc hai dòng tế 18 bào (nguyên bào sợi tế bào thường dòng tế bào ung thư vú MCF-7) hệ nano sở β-CD-x khơng gây ức chế cho hai dịng tế bào Trong dung dịch thuốc giải phóng từ hệ nano gây độc tương đối mạnh dòng tế bào MCF-7 với tỷ lệ ức chế từ 70 đến 80% Tác dụng gây độc tế bào vật liệu nano β-CD/Alg; 5-FU@β-CD/Alg dung dịch giải phóng giá trị pH khác sau 48 thể bảng 3.7 Có thể thấy, tổ hợp nano rỗng không có ức chế dịng tế bào bình thường có ức chế nhẹ 26,83 ± 3,58 dòng tế bào ung thư nồng độ 100 μg/mL Tuy nhiên, giá trị IC50 β-CD/Alg 100 μg/mL cho hai dịng tế bào, chứng tỏ tính tương thích sinh học cao vật liệu mang.Thêm nữa, ức chế 5-FU tế bào thường khoảng 45,31 ± 5,52% (nồng độ 100 µg/mL) cao nhiều so với hệ nano 5-FU@ β-CD/Alg Kết cho thấy hạn chế việc sử dụng thuốc 5-FU độc lập điều trị hóa trị mà không có hệ thống phân phối thuốc Mặt khác, tổ hợp nano 5-FU@β-CD/Alg cho thấy độc tính cao dịng tế bào ung thư khơng có độc tính tế bào bình thường Thật vậy, hệ nano 5-FU@β-CD/Alg ức chế 71,75 ± 3,73% tế bào MCF-7 20,59 ± 3,07% nguyên bào sợi, giá trị IC50 21,68 ± 2,22 μg/mL ≥ 100 μg/mL Những kết nanocomposite an toàn cho tế bào bình thường có khả chống lại tế bào ung thư tốt Để đánh giá hiệu giải phóng thuốc từ nanocomposite, độc tính dung dịch sau giải phóng pH = 7,4 pH =1,2 sau 48h thử nghiệm cho hai dịng tế bào Độc tính tốt dung dịch phóng thích phát MCF-7, với ức chế 78,48 ± 0,97% pH = 7,4 70,32 ± 0,98% pH =1,2 giá trị IC50 tương ứng 2,02 ± 0,38 μg/mL 10,96 ± 0,69 μg/mL, dung dịch cho thấy độc tính thấp tế bào bình thường Ngồi ra, phân tích thống kê liệu cho thấy giá trị IC50 phức hợp nano 5-FU @β- 19 CD/Alg giải phóng pH = 7,4 ức chế MCF-7 tương tự thuốc 5-FU đơn lẻ khác biệt đáng kể so với dung dịch giải phóng pH =1.2 Do đó, kết cho thấy an toàn tiềm cao việc sử dụng vật liệu nano sở β-CD β-CD biến tính vơi alginate hệ thống phân phối thuốc chống ung thư với hoạt tính chống tăng sinh cao tế bào MCF-7 thơng qua đường tĩnh mạch an tồn tế bào khỏe mạnh bình thường Ở nhóm nano vàng lai ghép, hoạt tính gây độc tế bào vật liệu nano rỗng nanocomposite nạp thuốc nghiên cứu Có thể thấy, tất vật liệu nano rỗng khơng ức chế tế bào bình thường tế bào ung thư, điều thể tính tương thích sinh học cao vật liệu dựa AuNPs cyclodextrin Trong đó, hợp chất nano nạp thuốc cho thấy hoạt tính sinh học khác dòng tế bào phụ thuộc vào cấu trúc dẫn xuất cyclodextrin Mẫu 5-FU@AuNPs/HPCD thể hoạt tính sinh học chống ung thư thấp (33,42 ± 4,73%) khơng ức chế tế bào bình thường 5-FU@ AuNPs/TMACD có hoạt tính cao hai dòng tế bào (90,27 ± 1,64% MCF-7 40,92 ± 2,89% nguyên bào sợi) Nanocomposite, 5FU@AuNPs/CD cho thấy khả ức chế tế bào ung thư (54,00 ± 5,21%) không ức chế tế bào bình thường Mặc dù hoạt tính sinh học 5-FU@AuNPs/CD chống lại tế bào MCF-7 (giá trị IC50 = 16,04 ± 1,76 