Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ lipoprotein associated phospholipase a2 và kiểu hình của lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  TRẦN THÀNH VINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THÀNH VINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Chuyên ngành: Hóa sinh y học Mã số: 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS ĐẶNG VẠN PHƢỚC PGS TS PHAN THỊ DANH TP Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Những số liệu, kết ghi luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Trần Thành Vinh MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh động mạch vành 1.2 Hội chứng mạch vành cấp 12 1.3 Các dấu giúp tiên lượng nguy BĐMV 13 1.4 Lipoprotein phospholipase A2 24 1.5 Kiểu hình LDL 29 1.6 Tình hình nghiên cứu Lp-LPA2 kiểu hình LDL 36 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 43 2.3 Lấy mẫu thực xét nghiệm 44 2.4 Phương pháp thu thập số liệu 54 2.5 Phương pháp xử lý số liệu 56 2.6 Cách khắc phục sai số 57 2.7 Đạo đức nghiên cứu 58 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm đối tượng 59 3.2 Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL 61 3.3 Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL với HCMVC YTNC 63 3.4 Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL tiên đốn nguy 74 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 92 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 92 4.2 Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL 96 4.3 Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL với HVMVC YTNC 98 4.4 Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 kiểu hình LDL tiên đốn nguy 111 KẾT LUẬN 125 KIẾN NGHỊ 126 CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Bảng thu thập số liệu Phụ lục Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục Hội đồng Đạo đức nghiên cứu Y sinh học Phụ lục Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BĐMV : Bệnh động mạch vành CS : Cộng DTDĐC : Diện tích đường cong ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTNKOĐ : Đau thắt ngực không ổn định HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp NMCT : Nhồi máu tim NMCTCSTC : Nhồi máu tim có ST chênh NMCTKSTC : Nhồi máu tim khơng ST chênh TCGĐ : Tiền gia đình có người nhồi máu tim sớm THA : Tăng huyết áp TMCT : Thiếu máu tim VE : Vịng eo VH : Vịng hơng XVĐM : Xơ vữa động mạch XVĐMV : Xơ vữa động mạch vành YTNC : Yếu tố nguy VIẾT TẮT TIẾNG ANH – VIỆT ACCF American College of Cardiology Foundation Tổ chức trường môn Tim Hoa Kỳ ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng vành cấp AH Acetylhydrolase AHA American Heart Association Apo Apolipoprotein ASSIGN Assessing Cardiovascular Risk Using Sign Guidelines ATP Adult Treatment Panel BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể CDC Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm kiểm sốt phịng ngừa bệnh CE Cholesterol Ester Cholesterol este hóa CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CM Chylomicron CRP C- Reaction Protein Protein phản ứng C CV Coefficient of Variation Hệ số giao động DGUC Density Gradient Ultracentrifugation EC Enzyme Commission ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Xét nghiệm hấp phụ bổ thể gắn kết men FDA Food and Drug Administration FRISC-II Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary Artery Disease GGE Gradient gel electrophoresis Điện di thạch có chênh lệch nồng độ HGF Hepatocyte Growth Factor Yếu tố phát triển tế bào gan HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HP Hepatic Lipase HR Hazard Ratio Hiệp hội tim mạch Hoa kỳ Tỷ số nguy hại CRP siêu nhạy hs-CRP High sensitive CRP IL Interleukin L Ligand Phối tử LC-MS Liquid Chromatography–Mass Spectrometry Sắc ký lỏng khối phổ LDL Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp Lp Lipoprotein LPA Lipoprotein(A) Lyso-PC Lysophosphatidylcholine MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1 MMP Monitoring Matrix Metalloproteinase MPO Myeloperoxidase NCEP National Cholesterol Education Program Chương trìng giáo dục cholesterol cấp quốc gia NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân OR Odd Ratio Tỷ số chênh ox-FA Oxidized Nonesterified Fatty Acid oxLDL Oxidized Low Density Lipoprotein PAF Platelet Activating Factor PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor type PAPP - A Pregnancy-Associated Protein A PEACE Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition PIGF Placental Growth Factor PLA2 Phospholipase A2 PLA2G7 Phospholipase