μg/mL) thấp chút so với hoạt tính sinh học 5-FU@AuNPs/TMACD (giá trị IC50 = 23,66 ± 4,76 μg/ mL), nó an toàn tế bào khỏe mạnh bình thường Sự khác biệt hoạt tính chống ung thư nanocomposite giá trị hiệu suất tải khác 5-FU mẫu Kết cho thấy lợi thuốc 5-FU nạp vào vật liệu AuNPs/CD gợi ý số đó nanocomposite AuNPs/β-CD AuNPs/TMACD nên ưu tiên sử dụng hệ thống phân phối thuốc 5-FU tiềm để điều trị ung thư vú 20 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày, chúng tơi rút kết luận luận án bao gồm: Đã tổng hợp dẫn xuất amine β-CD bao gồm CD-NH2, TMACD, HMACD kỹ thuật chiếu xạ vi sóng với hiệu suất tương ứng 63,96%; 76,5% 68% Tổng hợp thành công hạt nano sở β-CD β-CD biến tính với hai cấu trúc đặc thù: Nanogel (β-CD-x/alginate) nano lai ghép (AuNPs/βCD-x) Các yếu tố ảnh hưởng đến trình tổng hợp vật liệu tối ưu hóa với hiệu suất đạt từ 86,5% đến 92,5% Thử nghiệm mang thuốc trị ung thư 5-Fluorouracil lên vật liệu thực Hiệu suất tạo phức khả dung nạp thuốc 5-Fluorouracil lên vật liệu đạt tương đối cao, đó vật liệu sở TMACD thể khả nạp thuốc tốt nhất, vật liệu sở β-CD thấp vật liệu HPCD Giá trị DLmax khoảng 23,5% đến 68% Cấu trúc hạt nano phức hợp nano mang thuốc chứng minh phương pháp phổ Hình thái, kích thước hạt, cấu trúc tinh thể, đặc trưng hóa lý vật liệu nano phức hợp nano mang thuốc độ ổn định hệ nano phân tích kỹ thuật đại, kích thước vật liệu nanogel khoảng 40 đến 250 nm 15-120 nm vật liệu lai ghép, zeta dung dịch nước từ -42mV đến -70mV Động học trình giải phóng thuốc từ hệ nano điều kiện khác khảo sát Quy luật phóng thích thuốc mơi trường sinh lý mơ nghiên cứu Trong điều kiện pH 7.4 thuốc giải phóng từ vật liệu nanogel đạt 68% sau 24 đầu đạt tối đa 80% 96 Ở vật liệu nano lai ghép lượng 5-FU giải phóng sau 24 đạt 19,6% đến 31% 21 Kết thử nghiệm độc tế bào cho thấy an toàn tiềm cao việc sử dụng vật liệu nano sở β-CD β-CD biến tính hệ thống phân phối thuốc chống ung thư với hoạt tính chống tăng sinh cao tế bào MCF-7 ảnh hưởng khơng đáng kể đến tế bào bình thường KIẾN NGHỊ Nghiên cứu phát triển dãy vật liệu nano phân phối thuốc sở βCD β-CD biến tính bước đầu cho thấy nhiều ưu điểm hạn chế cần cải thiện Do đó cần thiết mở rộng chuỗi nghiên cứu dẫn xuất khác βCD (amide; thiol ) có thể thử nghiệm phối hợp polymer khác CMC; Chitosan, PEG cung cấp liệu đầy đủ hướng nghiên cứu Hiệu truyền dẫn thuốc có thể áp dụng thử nghiệm nhóm dược chất tiền chất chống ung thư có kích thước trung bình lớn hơn: Letrozole; Paclitaxel Bào chế vật liệu phân phối thuốc có chức hướng đích mối quan tâm giới khoa học gần Bước trình lai ghép cần nghiên cứu gắn tâm hướng đích lên vật liệu nhằm tối ưu hiệu điều trị giảm tác dụng phụ lên tế bào bình thường Nghiên cứu giải phóng thuốc dãi rộng giá trị pH mô môi trường sinh lý cung cấp đầy đủ liệu động học trình nhả thuốc, hướng đến khả chủ động điều chỉnh pH môi trường để can thiệp đến tế bào ung thư mục tiêu 22 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Các dẫn xuất amine β-CD bao gồm CD-NH2, TMACD, HMACD tổng hợp kỹ thuật chiếu xạ vi sóng cho phép rút ngắn thời gian phản ứng nâng cao hiệu suất so với quy trình nhiệt Lần nhóm vật liệu nano sở -CD -CD biến tính tổng hợp áp dụng thành cơng cho mục đích phân phối thuốc trị ung thư 5FU Kết từ đề tài bổ sung thêm kiến thức cho lĩnh vực vật liệu nano dẫn truyền thuốc Kết nghiên cứu điều kiện tạo hệ nano vàng lai ghép với dẫn xuất β-CD tính chất đặc trưng chúng góp phần phát triển vật liệu nano kim loại lai ghép ứng dụng lĩnh vực y dược Động học trình giải phóng 5-FU từ hệ nano cung cấp liệu cho nghiên cứu vật liệu nano phân phối thuốc dựa CD dẫn xuất CD Kết nghiên cứu khả gây độc tế bào cho thấy an toàn tiềm cao việc sử dụng vật liệu nano sở β-CD β-CD biến tính hệ thống phân phối thuốc chống ung thư với hoạt tính chống tăng sinh cao tế bào MCF-7 ảnh hưởng không đáng kể đến tế bào khỏe mạnh bình thường DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TẠP CHÍ TRONG NƯỚC Nguyễn Cao Hiền, Đinh Phước Lộc, Nguyễn Cơng Hào, Đặng Chí Hiền, Nguyễn Thành Danh*, Tổng hợp hệ nano hydroxypropyl-β-cyclodextrin/alginate làm chất mang thuốc trị ung thư anastrozole Vietnam journal of chemistry 5e34 (55) 2017 Nguyễn Cao Hiền,Trần Minh Trọng, Lục Văn Siêu, Nguyễn Thành Danh, Đặng Chí Hiền*, Tổng hợp dẫn xuất mono-6-amino-deoxy-6-β-cyclodextrin ứng dụng điều chế nano vàng Vietnam journal of chemistry 6E1,2 (57) 2019 TẠP CHÍ QUỐC TẾ Thanh-Danh Nguyen*, Thanh-TrucVo, Cao-Hien Nguyen, Van-Dat Doan, ChiHien Dang, Biogenic palladium nanoclusters supported on hybrid nanocomposite 2hydroxypropyl-β-cyclodextrin/alginate as a recyclable catalyst in aqueous medium Journal of Molecular Liquids (2019) 276, 927–935 [Q1] Thanh-Danh Nguyen*, Thanh-Truc Vo, T Thanh-Tam Huynh, Cao-Hien Nguyen, Van-Dat Doan, Dinh-Truong Nguyen, Trinh-Duy Nguyen and Chi-Hien Dang, Effect of capping methods on the morphology of silver nanoparticles: study on the media-induced release of silver from the nanocomposite β-cyclodextrin/alginate, New J Chem., (2019) 43, 16841-16852 [Q1] Cao-Hien Nguyen, Kien-Sam Banh, Chi-Hien Dang*, Cong-Hao Nguyen, ThanhDanh Nguyen*, β-cyclodextrin/alginate nanoparticles encapsulated 5-fluorouracil as an effective and safe anticancer drug delivery system Arabian Journal of Chemistry (2022) 15, 103814 [Q1] Cao-Hien Nguyen, Kien-Sam Banh, Van-Dung Le, Minh-Ty Nguyen, Chi-Hien Dang*, Tran Vinh Thien*, Van-Dat Doan, DongQuy Hoang, Tran Thi Kim Chi, ThanhDanh Nguyen*, Ultrasound-assisted synthesis of gold nanoparticles supported on βcyclodextrin for catalytic reduction of nitrophenols Inorganic Chemistry Communications 145 (2022) 109979 [Q2]