A2 Group VII ROC Receiver Operating Characteristic Curve Đường cong ROC RR Relative Risk Nguy tương đối SAA Serum Amyloid A sCD40L Soluble CD40 Ligand Axít béo khơng este hóa bị oxid hóa Lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxid hóa Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Phối tử CD40 hòa tan SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation sdLDL Small, dense Low density Lipoprotein SEC Size Exclusion Chromatography sICAM Soluble Intercellular Adhesion Molecule sPLA2 Secretory Phospholipase A2 Sp-selectin Soluble P-selectin STABILITY Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy sVCAM Soluble Vascular Adhesion Molecule TG Triglyceride TIA Turbidimetric Immunoassay Xét nghiệm miễn dịch đo độ đục TNF - α Tumor Necrosis Factor α Yếu tố hoại tử mô u α tPA Tissue Plasminogen Activator VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VLDL Very Low Density Lipoprotein vWF Von Willebrand Factor Yếu tố Von Willebrand WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới WOSCOPS The West of Scotland Coronary Prevention Study Lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ, đậm đặc Yếu tố phát triển nội mô mạch máu Lipoprotein tỷ trọng thấp DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Kết độ lặp 48 Bảng 2.2 Kết độ 49 Bảng 2.3 Kết độ tái lập 49 Bảng 2.4 Phân loại Killip 53 Bảng 3.5 Tần suất YTNC đối tượng HCMVC 59 Bảng 3.6 So sánh hoạt độ Lp-PLA2 nhóm nghiên cứu 63 Bảng 3.7 Hoạt độ Lp-PLA2 theo thể lâm sàng 64 Bảng 3.8 Hoạt độ Lp-PLA2 theo Killip đối tượng NMCT 64 Bảng 3.9 Liên hệ nồng độ Lp-PLA2 với YTNC 65 Bảng 3.10 Tương quan Lp-PLA2 với tuổi, lipid kích thước LDL 66 Bảng 3.11 Kích thước LDL nhóm HCMVC người khỏe mạnh 66 Bảng 3.12 So sánh tỷ lệ kiểu hình LDL nhóm bệnh nhóm chứng 67 Bảng 3.13 So sánh kích thước kiểu hình LDL theo thể lâm sàng 67 Bảng 3.14 Kích thước kiểu hình LDL theo độ Killip 67 Bảng 3.15 Liên quan kích thước LDL với YTNC lâm sàng 68 Bảng 3.16 Tương quan kích thước LDL với tuổi, lipid Lp-PLA2 69 Bảng 3.17 Sự cố BĐMV năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 70 Bảng 3.18 So sánh tần suất năm tiên đoán cố BĐMV 71 Bảng 3.19 Sự cố BĐMV hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 71 Bảng 3.20 So sánh tần suất cố theo Lp-PLA2 thời điểm hai năm 72 Bảng 3.21 Hồi quy Cox đa biến theo Lp-PLA2 cố hai năm 73 Bảng 3.22 Đường cong ROC: Lp-PLA2 tiên đoán cố hai năm 74 Bảng 3.23 Điểm cắt tối ưu Lp-PLA2 tiên đoán cố thời điểm hai năm 74 Bảng 3.24 Số tử vong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 75 Bảng 3.25 Tử vong chung hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 76 197 Thomas Dayspring (2013), ―Lipidaholics Anonymous Case 295: Elevated Lipoprotein(a) with normal lipid and lipoprotein concentrations‖, Foundation for Health Improvement and Technology, pp 1-11 198 Thompson A, Gao P, Orfei L et al (2010), ―Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies‖, Lancet, 375(9725), pp 1536-1544 199 Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al (2007), ―Universal definition of myocardial infarction: Kristian Thygesen, Joseph S Alpert and Harvey D White on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction‖, European Heart Journal, 28, pp 2525-2538 200 Thygesen K, Joseph SA, Allan SJ, Maarten LS, et al (2012), ―Third universal definition of myocardial infarction‖ Natural Review Cardiology, 9, pp 620-633 201 Tomas Jernberg and PalHasvold (2015), ―Cardiovascular risk in post-myocardial infarction: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective‖, European Heart Journal, 13, pp 1-9 202 Uttamkumar Samanta, Brian J Bahnson (2008), ―Crystal structure of human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase‖ The journal of biological chemistry, 283(46), pp 31617-31634 203 Valerio Sanguigni, Pasquale Pignatelli, Luisa Lenti, Domenico Ferro, Alfonso Bellia, Roberto Carnevale (2005), ―Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients‖, Circulation, 111, pp 412-419 204 Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al (2012) ―Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators Short- versus long-term duration of dualantiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial‖, Circulation,125, pp 2015-2026 205 Vincent S DeGeare, Judith A Boura, Lorelei L Grines, William W O’Neill, Cindy L Grines (2001), ―Predictive value of the Killip classification in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction‖, The American Journal of Cardiology, 87(9), pp 1035-1038 206 Vincenzo Jacomella, Philipp A Gerber, Kathrin Mosimann, Marc Husmann, Christoph Thalhammer, Ian Wilkinson, Kaspar Berneis, Beatrice R Amann-Vesti (2014), ―Small dense low density lipoprotein particles are associated with poor outcome after angioplasty in peripheral artery disease‖, Plos One, 9(9), pp 813 -831 207 Warnick GR1, McNamara JR, Boggess CN, Clendenen F, Williams PT, Landolt CC (2006), ―Polyacrylamide gradient gel electrophoresis of lipoprotein subclasses‖, Clinics in Laboratory Medicine, 26(4), pp 803-846 208 Watts GF, Mandalia S, Brunt JHN, et al (1993), ―Independent association between plasma lipoprotein subfraction levels and the course of coronary artery disease in the St Thomas’ Atherosclerosis regression study (STARS)‖, Metabolism, 42, pp 1461-1467 209 Wayne Ensign, Nicole Hill, and Christopher B Heward (2006), ―Disparate LDL phenotypic classification among different methods assessing LDL particle characteristics‖, Clinical Chemistry, 52:9, pp 1722-1727 210 Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al (2014), ―ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)‖, European Heart Journal, 35, pp 2541-2619 211 Wiviott SD, White HD, Ohman EM, et al (2013) ―Prasugrel versus clopidogrel for patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardial infarction with or without angiography:a secondary, prespecified analysis of the TRILOGY ACS trial‖, Lancet, 382, pp 605-613 212 World Health Organization (2015), ―Cardiovascular diseases (CVDs)‖ World Health Organization, fact sheet No 317 213 Yariv Gerber, Joseph P McConnell, Allan S Jaffe, Susan A Weston, Jill M Killian, Ve ronique L Roger (2006), ―Lipoprotein-associated phospholipase A2 and prognosis after myocardial infarction in the community”, Arteriosclerosis Thrombosis And Vascular Biology, 26, pp 2517-2522 214 Yeh RW, Kereiakes DJ, Steg PG, et al (2015) ―DAPT Study Investigators Benefits and risks of extended duration dual antiplatelet therapy after PCI in patients with and without acute myocardial infarction‖, Journal of the American College of Cardiology, 65, pp 2211-2221 215 Yoshihisa Ban, Shinji Koba, Fumiyoshi Tsunoda et al (2006), ― Predominance of small dense low-density lipoproteins and abnormal glucose regulation in patients with acute coronary syndrome‖, Circulation, 70, pp 393-401 216 Zambon A et al (1999), ―Evidence for a new pathophysiological mechanism for CAD regression: hepatic lipase-mediated changes in LDL density‖, Circulation, 99, pp 1959-1964 217 Zeymer U, Arntz HR, Mark B, et al (2012), ―Efficacy and safety of a high loading dose of clopidogrel administered prehospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the randomized CIPAMI trial‖, Clinical Research in Cardiology, 101, pp 305312 Phụ lục 1: PHIẾU THÔNG TIN NGHIÊN CỨU Đề tài: Nghiên cứu Lp-PLA2 kiểu hình LDL bệnh nhân HCMVC 1/ Hành chánh - Họ tên bn Ns: Nam/Nữ - Địa chỉ: Nghề nghiệp: - Liên lạc: - Vào viện ngày Số NV - Chẩn đoán(*): khoa: - Tiêu chuẩn chẩn đoán: 2/ Yếu tố nguy - Chiều cao:…………cm; cân nặng:…………cm - Vịng eo……………cm; vịng hơng:……….cm - huyết áp tâm thu/tâm trương:… /… mmHg; điều trị: - Hút thuốc lá: có/ khơng ; loại :…………….; điếu/ngày:……… - Uống rượu: có/khơng ; loại ……………… số lượng………… - Tiểu đường có/khơng ; típ: …………………từ nào:……… điều trị gì: …………………… - Bệnh lý tim mạch, đột qụy ; điều trị - Cha mẹ, anh chị em ruột bị tim mạch hay đột qụy ….lúc tuổi - Các bệnh lý khác (chú ý viêm nhiễm): 3/ Thông tin bệnh lý: - Triệu chứng - K/q men tim: - K/q ECG - Chụp mạch vành - Thường quy: - Các k/q lipid: - Homocystein: IL6: - CRPhs PLAC test: - Điện di LDL: 4/ Các thông tin tái khám: L1 (ngày……/……/…….) ; v/đ L2 (ngày……/……/…….) ; v/đ L3 (ngày……/……/…….) ; v/đ L4 (ngày……/……/…….) ; v/đ L5 (ngày……/……/…….) ; v/đ L6 (ngày……/……/…….) ; v/đ L7 (ngày……/……/…….) ; v/đ L8 (ngày……/……/…….) ; v/đ L9 (ngày……/……/…….) ; v/đ L10 (ngày……/……/…….) ; v/đ L11 (ngày……/……/…….) ; v/đ L12 (ngày……/……/…….) ; v/đ 5/ Các ghi Ngày… /……/… (*): phải ghi cụ thể đau thắt ngực khơng ổn định khơng ST chênh lên, có ST chênh lên, nhồi máu tim Phụ lục 2: MẪU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi tên: Sinh năm: Hiện bệnh nhân (thân nhân bệnh nhân) điều trị khoa: Sau bác sĩ điều trị giải thích đầy đủ ý nghĩa xét nghiệm theo dõi nghiên cứu Chúng đồng ý tham gia nghiên cứu, đồng ý bác sĩ tiến hành thực nghiên cứu mẫu bệnh phẩm theo dõi bệnh tơi q trình điều trị (thời gian năm) TP.Hồ Chí Minh, ngày tháng năm Người bệnh/thân nhân bệnh nhân ký tên Phụ lục 3: