Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.

Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.

Lídochọnđềtài

Phức chất platinum(II) được biết đến với vai trò quan trọng không những về mặt nghiên cứu cơ bản mà còn cả những ứng dụng thực tiễn, đặc biệt là trong y học và trong công nghiệp hóa chất.

Trong y học đã có ba loại thuốc với hoạt chất là phức chất platinum (tên thương phẩm là cisplatin, carboplatin và oxaliplatin) được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác nhau ở người [1] Tuy nhiên, do nhược điểm của chúng là độc tính cao, kháng thuốc và chưa đáp ứng được sự gia tăng của các loại ung thư nên việc tìm kiếm các phức chất mới của Pt(II) [2],[3],[4],[5], nhất là phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên [6],[7],[8],[9],[10] đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học.

Trong công nghiệp hóa chất, phần lớn các sản phẩm được tổng hợp bằng các phản ứng có sử dụng xúc tác, đặc biệt là xúc tác phức chất cơ kim [11] Tầm quan trọng của các xúc tác này đã được khẳng định bằng nhiều giải thưởng Nobel cho các nhà khoa học như Grignard năm 1912 về hợp chất cơ magnesium, Y Chauvin, R.

H Grubbs, R R Schrock năm 2005 về phương pháp hoán đổi olefin sử dụng xúc tác phức chất carbene, Richard F Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki năm 2010 về phản ứng ghép mạch carbon-carbon sử dụng xúc tác phức chất Pd chứa triphenylphosphine Platinum được biết đến là tiền chất tạo ra những chất xúc tác cho nhiều quá trình chuyển hóa quan trọng như phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa, ghép mạch , trong các quá trình đó phức chất cơ platinum đóng vai trò hợp chất trung gian hoạt động[12],[13],[14]. Ở Việt Nam, nghiên cứu phức chất cơ platinum mới chỉ được bắt đầu bởi nhóm nghiên cứu của trường Đại học Sư phạm Hà Nội trong thập kỉ đầu tiên của thế kỉ 21, tức là muộn 2 thế kỉ so với thế giới Tuy vậy, nhóm nghiên cứu này đã tổng hợp được những phức chất cơ platinum có cấu trúc thú vị và hoạt tính ức chế tế bào ung thư đáng chú ý Bằng các tác nhân thông thường, dễ kiếm, các tác giả [15],[16] đã khởi thảo phương pháp tổng hợp phức chất cơ kim khép vòng hai nhâncủa platinum dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2, trong đó arylolefin được tách hoặc tổnghợptừtinhdầuthựcvậtnhưsafrole,methyleugenol,alkyleugenoxyacetate

…Các phức chất này đã được nghiên cứu tương tác với các amine khác nhau để tạo ra nhiều dãy phức chất đơn nhân (Hình 1) [16],[17],[18],[19],[20],[21] Nhiều phức chất trong số đó thể hiện hoạt tính cao trên một số dòng tế bào ung thư ở người hứa hẹn ứng dụng tiềm năng trong hóa dược [19],[21].

Hình 1 Sơ đồ tổng hợp một số phức chất cơ platinum(II) chứaarylolefin.

Tuy nhiên, các phức chất như ở Hình 1 chứa phối tử arylolefin là isopropyl eugenoxyacetate lại chưa được khai thác, ngoài ra cho đến nay cũng chưa có nghiêncứu nào chuyển hóa các phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2thành các hợp chất mớicho mục đích xúc tác Tiếp tục hướng nghiên cứu về phức chất Pt(II)/arylolefin trong đề tài này chúng tôi lựa chọn arylolefin là isopropyl eugenoxyacetate - một dẫn xuất của eugenol (chiếm 70% trong tinh dầu hương nhu) làm đối tượng nghiên cứu với mục đích hướng đến ứng dụng trong y học và xúc tác tổng hợp hữucơ. Nghiên cứu này tập trung vào các nhiệm vụ sau:

- Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate ( i PrEugH) từ tinh dầu hươngnh u và một số muối azolium chloride từ các azole.

- Tổng hợp phức chất K[PtCl 3 (iPrEugH)] (1) từ Pt và các hóa chất cần thiết khác Từ phức chất1tổng hợp ra phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2(2) đồngthời xác định cấu trúc của nó bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC- XRD).

- Nghiêncứutương táccủa2với aminedịvòng dung lượng phối trí hai,với dẫn xuất của phosphine và với muối azolium chloride tổng hợp được nhằm tạo ra các dãy phức chất chứa đồng thời i PrEug và amine hoặc dẫn xuất của phosphine hoặc carbene dị vòng nitrogen(NHC).

- Sử dụng các phương pháp hóa học, hóa lí và vật lí để xác định thành phần và cấu trúc của các phức chất thuđược.

- Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất chứa amine và hoạt tính xúc tác của một số phức chất cho phản ứng Sonogashira và hydrosilichóa.

Ýnghĩakhoahọcvàthựctiễncủađềtàinghiêncứu

TỔNGHỢPVÀTÍNHCHẤTCỦACÁCPHỐITỬNGHIÊNCỨU

1.1.1 Tổng hợp và tính chất của alkyleugenoxyacetate

Tổng hợp Ở Việt Nam, cây hương nhu được trồng trên cả nước cung cấp nguồn tinh dầu ổn định để chiết xuất eugenol Đã có nhiều công trình nghiên cứu chuyển hóa eugenol thành các hợp chất có hoạt tính sinh học như alkyl eugenoxyacetate (AlkEugH) [22],[23],[24] Theo [22],[24], các este AlkEugH có thể được tổng hợp qua hai giai đoạn như được mô tả trong sơ đồ 1.1 với hiệu suất 40–50%.

Tính chất vật lí Ở nhiệt độ phòng, các AlkEugH tồn tại ở trạng thái lỏng có màu từ trắng ngà đến vàng nâu, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ, không tan trong nước.

Theo [25],[26], liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận gồm 2 thành phần độc lập: liên kết σ cho được tạo thành do MO π liên kết của olefin xen phủ với obitan lai hóa dsp 2 của Pt(II); liên kết π nhận được hình thành do sự xen phủ giữa obitan 5d chứa một cặp electron của Pt(II) với obitan π * phản liên kết trống của olefin (Hình 1.1).

Hình 1.1 Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b).

Với phối tử AlkEugH, chúng có thể phối trí với Pt(II) qua nhóm C=Callyl(Hình 1.2a) hoặc bị đề proton để phối trí khép vòng qua nhóm C=Callylvà nguyên tửcarbon của vòng thơm (Hình 1.2b) [16],[19],[21],[27].

Hình 1.2 Hai kiểu phối trí của AlkEugH với Pt(II).

Bản chất của các liên kết phối trí này đã được các tác giả [16],[19],[21],[27] chỉ ra nhờ việc phân tích chi tiết phổ NMR của nhiều dãy phức chất chứa AlkEugH.Cụ thể, liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận trong khi đó liên kết Pt–Cthơmcó bản chấtσ-cho/π-nhận.

Kết quả phân tích SC-XRD của nhiều phức chất Pt(II) chứa olefin [15],[16], [18],[19],[20],[21],[27][28],[29],[30] đều cho thấy có sự tăng đáng kể độdài liên kết C=Calkene Ví dụ, độ dài của liên kết này ở alkene tự do là 1,33Å trong khi ở muối Zeise và K[PtCl3(EtEugH)] (Hình 1.3) khoảng 1,37Å [27],[29] Điềunày được giải thích là do sự giảm mật độ electron của obitan π liên kết (do electron chuyển từ obitan π liên kết đến obitan σ của kim loại) và sự tăng mật độ electroncủa obitan π*phản liên kết đã làm giảm bậc của liên kếtC=Calkene.

Hình 1.3 Cấu trúc phức chất K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.

1.1.2 Tổng hợp và tính chất dẫn xuất củaphosphine

Các hợp chất cơ phosphour được dùng làm thuốc trừ sâu và là hóa chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [32] Trong đó triarylphosphine và trialkylphosphine được chú trọng nghiên cứu hơn cả.

Theo [32], các triarylphosphine và trialkylphosphine được tổng hợp dễ dàng theo phương pháp Grignard bằng cách cho hợp chất cơ-magnesium tác dụng vớiPCl 3 theo phản ứng: 3R–Mg–Br + PCl3→PR3+ 3BrMgCl

Tính chất vật lý Ở điều kiện thường, các trialkylphosphine và triarylphosphine tồn tại ở thể lỏng hoặc rắn, không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ và có thể bị oxi hóa bởi oxi không khí Chẳng hạn, trimethylphosphine tự bốc cháy còn các trialkylphosphine cao hơn bị oxi hóa chậm và ổn định hơn trong khôngkhí.

Các dẫn xuất của phosphine tạo phức chất được với nhiều kim loại và ion kim loại Theo [26], dẫn xuất của phosphine thuộc loại phối tử σ-cho/π-nhận, tức là khiliên kết với kim loại, liên kết kim loại–PR 3 sẽ gồm hai hợp phần (Hình 1.4):

- Liên kết σ-cho được hình thành do cặp electron tự do của phosphour xen phủ với obitan lai hóa chưa bị chiếm của kimloại.

- Liên kết π-nhận được hình thành do sự xen phủ của electron trên obitan d của kim loại với obitan d trống củaphosphour.

Hình 1.4 Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours.

Tuy nhiên, mức độ hình thành liên kết π-nhận phụ thuộc vào cấu tạo của gốc

R (tính chất điện tử và độ cồng kềnh của nhóm thế) Theo [26], mức độ tạo liên kết π-nhận giảm dần theo trậttự:

PMe3≈ P(NR2)3< PAr3< P(OMe)3< P(OAr)3< PCl3< PF3≈ CO

1.1.3 Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen(NHC)

Carbene là tiểu phân chứa nguyên tử carbon trung hòa có hai electron chưa tham gia liên kết Hiện nay, phối tử carbene loại NHC đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng tiềm năng của chúng trong lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu cơ [33],[34],[35],[36], y dược học [36],[37],[38] và vật liệu quang [36],[39],[40] Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC điển hình được chỉ ra ở Hình1.5.

Hình 1.5 Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC.

Phối tử NHC có cấu trúc điện tử rất độc đáo với hiệu ứng hút electron của hainguyên tử N (do độ âm điện lớn hơn C carbene ) và hiệu ứng đẩy electron từ N sang obitanptrống của Ccarbene(Hình 1.5) Cấu trúc này làm cho chúng ổn định hơnnhiều so với carbene cổ điển giúp mở rộng ứng dụng tiềm năng ứngdụng.

Phối tử NHC tự do đầu tiên được phân lập bởi nhóm nghiên cứu của Arduengo vào năm 1991 [41] Sau thành công này, hàng loạt các NHC khác nhau, đặc biệt là NHC vòng 5 cạnh (Hình 1.6), và phức chất của chúng đã được tổng hợp [42],[43].

Hình 1.6 Công thức một số carbene tự do.

Hai phương pháp phổ biến nhất được sử dụng để tổng hợp NHC làđề protonmuối azoliumvàkhử thione. Đề proton muối azolium

Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp muối azolium là ngưng tụ base Schiff với formaldehyde [43],[44] Quá trình này trải qua 2 bước: i) tổng hợp các base Schiff bằng phản ứng ngưng tụ giữa glyoxal với các amine khác nhau trong môi trường acid; ii) ngưng tụ base Schiff với formaldehyde trong môi trường acid (HCl đặc, trimethylchlorosilane…) sẽ thu được muối imidazolium đối xứng. Phương pháp này rất hiệu quả để tổng hợp các 1,3-diarylimidazolium chloride (sơ đồ 1.3)[45].

Bênh cạnh đó, các muối azolium không đối xứng có thể được tổng hợp bằng cách alkyl hoá dẫn xuất 1-R-imidazole với các alkyl halide khác nhau [46] Các dẫnxuất 1-R-imidazole thường được tổng hợp bằng phản ứng giữa (CHO) 2 , HCHO,

TỔNG HỢP,CẤUTRÚCVÀTÍNHCHẤTPHỨC CHẤTCỦAPLATINUM(II)CHỨAOLEFIN/PHOSPHINE/NHC

PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC

1.2.1 Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứaolefin

Nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa olefin trên thế giới

Phức chất cơ platinum(II) bền đầu tiên là muối Zeise được W.C Zeise tổnghợp năm 1827 có công thức K[PtCl 3 (C2H4)].H2O [67] Sau khi khám phá ra cấu trúcvà bản chất liên kết Pt−ethylene, đã có nhiều công trình nghiên cứu thay thế ethylene trong Zeise bằng các dẫn xuất của nó Chẳng hạn, nhiều phức chất mono olefin đã được tổng hợp với hiệu suất cao bằng phản ứng thế ethylene bằng các olefin khác nhau theo sơ đồ 1.12 [25],[68].

Nhiều dãy phức chất Pt(II) đơn nhân chứa olefin và amine hoặc phosphine đã được tổng hợp và nghiên cứu các ứng dụng tiềm năng của chúng trong lĩnh vực xúc tác, y học [31],[69],[70],[71],[72],[73],[74],[75].

Bên cạnh đó phức chất hai nhân Pt(II) chứa olefin cũng được quan tâm nghiên cứu [30],[72],[75] Bằng phương pháp độc đáo, các tác giả [30] đã tổng hợp đượcnhiều phức chất dạng [PtCl 2 (olefin)]2bằng phản ứng thế C2H4trong [PtCl2(C2H4)]2bởi các olefin khác theo sơ đồ 1.13.

Nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa olefin ở Việt Nam

Như đã trình bày ở trên, từ khi muối Zeise được tổng hợp đã có nhiều nghiên cứu sâu về phức chất Pt(II)/olefin, tuy nhiên phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất dạng phenylpropylene còn ít được nghiên cứu trên thế giới.

Việt Nam có nhiều loại thực vật cho tinh dầu chứa hàm lượng lớn arylolefin là dẫn xuất của phenylpropylene như tinh dầu xá xị (chứa 90% safrole) và tinh dầu hương nhu (chứa 70% eugenol) Nhiều dẫn xuất của eugenol như methyleugenol,eugenoxyacetic acid và các AlkEugH đã được tổng hợp (Hình 1.8).

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của safrole, eugenol và một số dẫn xuất củaeugenol.

Các arylolefin này thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do chúng giữ vai trò là hoạt chất chính trong tác dụng sinh học của tinh dầu thực vật Đặc biệt, chúng rất thích hợp làm tiền chất cho việc tổng hợp các dược chất do trong phân tử có chứa liên kết ethylenic Vì vậy, nhóm nghiên cứu của trường ĐHSPHN đã tiến hành nhiều nghiên cứu để tìm ra phương pháp đưa các arylolefin thiên nhiên nói trên tạo phứcPt(II).

Quá trình này bắt đầu từ việc tổng hợp phức chất mono K[PtCl3(arylolefin)]bằng phản ứng thế ethylene trong muối Zeise bằng arylolefin (sơ đồ 1.14) Nhiều phức chất mono loại này đã được tổng hợp với hiệu suất cao (80–90%) bởi các tác giả [27],[28],[76],[77],[78].

Ngoài ra, các phức chất mono AlkEugH còn được tổng hợp trực tiếp bằng phản ứng 2 giai đoạn 3 hợp phần (sơ đồ 1.15) Điểm thú vị là eugenoxyacetic acidkhông chỉ phối trí với Pt(II) qua liên kết C=C allyl mà còn bị este hóa tạo thành cácmono AlkEugH Sản phẩm trung gian của quá trình này được xác định là AlkEugH và phức chất mono chứa Aceug[27].

Tiếp đó, nhiều phức chất đơn nhân dạngtrans-[PtCl2(arylolefin)(amine)] đãđược tổng hợp bằng phản ứng của các amine khác nhau với các phức chất mono nói trên [27],[28],[60],[77],[79],[80] Phản ứng xảy ra theo phương trình:

K[PtCl3(arylolefin)] + amine→trans-[PtCl2(arylolefin)(amine)] + KCl

Tuy nhiên, khi thực hiện phản ứng của K[PtCl3(SafH)] với piperidine tác giả

[15] không thu đượctrans-[PtCl2(SafH)(piperidine)] mà thu được phức chất[PtCl(Saf)(piperidine)] có cấu trúc thú vị Trong phức chất này, safrole không chỉphối trí với Pt(II) qua nhóm C=C allyl mà còn bị đề proton thơm để hình thành liên kết Pt–Cthơm(Hình 1.9) Hiện tượng này rất thú vị bởi việc hình thành liên kết C– Ptthường phải sử dụng hợp chất cơ lithilum và yêu cầu điều kiện môi trường trơ, không có hơi ẩm, Phát hiện này đã gợi mở hướng nghiên cứu mới về phức chất Pt(II) chứa arylolefin thiên nhiên khép vòng ở ViệtNam.

Hình 1.9.Cấu trúc của [PtCl(Saf)(piperidine)] xác định bằng SC-XRD.

Sau phát hiện trên, phản ứng của K[PtCl3(SafH)] với nhiều tác nhân như acetone/nước, ethanol/nước, AgNO3, base như KOH trong các điều kiện khácnhau đã thực hiện bởi tác giả [28] Kết quả rất bất ngờ khi sản phẩm thu được là phức chất khép vòng hai nhân có cấu trúc như được mô tả trong sơ đồ1.16.

Sau thành công của tác giả [28], dãy phức chất hai nhân Pt(II) chứa arylolefin đã được các tác giả [16],[27],[78] tổng hợp theo sơ đồ 1.17. hoặc

Cơ chế hình thành phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2cũng đãđược các tác giả [27],[28] đề nghị để giải thích vai trò của các thành phần tham gia vào phản ứng Ví dụ vai trò của dung môi phân cực được tác giả [27] đề nghị được chỉ ra ở Hình 1.10.

Hình 1.10 Cơ chế hình thành phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2.

Cơ chế này gồm 4 bước: i) Bước 1 xảy ra phản ứng tách ion Cl - từ anion[PtCl 3 (arylolefin)] để tạo thành phứcvới nhân benzene ii) Ở bước 2, nguyên tửhydrogen thơm được hoạt hóa và tách để phứcchuyển thành phức(Pt–C) iii) Bước 3: do ảnh hưởngtransmạnh của nhóm phenyl, phứctách Cl - để tạo thành phức chất trung hòa chưa bão hòa số phối trí iv) Bước 4: Phức chất Pt(II) có số phối trí 3 bị dime hóa thành phức chất khép vòng hainhân.

Hàng loạt phản ứng của các phức chất hai nhân nói trên với nhiều amine đã được thực hiện để tổng hợp các dãy phức chất khép vòng đơn nhân chứa arylolefin và amine theo sơ đồ 1.18 [16],[17],[18],[19],[20],[21] Nhiều phức chất tổng hợp thể hiện hoạt tính cao trên một số dòng tế bào ung thư ở người Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào chuyển hóa chúng thành các phức chất mới với định hướng ứng dụng trong lĩnh vực xúctác.

Việc nghiên cứu cấu trúc của các phức chất Pt(II) chứa arylolefin kể trên được thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau như phổ khối lượng, hồng ngoại, đặc biệt là phổ NMR một chiều và hai chiều Bảng 1.2 liệt kê một số tín hiệu 1 H NMR của methyl eugenoxyacetate (MeEugH) tự do và trong một số phức chất [27].

Bảng 1.2 Một số tín hiệu proton của MeEugH tự do và trong một số phức chất,δ

Hợp chất MeEugH K[PtCl3(MeEugH) [Pt(MeEug)Cl]2 [Pt(MeEug)Cl(amine)]

H10cis 5,09 4,132J PtH80 4,28 3,77-4,60;3J7-10;2J PtH70-73 H10trans 5,06 4,292J PtH80 4,00 3,57-4,31;3J12-15;2J PtH70-73

MỘTSỐ ỨNGDỤNG CỦA PHỨCCHẤTPLATINUM(II)

1.3.1 Hoạt tính kháng ung thư của phức chấtplatinum(II)

Cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu khả năng ức chế tế bào ung thư của một số phức chất Ag(I), Au(I), Cu(II), Pt(II)… [5],[103],[104],[105],[106]. Tuy nhiên, chỉ có một số phức chất Pt được sử dụng làm thuốc cũng như được tiếp tục nghiên cứu thành dược phẩm để điều trị các bệnh ung thư ở người Trong đó cisplatin là một trong các chất kháng ung thư hiệu quả nhất Kể từ khi cisplatin được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho điều trị ung thư buồng trứng và ung thư tinh hoàn năm 1978, nó đãcứusống 90% bệnh nhân ung thư tinh hoàn so với con số 10% trước đó Ngày nay, ngoài điều trị ung thư buồng trứng và ung thư tinh hoàn, cisplatin còn đóng góp trong việc điều trị một số thể loại ung thư khác Tuy nhiên cisplatin còn gây một số hiệu ứng phụ không mong muốn do độc tính cao Để vượt qua giới hạn này, thế hệ thuốc kháng ung thư tiếp theo là carboplatin và oxaliplatin (Hình 1.16) đã ra đời trong số hàng nghìn các phức chất của Pt được tổng hợp và thử nghiệm[2],[3],[4].

Hình 1.16 Cấu trúc của một số phức chất sử dụng trong điều trị ung thư.

Việc phát hiện ra một số phức chất của Pt(II) có hoạt tính kháng ung thư cao như cisplatin, carboplatin hay oxaliplatin đã phần nào giảm đáng kể tỉ lệ người chết vì mắc căn bệnh nan y này Tuy nhiên các thế hệ thuốc này vẫn còn một số nhược điểm Vì vậy, nghiên cứu các phức chất mới với hy vọng độc tính thấp và kháng được nhiều loại ung thư khác nhau vẫn đang là nhu cầu cấp bách.

Trong những năm qua, hàng nghìn phức chất Pt đã được nghiên cứu và thử nghiệm hoạt tính kháng ung thư Tuy nhiên, phần lớn chúng không được tiếp tục phát triển vì lí do hiệu quả kháng u thấp hay độc tính còn cao hoặc độ tan trong nước kém Đáng chú ý trong số các phức chất được nghiên cứu, nedaplatin, lobaplatin và heptaplatin đang được chấp thuận sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư ở một số nước châu Á Các phức chất này có công thức nhưsau:

Gầnđây,StephenLipardvàcộngsựđãtổnghợp,nghiêncứukhảnăngkhángucủa dãy phức chấtcis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3(Hình 1.17), trong đócis- [PtCl(NH3)2(phenanthridine)]NO3có khả năng kháng nhiều dòng tế bào ung thư ởngườimạnhhơncisplatinvàoxaliplatintừ7−40lần.Phứcchấtnàyđanglàđốitượng đượcnghiêncứunhưmộtsảnphẩmtiềmnăngtrongđiềutrịungthư[107].

Hình 1.17 Công thức của một số phức chấtcis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3.

Hiện nay, xu hướng nghiên cứu các loại thuốc trên cơ sở phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhóm nghiên cứu Chẳng hạn, nhiều phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của caffeine, amino acid hay các base sinh học… đã tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính kháng u [6],[7],[8],[9], [10],[108],[109].

Trong những năm qua, nhiều phức chất của Pt(II) dạngcis-[PtCl 2 (amine1)(amine2)],cis/trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và phức chất khépvòng[PtCl(arylolefin)(amine)] (Hình 1.18) đã được nhóm nghiên cứu của Trường ĐHSPHN tổng hợp.

Hình 1.18.Công thức của một số phức chất dạngcis-[PtCl2(amine1) (amine2)],trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và khép vòng [PtCl(arylolefin) (amine)].

Nhiều phức chất đã được thử nghiệm hoạt tính kháng u trên một số dòng tế bào ung thư ở người như MCF-7, Hep G2, LU-1, KB Kết quả cho thấy hầu hết các phức chất có hoạt tính kìm hãm sự phát triển của các tế bào ung thư Đáng chú ý là các phức chất chứa arylolefin và amine là dẫn xuất của quinolin-8-ol thể hiện hoạt tính rất cao trên nhiều dòng tế bào (Bảng 1.4) hứa hẹn tiềm năng ứng dụng làm thuốc điều trị ung thư ởngười.

Bảng 1.4 Giỏ trị IC50của một số phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol, (àM) [19],[21],[57]

Phức chất KB Hep G2 MCF-7 LU-1

[PtCl(EtEugH)(quinolin-8-olato)] 0,43 0,50 0,55 0,51 [PtCl(MeugH)(quinolin-8-olato)] 1,39 9,58 9,04 8,17 [PtCl(SafH)(quinolin-8-olato)] 1,45 1,45 2,09 1,79 [Pt(EtEug)(quinolin-8-olato)] 0,92 1,97 1,67 1,94 [Pt(Meug)(quinolin-8-olato)] 1,92 2,79 4,86 3,89 [Pt(Saf)(quinolin-8-olato)] 1,82 1,64 1,74 1,84

Tiếp theo hướng nghiên cứu này, chúng tôi chọn isopropyl eugenoxyacetate (một dẫn xuất của eugenol) và một số amine dung lượng phối trí hai có chứa nhân pyridine làm đối tượng nghiên cứu.

1.3.2 Hoạt tính xúc tác của phức chấtplatinum(II) Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy phức chất cơ Pt(II) chứa olefin, phosphine, NHC thường có khả năng xúc tác hiệu quả cho nhiều phản ứng, nhất là các phản ứng tối ưu hóa phân tử như hydrosilic hóa và hydroaminhóa.

Hydrosilichóalàmộtphảnứngđượcsửdụngrộngrãiđểtổnghợpcácmonome chứa liên kết Si–C và các polyme trong ngành công nghiệp silicon.Các monome được tổng hợp bằng phản ứng giữa alkene hoặc alkyne với dẫn xuất silane sử dụng phức chất của kim loại chuyển tiếp làm xúc tác Cơ chế phản ứng hydrosilic hóa alkyne được trình bày ở Hình 1.19 [110],[111].

Hình 1.19 Cơ chế phản ứng hidrosilic hóa alkyne. Đối với olefin, các silane thường tham gia phản ứng cộng vào olefin nhưng với alkyne, ngoài phản ứng cộng còn có thể xảy ra phản ứng cộng hydrogen hoặcphản ứng thế H của alkyne-1 bởi SiR 3 Do đó, phản ứng hydrosilic hóa alkyne đòihỏi xúc tác có độ chọn lọc cao Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tính hiệu quả của các phức chất Pt(II) [95],[96],[97],[112],[113],[114],[115],[116],[117] chophản ứng này.

Ví dụ, với phản ứng hydrosilic hóa olefin, tác giả [96] đã tiến hành phản ứng hydrosilic hóa của styrene với bis(trimethylsilyloxy)methylsilane theo sơ đồ 1.28 sửdụng xúc táccis-[PtBr2(NHC-S)] Kết quả cho thấy hiệu suất phản ứng rất cao (75–99%) sau 5 giờ phản ứng ở 70 o C chỉ với 0,5 mol% xúc tác.

Phản ứng hydrosilic hóa alkyne sử dụng xúc tác Pt(II)/NHC cũng được các tác giả [95],[112],[113],[117] nghiên cứu Chẳng hạn, nghiên cứu của Huayu Qui trên phản ứng của một số arylacetylene với dẫn xuất của silane (sơ đồ 1.29) đã chỉ ra rằng phức chất Pt(II)/NHC xúc tác rất hiệu quả với độ chọn lọc cao, ngoài sản phẩm hidrosilic hóa không có sản phẩm alkene và sản phẩm thế alkyne-1.

Hydroamin hóa là phản ứng hình thành liên kết C–N giữa amine hoặc amide với các hợp chất không no như alkene, alkyne, diene hoặc allene Trong số các xúc tác đồng thể sử dụng cho phản ứng này, các phức chất của Pt(II) chiếm vị trí rất quan trọng với hiệu quả cao [14],[69],[70],[118],[119],[120],[121],[122],[123]. Tác giả [119] đã nghiên cứu phản ứng cộng benzamide vào ethylene dưới tỏcdụng xỳc tỏc của phức chất [Pt(à-Cl)Cl(C2H4)]2cú mặt thờm dẫn xuất củaphosphine (sơ đồ1.30).

Nghiên cứu này còn chỉ ra rằng hiệu suất của phản ứng không những phụ thuộc vào bản chất của phosphine mà còn phụ thuộc vào tỉ lệ mol Pt/P Cụ thể, các phosphine chứa nhóm thế có hiệu ứng hút electron và kém cồng kềnh hơn có xu hướng làm tăng hiệu suất phản ứng nhất là với triphenylphosphine (độ chuyển hóa 98%).

HÓACHẤT,DỤNGCỤVÀTHIẾTBỊNGHIÊNCỨU

Hóa chất cùng với nguồn gốc xuất xứ và các thiết bị, dụng cụ để thực hiện đề tài được liệt kê ở Bảng 2.1 và 2.2.

Bảng 2.1.Hóa chất và nguồn gốc xuất xứ.

Hóa chất Xuất xứ Hóa chất Xuất xứ

Pt vụn Nga acetone Công nghiệp, Trung Quốc tinh dầu hương nhu Công nghiệp, Việt Nam acetonitrile Công nghiệp, Trung Quốc HCl 35–37% Công nghiệp, Việt Nam chloroform Công nghiệp, Việt Nam HNO 3 65% Công nghiệp, Việt Nam dichloromethane Công nghiệp, Trung Quốc

H 2 SO 4 98% Công nghiệp, Việt Nam dimethylformamide Công nghiệp, Trung Quốc NaCl, KCl Công nghiệp, Việt Nam dimethyl sunfoxide Công nghiệp, Trung Quốc

Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 Công nghiệp, Việt Nam diethyl ether Công nghiệp, Trung Quốc NaOH Công nghiệp, Việt Nam hexane Công nghiệp, Việt Nam LiBr Sigma-Aldrich propan-2-ol Công nghiệp, Việt Nam

KI Sigma-Aldrich benzyl chloride Sigma-Aldrich imidazole Sigma-Aldrich 2-bromopropane Sigma-Aldrich benzimidazole Sigma-Aldrich phenylacetylene Sigma-Aldrich 1,2,4-triazole Sigma-Aldrich p-tolylacetylene Sigma-Aldrich amine Sigma-Aldrich triethylsilane Sigma-Aldrich PPh 3 Sigma-Aldrich triethoxysilane Sigma-Aldrich PCy 3 Sigma-Aldrich triphenylsilane Sigma-Aldrich ethanol Công nghiệp, Việt Nam dimethylphenylsilane Sigma-Aldrich ethyl acetate Công nghiệp, Việt Nam bis(trimethylsiloxy) methylsilane Sigma-Aldrich

Bảng 2.2.Một số thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu.

- Tủ sấy Memmert - Máy lọc hút chân không, máy khuấy từ

- Cân điện tử Sartorius BP 20015 - Tủ hốt, lò nung, bếp điện

- Các dụng cụ khác: cốc, bình cầu, ống đong, pipet, phễu lọc, bầu lọc, chén thạch anh, cối sứ, chày sứ, nhiệt kế, sinh hàn, con từ…

TỔNGHỢPPHỐITỬNGHIÊNCỨUTẠOPHỨC

2.2.1 Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate( i PrEugH)

Isopropyl eugenoxyacetate (kí hiệu là i PrEugH) được tổng hợp từ tinh dầu hương nhu theo sơ đồ sau: tinh dầu hương nhu

Trong đó eugenoxyacetic acid (Aceug) được tổng hợp theo phương pháp mô tả trong [27] Quá trình tổng hợp i PrEugH được tiến hành như sau:

Cho từ từ H2SO4(0,24 mL; 10 mol%) vào dung dịch chứa Aceug (11,1 gam;50 mmol) trong propan-2-ol (50 mL) rồi đun hồi lưu hỗn hợp trong 24 giờ Sau khi dừng phản ứng, làm nguội đến nhiệt độ phòng rồi pha loãng hỗn hợp thu được bằngnước đá, thêm K 2 CO3để loại hết acid dư, isopropyl eugenoxyacetate tách ra ở dạnglỏng, màu vàng nhạt, chiết nhiều lần bằng nước ấm thu lấy sản phẩm Hiệu suất: 45% (5,94 gam).

2.2.2 Tổng hợp một số muối azoliumchloride

Các muối azolium chloride được tổng hợp theo sơ đồ trong Hình 2.1.

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride.

Tổng hợp 1,3-dibenzylimidazolium chloride (Bn 2 -imyãHCl)

Cho từ từ 1,8 mL NaOH (5 M; 5,0 mmol) vào dung dịch chứa imidazole (340 mg; 5,0 mmol) trong 10 mL acetonitrile và khuấy ở nhiệt độ phòng Sau 30 phút,thêm vào bình phản ứng 0,6 mL benzyl chloride (5,0 mmol), khuấy hồi lưu hỗn hợp ở 80 o C, sau 24 giờ thêm tiếp 0,75 mL benzyl chloride (7,0 mmol) Sau 50 giờ dừng phản ứng, làm nguội đến nhiệt độ phòng rồi loại bỏ dung môi bằng cô quay chânkhông, hòa tan chất rắn bằng CHCl 3 (5 x 10 mL) rồi lọc, dung dịch thu được đem côquay, rửa bằng ethyl acetate (5 x 5 mL), diethyl ether (4 x 5 mL) thu được chất bộtmàu trắng Kớ hiệu sản phẩm là Bn 2 -imyãHCl Hiệu suất: 80% (1,138g).

Tổng hợp 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride(Bn 2 -bimyãHCl)

1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride được tổng hợp tương tự Bn2- imyãHClbắt đầu từ benzimidazole (590 mg; 5,0 mmol) thu được chất bột màu trắng.

Kớ hiệusản phẩm là Bn 2 -bimyãHCl Hiệu suất: 75% (1,253 g).

Tổng hợp 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (Bn 2 -tazyãHCl)

1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride được tổng hợp tương tự Bn2- imyãHClbắt đầu từ 1,2,4-triazole (350 mg; 5,0 mmol) thu được chất bột màu da cam Kớ hiệusản phẩm là Bn 2 -tazyãHCl Hiệu suất: 78% (1,114 g).

Tổng hợp 1-isopropyl-3-benzylbenzimidazolium chloride ( i Pr,Bn-bimyãHCl)

Khuấy hỗn hợp gồm benzimidazole (590 mg; 5,0 mmol) và K2CO3(345 mg;2,5 mmol) trong 10 mL acetonitrile trong bình cầu ở nhiệt độ phòng Sau 1 giờ, thêm vào hỗn hợp 0,5 mL 2-bromopropane (5,0 mmol), khuấy hồi lưu ở 80 o C trong

36 giờ Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng cô quay chân không, nước và đượcthêm vào, chiết thu lấy phần dung dịch CH2Cl2 Tiếp theo, hòa tan chất rắn thu đượcsau khi loại bỏ dichloromethane trong 10 mL acetonitrile và thêm vào 0,6 mL benzyl chloride (5,0 mmol) rồi khuấy hồi lưu ở 80 o C trong 24 giờ Cuối cùng, loại bỏ dung môi rồi rửa chất rắn thu được bằng ethyl acetate (4 x 5 mL), diethyl ether (4 x 5 mL) thu được chất bột màu trắng Kớ hiệu sản phẩm là i Pr,Bn-bimyãHCl Hiệu suất: 80% (1,15g).

Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp được liệt kê ở bảng 2.3.

Bảng 2.3 Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp.

Hợp chất Màu sắc Tính tan trong dung môi (ở 30 o C) nước ethanol acetone chloroform acetonitrile DMSO

Bn2-imyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

Bn2-bimyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

Bn2-tazyãHCl da cam tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt i Pr,Bn-bimyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

TỔNGHỢP CÁCPHỨC CHẤTNGHIÊNCỨU

Các phức chất nghiên cứu được tổng hợp theo sơ đồ trong Hình 2.2.

Hình 2.2.Sơ đồ tổng hợp các phức chất nghiên cứu.

- Sol (dung môi): MeCN (3), Me2SO (4), Me2NCHO(5)

- (N^OH): quinoline-8-ol (6), 2-methyl-quinoline-8-ol (7), 5,7-dichloroquinoline-8- ol (8), quinoline-2-carboxylic acid(9).

- NHCãHCl: 1,3-dibenzylimidazolium chloride (17) 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride (18), 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (19), 1-benzyl-3- isopropylbenzimidazolium chloride (20).

2.3.1 Tổng hợp phức chất K[PtCl 3 ( i PrEugH)]

Phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] được tổng hợp từ muối Zeise (tổng hợp theo phương pháp mô tả trong [67]) và i PrEugH theo phương trình phản ứng:K[PtCl 3 (C2H4)] +iPrEugH → K[PtCl3(iPrEugH)] +

Cách 1: Cho nhanh dung dịch chứa i PrEugH (2,90 gam; 12 mmol) trong 5 mL propan-2-ol vào dung dịch bão hòa muối Zeise (3,86 gam; 10 mmol) trong acetone, khuấy ở 40–45 o C Sau 15 phút thêm vào phản ứng 10 mL propan-2-ol thấy xuất hiệnkếttủamàuvàngtươi.Hỗnhợpđượckhuấythêm1giờrồilàmlạnhởkhoảng5 o C trong vòng 1 giờ, lọc rồi rửa nhiều lần bằng nước, ethanol và diethyl ether thu đượcsảnphẩmmàuvàng.Kíhiệusảnphẩmlà1.Hiệusuất95%(5,74g).

Cách 2: Cho nhanh 2,90 gam i PrEugH (12 mmol) vào cốc chứa 3,86 g muối Zeise (10 mmol) đã được sấy khô, nghiền mịn thấy xuất hiện bọt khí, khuấy hỗn hợp phản ứng 1 giờ, rửa chất rắn thu được bằng diethyl ether (3 x 5 mL) thu được phức chất1 Hiệu suất 95% (5,74g).

2.3.2 Tổng hợp phức chất [Pt( μ -Cl)( i PrEug)] 2

2K[PtCl3(iPrEugH)]→[Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2+ 2KCl + 2HCl Cách tiến hành: Hòa tan1(6,04 gam; 10,0 mmol) trong 50 mL acetone/nước (1:1,v/v) rồi lọc lấy dung dịch Hỗn hợp được thêm nước cất để đạt tỉ lệ thể tích acetone/nước là 1:10, dung dịch chuyển nhanh sang dạng huyền phù Khuấy hỗn hợp thu được ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, sau đó nâng nhiệt độ phản ứng lên 60 o C. Sau 5 giờ, làm nguội hỗn hợp đến nhiệt độ phòng rồi lọc và rửa kết tủa lần lượt bằng nước, acetone đến khi nước rửa không màu thu được sản phẩm dạng bột màu vàng chanh Nước lọc tiếp tục được khuấy ở 60 o C trong 5 giờ và xử lí theo qui trình như trên Nước rửa được cho bay hơi acetone rồi lọc và rửa bằng acetone tiếp tục thu được sản phẩm Kí hiệu sản phẩm là2 Hiệu suất tổng: 70 % (3,46g).

Nuôi đơn tinh thể của phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)] 2

Do phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2(2) có cấu trúc đặc biệt đồng thời là chất đầuđể tổng hợp ra dãy phức chất cơ Pt(II) chứa i PrEug nên chúng tôi đặt ra nhiệm vụ xác định chính xác cấu trúc của nó bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Để có được đơn tinh thể phù hợp cho phép đo, chúng tôi đã thay đổi nhiều điều kiện nuôi tinh thể của2theo hai phương pháp khuếch tán hơi dung môi và bay hơi dung môi được mô tả dưới đây.

Phương pháp khuếch tán hơi dung môi

- Trong hệ dung môi chloroform/diethyl ether: hòa tan bão hòa2trongchloroformở nhiệt độ phòng rồi đưa dung dịch thu được vào bầu khí quyểndiethylether Sau 5 giờ thu được các tinh thể hình kim màu vàng chanh Sản phẩm là phứcchất2.

- Trong hệ dung môi dichloromethane/diethyl ether: tiến hành tươngtựchloroform/diethyl ether, sau 7 giờ thu được các tinh thể hình kim màu vàng chanh Sản phẩm là phức chất2.

Phương pháp bay hơi dung môi

- Trongacetonitrile:hòa tan bão hòa2trongacetonitrile,lọc thu dung dịchsạchrồibayhơichậmdungdịchthuđượcởnhiệtđộphòng.Sau12giờthuđượctinh thểhìnhkhốimàuvàng.Tinhthểthuđượccótínhchấtkhác2nênđượckíhiệulà3.

- Trong DMSO: hòa tan bão hòa2trong dung môi DMSO, lọc thu dung dịch sạch rồi bay hơi chậm dung dịch thu được ở 50 o C Sau 24 giờ thu được các tinh thể hìnhkimmàuvàngtươi.Tinhthểthuđượccótínhchấtkhác2nênđượckíhiệulà4.

- Trong DMF: tiến hành tương tự như trong dung môi DMSO, sau 30 giờ thu được các tinh thể nhỏ hình kim màu vàng tươi Sản phẩm có tính chất khác2nên được kí hiệu là5.

2.3.3 Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt( à -Cl)( i PrEug)] 2 vớiaminedunglượng phốitríhai

Khi cho [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2(2) phản ứng với 4 amine (N^OH) làquinoline-8-ol (QOH),2-methylquinoline-8-ol(MeQOH),5,7-dichloroquinoline-8-ol(ClQOH) vàquinoline-2-carboxylicacid (QCOOH) thu được 4 phức chất6–

[Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2+ 2(N^OH) → 2[Pt(iPrEug)(N^O)] + 2HCl

Còn khi sử dụng amine dạng N^N là 1,10-phenalthroline (Phen), 2,2 ’ - bipyridine (Bpy), 4,4 ’ -dimethyl-2,2 ’ -bipyridine (4-MeBpy), 6,6 ’ -dimethyl-2,2 ’ - bipyridine (6-MeBpy) thu được 4 phức chất10–13 Các phản ứng xảy ra theo phương trình:

[Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2+ 2 N^N → 2[PtCl(iPrEug)(N^N)]

Dưới đây trình bày chi tiết cách tiến hành tương tác của2với các amine.

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với QOH

Nghiền mịn hỗn hợp gồm2(197 mg; 0,2 mmol) và QOH (58 mg; 0,4 mmol), sau đó thêm vào hỗn hợp 10 mL acetone/nước (1:1,v/v), khuấy ở nhiệt độ phòng. Hỗn hợp phản ứng đồng nhất sau 10 phút, lọc qua celite, rồi khuấy dung dịch thu được ở nhiệt độ phòng, sau 1 giờ bắt đầu tách ra kết tủa màu vàng đậm Sau 2 giờ lọc, rửa chất rắn nhiều lần bằng nước ấm thu được chất rắn màu vàng đậm Kết tinh lại sản phẩm trong acetone/nước (1:4,v/v) thu được chất bột màu vàng đậm Kí hiệu sản phẩm là6 Hiệu suất: 88% (211 mg).

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với MeQOH

Cách tiến hành tươngtựnhư tổng hợp6,từ2(197mg; 0,2mmol)vàMeQOH(64 mg;0,4 mmol)thu được sảnphẩmmàuvàngđậm Kếttinh lại sản phẩm trong acetone/nước (1:2,v/v)thu đượctinhthể nhỏ màuvàng đậm.Kí hiệu sảnphẩmlà7.Hiệu suất:90%(222 mg).Đơntinhthể của7đượcnuôi theo phương phápbay hơidung môi:hòa tan bão hòa7tronghỗn hợpacetone/nước(1:1,v/v), lọcthudung dịch,bay hơichậmở 0–

5 o C, sau 20 giờ thu đượctinhthểhình khốimàuvàngđậm.

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với ClQOH

Cách tiến hành tương tự như tổng hợp6, từ 197 mg2(0,2 mmol) và 86 mg ClQOH (0,4 mmol) thu được sản phẩm màu vàng đậm Kết tinh lại sản phẩm trong acetone/nước (1:2,v/v) thu được tinh thể nhỏ màu vàng đậm Kí hiệu sản phẩm là8. Hiệu suất: 90% (240 mg).

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với QCOOH

Nghiềnmịn hỗn hợpgồm197 mg2(0,2 mmol)và 69 mgQCOOH (0,4 mmol),sauđóthêmvàohỗnhợp10mLethanol/nước(1:1,v/v),khuấyở40 o C.Hỗnhợpphảnứn gchuyển từ màu vàng chanh sang màu vàng cam Sau3 giờ,lọc,rửachất rắnnhiều bằngnước ấm thuđược chất rắnmàuvàng cam.Kí hiệu sản phẩm là9.Hiệu suất:90%(227 mg).Đơntinhthể của7đượcnuôi theo phương phápbay hơidung môi:hòa tan bão hòa7tronghỗn hợpacetone/nước (1:1,v/v),lọc thudung dịch,bay hơichậmở0–

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với Phen

Cho nhanh dung dịch chứa 72 mg Phen (0,4 mmol) trong 5 mL acetone vào hỗn hợp chứa 197 mg2(0,2 mmol) trong 5 mL acetone, khuấy đến khi chất rắn tan hết, lọc qua celite thu được dung dịch màu vàng Bay hơi chậm dung dịch thu được ở nhiệt độ phòng, sau 30 phút xuất hiện tinh thể nhỏ, màu vàng Sau 1 giờ thu tinh thể, rửa nhẹ bằng acetone lạnh Kí hiệu sản phẩm là10 Hiệu suất: 95% (256 mg). Đơn tinh thể của10được nuôi theo phương pháp bay hơi dung môi: hòa tan bão hòa10trong hỗn hợp ethanol/acetone (1:3,v/v), bay hơi chậm ở 0–5 o C, sau 24 giờ thu được tinh thể màu vàng, dạngkhối.

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với Bpy

Cáchtiến hành tương tự như tổng hợp10, từ 197 mg2(0,2mmol) và 63 mg Bpy(0,4mmol)thuđượctinhthểmàuvàngdạngbảnmỏng.Kíhiệusảnphẩmlà11.Hiệusuấtphả nứng92%(239mg).Đơntinhthểcủa11đượcnuôitheophươngpháp bay hơi dung môi: hòa tan bão hòa10trong hỗn hợp ethanol/acetone (1:1,v/v), bay hơichậmở0–

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với 4-MeBpy

Cho nhanh dung dịch chứa 74 mg 4-MeBpy (0,4 mmol) trong 5 mL acetone vào hỗn hợp chứa 197 mg2(0,2 mmol) trong 5 mL acetone, khuấy cho chất rắn tan hết, lọc qua celite thu được dung dịch màu vàng Khuấy dung dịch thu được ở nhiệt độ phòng, sau 5 phút xuất hiện kết tủa màu trắng ngà Sau 1 giờ lọc, rửa bằng acetone lạnh thu được chất rắn màu trắng ngà Kết tinh lại sản phẩm trong ethanol/acetone (1:3,v/v) thu được tinh thể nhỏ hình kim Kí hiệu sản phẩm là12. Hiệu suất: 90% (244 mg).

Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt(à-Cl)(iPrEug)] 2 với 6-MeBpy

Cách tiến hành tương tự như tổng hợp12, từ 197 mg2(0,2 mmol) và 74 mg 6- MeBpy (0,4 mmol) thu được chất bột màu vàng chanh Kết tinh lại sản phẩm trong chloroform/ethanol (1:2,v/v) thu được tinh thể nhỏ dạng bản mỏng Kí hiệu sản phẩm là13 Hiệu suất: 94% (255 mg) Đơn tinh thể của13được nuôi theo phương pháp khuếch tán hơi dung môi: hòa tan bão hòa13trong chloroform ở nhiệt độ phòng rồi đưa dung dịch thu được vào bầu khí quyển diethyl ether Sau 7 giờ, thu được các tinh thể hình khối màu vàngchanh.

Một số tính chất vật lí của6–13được liệt kê ở Bảng 2.4.

Bảng 2.4 Một số tính chất vật lí của các phức chất6–13.

Hình dạng Màu sắc Tính tan trong dung môi (ở 30 o C) nước ethanol acetone chloroform acetonitrile DMSO

6 bột vàng cam tan ít tan tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

7 khối vàng đậm tan ít tan tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

8 khối vàng đậm tan ít tan tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

9 khối vàng đậm tan ít tan tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

10 khối vàng tan tốt tan tốt tan tan tốt tan tốt tan tốt

11 khối vàng tan tốt tan tốt tan tan tốt tan tốt tan tốt

12 kim vàng tan tốt tan tốt tan tan tốt tan tốt tan tốt

13 khối vàng chanh tan ít tan tan tan tốt tan tốt tan tốt

2.3.4 Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt( à -Cl)( i PrEug)] 2 với dẫn xuất củaphosphine

NGHIÊNCỨUTHÀNHPHẦN,CẤUTRÚCCÁCSẢNPHẨM

Phương pháp sắc kí bản mỏng Độ sạch của các sản phẩm được đánh giá bằng phương pháp sắc kí bản mỏng, hiện vết bằng đèn UV ở bước sóng 254 nm tại Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN.

Xác định hàm lượng nước kết tinh và platinum

Hàm lượng nước kết tinh, Pt và K của các phức chất1–5,14–16,20và22được xác định bằng phương pháp trọng lượng tại bộ môn Hóa Vô cơ, Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN theo phương pháp mô tả trong tài liệu [65] Kết quả được trình bày ở phụ lục 6–10, 19–21, 25 và27.

Phương pháp đo độ dẫn điện phân tử Độ dẫn điện phân tử của10–12được đo trên máy Conductivity Meter Hach -

88119 N của Mỹ tại Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN.

Phương pháp phân tích nguyên tố

Phân tích nguyên tố của các17–19và21được đo trên máy Perkin-Elmer PE

2400 tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Kết quả được trình bày ở phụ lục 22–24 và 26.

Phổ ESI-MS của các phức chất được đo trên máy Finnigan LCQ tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore hoặc máy 1100 LC-MSD-Trap-SL tại Viện Hóa học (VAST) Phổ ESI-MS và kết quả qui kết được trình bày ở phụ lục 6–27.

Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các sản phẩm được đo trên máy IMPACK-410 NICOLET tại Viện Hóa học (VAST) và Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN bằng kỹ thuật tạo mẫu ép viên KBr trong vùng 4000–400 cm -1 Phổ IR và kết quả qui kết được trình bày ở phần phụ lục 1–27.

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ NMR của các sản phẩm được đo trên máy Bruker AVANCE III (500MHzhoặc600MHz)trongdungmôithíchhợptạiViệnHóahọc(VAST)vàKhoa

Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, chất chuẩn là tetramethylsilane Phổ NMR và kết quả qui kết được trình bày ở phần phụ lục 1–27.

Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của các phức chất2,3,7–10,12–15, được đo trên máy Bruker SMART 6000 tại KU Lueven, Vương quốc Bỉ, của17và19–21được đo trên máy Bruker AXS SMART APEX tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Kết quả của phức chất7,9–11,13, 14và16được chỉ ra ở phụ lục 12,

14–16, 18, 19, 21 và phụ lục 28; của phức chất2,3,18,20–22trong đường linkwww.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif,mã số CCDC: 1506738, 1506739 và 1563498–1563501.

Các phương pháp vật lí, hóa lí sử dụng để nghiên cứu thành phần, cấu trúc của các sản phẩm được liệt kê trong Bảng 2.7 và 2.8.

Bảng 2.7.Các phương pháp xác định cấu tạo của phối tử nghiên cứu tạo phức.

Chất i PrEugH Bn2-imyãHCl Bn2-bimyãHCl Bn2-tazyãHCl Bn, i Pr-bimyãHCl

Bảng 2.8.Các phương pháp sử dụng nghiên cứu thành phần, cấu trúc phức chất1–22.

Phức chất EA ESI MS IR 1 H NMR 13 C NMR HSQC HMBC XRD

Chú thích: () đã đo, (-) chưa đo

THĂMDÒHOẠT TÍNH SINHHỌCVÀHOẠT TÍNH XÚCTÁCCỦAMỘTSỐPHỨCCHẤT

2.5.1 Thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số phứcchất

Các phức chất chứa amine6,7,10,11và cisplatin (mẫu đối chứng của nhóm nghiên cứu phức chất platinum trường ĐHSPHN) được thăm dò hoạt tính trên 4 dòng tế bào ung thư ở người gồm: KB, LU-1, Hep G2 và MCF-7 Các thử nghiệm được tiến hành theo phương pháp mô tả trong tài liệu [128] và [129] tại Phòng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học (VAST) Các kết quả được trình bày ở phụ lục 29.

2.5.2 Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phứcchất

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng Sonogashira

Cách tiến hành: hỗn hợp gồm 4-bromobenzaldehyde (1,0 mmol, 185 mg),phenylacetylene (1,2 mmol, 132 μL) vàL) và18(5 mol%) trong triethylamine (3 mL) được đuổi không khí bằng khí Ar sau đó được khuấy ở nhiệt độ và thời gian khác nhau (Bảng 3.22) Sau khi dừng phản ứng, thêm nước vào hỗn hợp và chiết bằng diethyl ether thu được dung dịch màu vàng nhạt Loại bỏ diethyl ether bằng cô quay chân không chân không thu được chất rắn màu trắng ngà Sản phẩm được đem phân tích phổ 1 H NMR nhưng không thu được sản phẩm mong muốn.

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa

Cách tiến hành: Xúc tác được lấy với các lượng khác nhau cho vào bình cầu,sau đó silane (1,0 mmol) và arylacetylene (1.2 mmol) được thêm vào Phản ứng được thực hiện ở 70 0 C trong các khoảng thời gian khác nhau như được chỉ ra trongBảng 3.23, 3.24 Kết thúc mỗi thí nghiệm, làm nguội bình cầu đến nhiệt độ phòng,lọc hỗn hợp phản ứng qua màng lọc rồi đem hỗn hợp thu được đi phân tích phổ 1 HNMR Kết quả được chỉ ra ở Bảng 3.23, 3.24.

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

TỔNGHỢP,XÁCĐỊNHTHÀNHPHẦN,CẤUTRÚCCÁCCHẤTĐẦU

Phối tử isopropyl eugenoxyacetate (kí hiệu là i PrEugH) được tổng hợp bằng phản ứng este hóa giữa eugenoxyacetic acid (kí hiệu là Aceug) và propan-2-ol Phản ứng được thực hiện ở khoảng 100 o C trong 20 giờ dưới tác dụng xúc tác của sunfuric acid (10 mol%) thu được i PrEugH với hiệu suất45%. Để xác định cấu tạo của i PrEugH, phổ IR, 1 H và 13 C NMR được sử dụng. Trênphổ IR củaiPrEugH quan sát thấy vân hấp thụ mạnh ở 1760 cm-1đặc trưng cho νC=Onhưng không quan sát thấy vân đặc trưng cho νOHchứng tỏ Aceug đã bị este hóa bởi propan-2-ol để tạo raiPrEugH Ngoài ra, dao động hóa trị của liên kết C=Callylđượcđặc trưng bởi vân hấp thụ yếu ở khoảng 1640 cm -1

Các tín hiệutrênphổ 1 H NMR của i PrEugH đượcqui kếtdựavàoδ,tương tác spin- spin, cườngđộ của mỗi vân phổ và các tàiliệu[27],[65],[130].Phổ 1 H NMRcủa i PrEugH được trìnhbày ởHình 3.1.

Hình 3.1 Phổ 1 H NMR của i PrEugH(Số chỉ trên công thức chỉ được dùng để phân tích phổ NMR).

Proton H3, H5, H6 là các proton thơm cộng hưởng ở trường yếu hơn do vậy cóδcao nhất Proton H3 và H6 thể hiện trên phổ là một tín hiệu ứng với cường độ 2H xen lấp vào nhau nên không tính được giá trị hằng số tách Proton H5 cho một tín hiệu ở 6,83 ppm với cường độ 1H có dạng vân đôi-đôi do bị H6 tách làm hai đỉnh với 3 J= 8,0 Hz sau đó bị H3 tách với 4 J= 1,5 Hz Proton H9 do ttss với 2H8,

H10cisvà H10transnên tín hiệu của nó theo lý thuyết là một vân gồm 12 hợp phần. Trên phổ nó thể hiện là một vân bội ở 5,95 ppm Các proton H11, H10cisvà H10transcho một vân bội xen lấp nhau với cường độ 3H ở khoảng 5,05 ppm Hai proton H8 tương đương cho một vân đôi ở 3,32 ppm do ttss với H9 với 3 J= 7,0 Hz.

H7a và H7b được quy kết dễ dàng do chúng có dạng vân đơn với cường độ 2H và 3H, hai tín hiệu này lần lượt thể hiện trên phổ ở 4,61 và 3,81 ppm Sáu proton H12 có δ nhỏ nhất cho một vân đôi do bị H11 tách với 3 J= 6,5 Hz ở 1,23ppm.

Kết quả qui kết phổ 13 C NMR của i PrEugH (phụ lục 1) cho thấy xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 14 carbon không tương đương trong phân tử i PrEugH Tín hiệu của hai nguyên tử carbon alkene C9 và C10 trong i PrEugH cộng hưởng lần lượt ở 138,7 và 114,1 ppm.

Như vậy, từ kết quả phân tích phổ IR và NMR cho thấy i PrEugH có cấu tạo như được mô tả trong Hình 3.1.

3.1.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azoliumchloride

Tổng hợp các muối azolium chloride

Như đã trình bày ở mục 1.2.3, có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp phức chất NHC Ở đây, chúng tôi lựa chọn phương pháp đề proton muối azolium do các muối này bền ở điều kiện thường, phù hợp với điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao cũng như thiết bị nghiên cứu còn hạn chế ở Việt Nam Trong nghiên cứu này, 4muối azolium chloride gồm Bn 2 -imyãHCl, Bn2-bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl và 1- iPr,Bn-bimyãHCl được tổng hợp theo sơ đồ trong Hỡnh 2.1.

Theo [131], các muối azolium thường được tổng hợp bằng phản ứng alkyl hóacác azole với alkyl halide, phản ứng thường xảy ra theo cơ chế S N 2 qua ba giai đoạnnhư trong Hình 3.2.

Hình 3.2 Cơ chế phản ứng alkyl hóa azole. Ở giai đoạn (I), tác nhân nucleophin được hình thành bằng cách đề proton azole trong sự có mặt của base mạnh hoặc trung bình Ở giai đoạn (II) và giai đoạn (III), tác nhân nucleophin sẽ tấn công vào R-X đẩy X - ra đi để tạo thành muối azolium Nếu hai nhóm R và R’ giống nhau sẽ tạo thành azolium đối xứng, ngược lại sản phẩm thu được là muối bất đối xứng (ngoại trừ 1,2,4-triazole) Giai đoạn này được tiến hành ở nhiệt độ cao và thời gian phản ứng kéodài.

Trong phản ứng thế nucleophin, vai trò của dung môi rất quan trọng, nhất làdung môi phân cực như CH 3 CN [131] Ngoài ra, việc lựa chọn dung môi còn phụthuộc vào tính tan của các chất đầu và sản phẩm Do azole, alkyl halide và muốiazolium đều tan tốt trong CH 3 CN, trong khi các muối vô cơ sử dụng và tạo thành khụng tan trong CH3CN Do vậy việc tổng hợp cỏc muối Bn2-imyãHCl, Bn2- bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl vàiPr,Bn-bimyãHCl trong CH3CN sẽ thuận lợi cho việctinh chế sản phẩm và cho hiệu suất phản ứng cao.

Bảng 3.1 Điều kiện thích hợp để tổng hợp muối 1,3-dibenzylazolium chloride.

Hợp chất Tỉ lệ mol azole:BnCl

Dung môi (v/v) Base Nhiệt độ

Trên cơ sở các phân tích trên, phản ứng của benzyl chloride (BnCl) với imidazole, benzimidazole và 1,2,4-triazole được tiến hành với tỉ lệ mol azole:alkyl halide là 1:2,4, dung môi phản ứng là acetonitrile/nước (5:1, ν/ν) với base mạnh là NaOH và ở nhiệt độ khoảng 85−90 o C Sau 50 giờ phản ứng thu được các muối azolium chloride tương ứng với hiệu suất 75–80%, trong đó hiệu suất tạo thànhmuối giảm theo trật tự Bn2-imyãHCl, Bn2-bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl (Bảng 3.1).Điều này là phù hợp bởi khi trên vòng azole xuất hiện thêm dị tử N hoặc vòng benzene là các nhóm hút electron sẽ làm giảm khả năng phản ứng của azole[131].

Khỏc với muối đối xứngN,N-dialkylazolium, muối i Pr,Bn-bimyãHClcú cấu trỳc bất đối xứng Do vậy cần tách được 1-isopropylbenzimidazole sau giai đoạn 2 (Hình 3.2) sau đó alkyl hóa nó bằng benzyl chloride. Để tổng hợp 1-isopropylbenzimidazole, phản ứng giữa benzimidazole với 2- brompropane được thực hiện ở điều kiện: dung môi CH3CN, tỉ lệ molbenzimidazole:2-brompropane là 1:1, nhiệt độ 85−90 o C Base được sử dụng làK 2 CO3, một base trung bình thay vì NaOH để hạn chế phản ứng tách HBr ở 2- brompropane Sau 36 giờ, 1-isopropylbenzimidazole được tách và tinh chế bằng phương pháp chiết với hỗn hợp dichloromethane/nước Sản phẩm tiếp tục đượcalkyl hóa bằng benzyl chloride ở 80oC trong CH3CN sau 24 giờ thu đượciPr,Bn- bimyãHCl với hiệu suất80%.

Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp được (Bảng 2.3) cho thấy chúng đều là chất rắn, bền ở điều kiện thường và tan tốt trong nhiều dung môi, đặc điểm này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tổng hợp và tinh chế phức chất.

Xác định cấu tạo các muối azolium chloride

Trên phổ IR của 4 muối đều quan sát thấy các vân hấp thụ đặc trưng cho các nhóm nguyên tử có mặt trong phân tử (phụ lục 2−5) Chẳng hạn, sự có mặt củavòng thơm được xác nhận bởi các vân đặc trưng cho νC=N, νC=Cở 1612−1454 cm-1; sự có mặt của các nhóm alkyl được xác nhận qua các vân hấp thụ mạnh của νCH noởkhoảng2980−2850 cm -1 Kết quả qui kết phổ IR của các muối (phụ lục 2−5) cho thấy phổ của chúng khá giống nhau, vì vậy phổ 1 H NMR được sử dụng để phân biệt các muối này Hỡnh 3.3 dẫn ra phổ 1 H NMR của i Pr,Bn-bimyãHCl làm vớdụ.

Hỡnh 3.3 Phổ 1 H NMR của i Pr,Bn-bimyãHCl.

Hình 3.3 cho thấy không xuất hiện tín hiệu của proton NH ở benzimidazole mà xuất hiện tín hiệu của nhóm benzyl và isopropyl cho thấy liên kết NH đã bị thay bằng liên kết N−C Điện tích dương hình thành trên khung benzimidazole đã làm cho tín hiệu của proton NCHN chuyển dịch mạnh về trường yếu so với ở benzimidazole.

Tương tự như vậy, kết quả qui kết phổ 1 H NMR (phụ lục 2−5) đều cho thấy sự tăngδcủa các proton ở khung azole trong muối so với azole, đặc biệt là sự tăng mạnhδcủa proton NCHN và sự xuất hiện tín hiệu của các nhóm isopropyl hoặc benzyl cho thấy đã có sự hình thành muối azolium Ngoài ra, sự tương đương củacỏc nhúm proton trong Bn 2 -imyãHCl và Bn2-bimyãHCl cho thấy điện tớch dương đãđược giải tỏa trên khung azole phù hợp với cấu trúc đối xứng của chúng.

3.1.3 Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúcK[PtCl 3 ( i PrEugH)]

Tổng hợp phức chất K[PtCl 3 (iPrEugH)]

Theo [15],[27],[60],[76][78], các phức chất mono arylolefin dạngK[PtCl 3 (arylolefin)] (arylolefin: safrole, eugenol, alkyl eugenoxyacetate với alkyl làmethyl, ethyl,n-propyl) được tổng hợp bằng phản ứng thế ethylene trong muối

NGHIÊNCỨUTƯƠNG TÁCCỦA[Pt(μ-Cl)(iPrEug)] 2 VỚIAMINE DUNGLƯỢNGPHỐI TRÍ HAI VÀ XÁCĐỊNHTHÀNHPHẦN,CẤUTRÚC PHỨCCHẤTTHUĐƯỢC

3.2.1 Nghiên cứu tương tác của [Pt( μ -Cl)( i PrEug)] 2 với amine dung lượng phốitríhai

Hai đối tượng amine dị vòng dung lượng phối trí hai được lựa chọn để nghiên cứu phản ứng với2gồm 4 amine dãy A có cấu trúc: và 4 amine dãy B có công thức:

Các amine dãy A đều chứa dị tử N còn một cặp electron sp 2 và nhóm OH ở vị trí số 8 hoặc số 2 (nhóm COOH) Vì vậy, các amine này thường có xu hướng tách proton của nhóm OH tạo thành phối tử khép vòng để phối trí với ion kim loại qua nguyên tử N và O tạo thành phức 5 cạnh bền Thật vậy, khi cho phức chất2tác dụng với các amine dãy A chúng tôi thu được 4 phức chất trung hòa6−9với hiệu suất cao

88−90% có cấu trúc như được mô tả trong Hình3.14.

Hình 3.14 Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt( i PrEug)(amine)] (6−9).

Trong dung dịch, các amine dãy A tồn tại cân bằng giữa dạng phân tử trung hòa (N^OH) và dạng ion lưỡng cực ({HN + }^O - ) Do đó tùy thuộc vào dạng tồn tại chính sẽ quyết định trung tâm nào tham gia phối trí trước với Pt(II) Từ kết quả SC- XRD (phần sau) có thể dự đoán, khi amine dãy A phản ứng với2chúng sẽ sử dụng cặp electron sp 2 trên dị tử N tấn công và phân cắt liên kết Pt 1 –Cl 1 hoặc Pt 2 –Cl 2 (Hình 3.14) trước, sau đó đề proton của nhóm OH để phối trí với Pt(II) qua nguyên tử O, tức là dị tử N sẽ ở vị trícisso với nhánh allyl Sự phối trí này cũng được quan sát thấy ở các phức chất tương đồng[19],[21].

Với amine dãy B, khi tiến hành phản ứng của chúng với2ở tỉ lệ mol2: amine là 1,0:2,0, phản ứng xảy ra khá nhanh tạo thành sản phẩm10−13với hiệu suất cao (90– 95%) Từ các kết quả đo độ dẫn điện phân tử, phổ ESI-MS, IR và 1 H NMR có thể dự đoán chúng tồn tại cấu trúc ion (A) hoặc trung hoà (B) như trong Hình 3.15.

Hình 3.15 Một số cấu trúc có thể có của10−13.

Từ kết quả nghiên cứu XRD đã xác định được10−13thuộc cấu trúc B, tức là Pt(II) thể hiện số phối trí 5 Đây là một hiện tượng bất thường trong hệ thống nghiên cứu về phức chất Pt(II) chứa arylolefin thiên nhiên và amine Khi nghiêncứu các phức chất có cấu trúc lưỡng chóp tam giác [PtX2(N^N)L] (L: olefin,phosphine ), các tác giả [137],[138] đã chỉ ra rằng, quá trình chuyển cấu trúc từ số phối4sangphốitrí5củaPt(II)sẽthuậnlợivềmặtnănglượngkhitrongcầuphối trí có mặt phối tử loại π-nhận làm giảm mật độ electron trên nguyên tử trung tâm để có thể nhận thêm electron từ phối tử σ cho Với trường hợp10−13, các phức chất kiểu [PtCl(σ/π-chelat)(N^N)], sự có mặt của liên kết σ,π-cho/π-nhận và sự phối trí khép vòng của các phối tử σ cho mạnh (N^N) có lẽ là nguyên nhân của sự chuyển số phối trí từ 4 ở phức chất2sang số phối trí 5 trong10−13 Tuy nhiên, để có câu trả lời thỏa đáng cho trường hợp này, cần thiết phải mở rộng thực nghiệm trên các hệ arylolefin, amine khác cũng như kết hợp với tính toán líthuyết. Để tổng hợp được phứcchất6−13cần dựa vào đặc điểm của các chấtthamgiaphảnứngcũngnhưsảnphẩmđểlựachọncácđiềukiệnvềdungmôi,nhiệtđộvàtỉlệ mol các chất phản ứng cho phù hợp Do phức chất2không tan trong dung môiacetone,ethanol, trong khi sản phẩm thu được thường tan trong các dung môi này, không tan trong nước nên chúng tôi chọn acetone,acetone/nướchoặc ethanol/nước làmdungmôiphảnứng.Cácaminesửdụnglàchấtrắnbềnởnhiệtđộphòngnêntỉlệ mol2:amine được lựachọnlà 1,0:2,0, phản ứng đượctiếnhành ởnhiệtđộ phòng.Theođiều kiện phản ứng đã lựa chọn, ngay trong lần thí nghiệm đầutiên(phần thựcnghiệm)đãtổnghợpđược6−13vớihiệusuấtcao(88−95%,Bảng3.4).Điềunàychothấyvi ệcphântíchlựachọncácđiềukiệnphảnứngbanđầulàchínhxác.

Bảng 3.4 Điều kiện thích hợp nhất để tổng hợp các phức chất6−13.

Phức chất Tỉ lệ mol

3.2.2 Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thuđược

Xác định thành phần các phức chất thuđược

Các phức chất6−13sau khi tổng hợp được thử tính tan trong một số dung môi, kết quả ở Bảng 2.4 cho thấy chúng tan được trong khá nhiều dung môi hữu cơ. Đáng chú ý, phức chất6−9và13tan rất kém trong nước nhưng10−12lại tan khá tốt. Điều này dường như mâu thuẫn với cấu trúc trung hòa của10−12xác định bằng phương pháp XRD (phân tích ở phần sau) Để tìm hiểu vấn đề này, độ dẫn điện phân tử của10−12trong dung môi nước được nghiên cứu tại hai thời điểm là ngay sau khi pha và sau 3 giờ pha mẫu Kết quả cho thấy giá trị độ dẫn điện phân tử của10−12tại thời điểm ngay sau khi pha là 98, 90 và 95( -1 cm 2 mol -1 ) ứng với phức chất phân li ra hai ion [65] Sau 3 giờ, kết quả đo độ dẫn điện của các dung dịch này thay đổi không đáng kể Nguyên nhân của hiện tượng này có thể giải thích như sau: trong các phức chất10−12, liên kết Pt–Cl có xu hướng bị phân cắt trong dung môi phân cực tạo ra ion [Pt( i PrEug)(amine)] + và Cl - , tức làchuyển từ trạng thái trung hòa sang phức chất ion Giả thuyết này sẽ được củng cố từ số liệu về độ dài liên kết Pt– Cl ở phần phân tích kết quả XRD của các phứcchất. Do10−13có cấu trúc khác lạ so với cấu trúc thường thấy của phức chất Pt là số phối trí 4 hoặc 6, vì vậy phổ ESI-MS của11được đo trong ba dung môi khácnhau (CH3OH, H2O và CHCl3) nhằm kiểm tra xem phổ của nó có bị thay đổi trongcác dung môi này không;10,12và13có cấu trúc tương đồng với11nên chỉ chọnđo trong dung môi CH3OH Kết quả cho thấy phổ ESI-MS của11đo trong cả badung môi là giống nhau Điều này có thể do trong phương pháp ESI-MS mẫu được ion hóa bằng phương pháp phun sương mù các giọt nhỏ dung dịch chứa mẫu, sau đó được hóa hơi (loại bỏ dung môi) và xảy ra các quá trình phân tách, cộng hợp để tạo ion mảnh nên ít chịu ảnh hưởng của yếu tố dung môi.

Trên phổ +MS của7(Hình 3.16a) quan sát thấy một cụm pic với giá trịm/z 617 au ứng với ion [Pt( i PrEug)(MeQO)H] + , ion này được hình thành do phân tử7nhận thêm một ion H + , từ đó xác định được M của7là 616 au Đốivới11, trên phổ+MS (Hình 3.16b) của nó quan sát thấy một cụm pic có cường độ mạnh với giá trịm/z= 614 au ứng với ion [Pt( i PrEug)(Bpy)] + , ion này được hình thành do phân tử11mấtđimộtionCl - ,từđótínhđượcMcủa11là649au.Tươngtựnhưvậy,giá trị M của các phức chất còn lại đều được xác định dựa vào các cụm pic có cường độ mạnh trên phổ +MS hoặc -MS của chúng.

Hình 3.16 Phổ +MS của phức chất7(a) và11(b).

Hình 3.17 Cụm pic ion [11- Cl] + xác định bằng thực nghiệm (a) và tính toán (b). Đểkhẳng địnhsự quikết,các cụm pic thựcnghiệm đượcqui kết đềuđượcs o sánhvớitínhtoánbằngphầnmềmIsotopeviewer.Kếtquảchothấyđềucósự phùhợpvềsốlượng pic,giátrịm/zvà tỉ lệcườngđộ các pic trongcụm.Điều này chothấycáccụmpicđượcqui kếtởphụ lục 11–18làchínhxác.

Hình3.17dẫnraphổthựcnghiệmvàtính toáncủaion[11- Cl] + làmvídụ.

Bảng 3.5 dẫn ra các dữ kiện chính trên phổ +MS và -MS của6−13nhằm tìm ra qui luật về sự ion hoá các phức chất nghiêncứu.

Bảng 3.5 Một số ion phát hiện được trên phổ ESI-MS của6−13,m/z(au), %.

Phức chất [M + H] + [M + H - C3H6]+ [M + Cl] - [M - amine + 2Cl] - [M - Cl] +

Bảng 3.5 cho thấy, sự ion hoá các phức chất6−9có quy luật rất rõ ràng trên cả phổ +MS và -MS Trên phổ +MS, các phức chất này có xu hướng nhận thêm ion

H + để tạo thành ion [Pt( i PrEug)(amine)H] + với cường độ 25–100% Sau đó ion này tiếptục tách C 3 H6ở nhóm isopropyl tạo ion [Pt(Aceug)(amine)H]+với cường độ 10– 30% Quá trình này có thể xảy ra như được mô tả trong Hình 3.18.

Hình 3.18 Quá trình hình thành ion trên phổ +MS của6−9. Đốivớiphổ-MS,cácphântửphứcchất6−9cóxuhướngnhậnthêmionCl - tạo thànhion[M+Cl] - vớicườngđộ25−100%,ionnàytiếptụctáchraphốitửaminevànhậnthêmCl-tạo thành ion [M - amine +2Cl]-,[Pt(iPrEug)Cl2], với cường độ50−100%(ngoạitrừ9).QuátrìnhnàycóthểxảyranhưđượcmôtảtrongHình3.19.

Hình 3.19 Quá trình hình thành ion trên phổ -MS của6−9. Đối với dãy phức chất10−13, sự ion hóa phức chất chỉ xuất hiện qui luật trên phổ +MS, tất cả các phức chất đều có xu hướng tách ra ion Cl - để tạo thành cation [Pt( i PrEug)(amine)] + với cường độ 100% với10−12và 10% với phức chất13.

Xác định cấu trúc các phức chất thu được

Kết quả qui kết phổ IR của6−13(phụ lục 11−18) cho thấy xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng cho i PrEug và amine trong phân tử phức chất Ví dụ, sự có mặtcủaiPrEug được xác nhận bởi vân hấp thụ mạnh của νC=Oở khoảng 1749−1717 cm-1, sự có mặt của amine được đặc trưng bởi vân đặc trưng cho νCHthơmxen lấp với νCHthơmcủaiPrEug ở khoảng 3000 cm-1 Tương tự2−5,iPrEug vẫn phối trí với Pt(II) qua nhóm C=Callyltrong6−13thông qua sự giảm tần số của νC=Cxuống khoảng1628−1435 cm -1 Với6–9, trên phổ IR của chúng đều không xuất hiện vân hấp thụđặc trưng cho ν OH chứng tỏ các amine dãy A đã đề proton của nhóm OH để phối trívới Pt(II) qua N và O Ngoài ra, trên phổ IR của9, xuất hiện thêm 1 vân hấp thụ mạnh ở 1662 cm -1 , đây là dao động của nhóm C=O của phối tửQCOO.

Hình 3.20 Phổ 1 H NMR của13(dấu * chỉ tín hiệu vệ tinh do 195 Pt gây tách).

Kết quả qui kết phổ 1 H NMR của6−13được liệt kê ở phụ lục 11–18 Hình 3.20 dẫn ra phổ proton của [PtCl( i PrEug)(6-MeBpy)] (13) đã được qui kết Để làm rõ sự phối trí của i PrEug với Pt(II), tín hiệu của một số proton của i PrEug trong phức chất2và6−13được liệt kê trong Bảng3.6.

Bảng 3.6 Tín hiệu 1 H NMR của i PrEug trong2và6−13,(ppm),J(Hz).

*dung môi: (a): acetone-d 6 ; (b): methanol-d 4 ; (c): chloroform-d 1

Bảng 3.6 cho thấy trong phức chất6−13, i PrEug đã phối trí khép vòng vớiPt(II) qua nguyên tử C5 và C=Callyl Điều này được thể hiện qua các dữ kiện sau:

- Trên phổ của6−13chỉ quan sát thấy có hai vân đơn của H3 và H6, đồng thờiở H6 xuất hiện tín hiệu vệ tinh với giá trị3J PtH= 35−40 Hz Khi so sánh tín hiệu củaH3 và H6 trong các phức chất cho thấy:δcủa H3 > H6 trong6−9, dãy phức chất có mặt nguyên tử O phối trí ở vị trítransso với nhánh allyl của i PrEug Điều này có thể do proton H6 chịu ảnh hưởng chắn xa của nguyên tử O còn proton H3 không chịu ảnh hưởng của tương tác này Đối với10−13thì ngược lại,δcủa H3 < H6 Dựa vào kết quả XRD xác định được phức chất10,11có dạng chóp đáy vuông, ở đó proton H6 hướng về đỉnh tháp chứa trung tâm phối trí Cl, chịu ảnh hưởng từ trường của trung tâm phối trí này Phức chất13có dạng lưỡng chóp tam giác, ở đó proton H6 nằm ngay dưới mặt phẳng phối trí và rơi vào vùng chắn của vòng pyridine của 6-MeBpy nên độ chuyển dịch hóa học của nó một lần nữa chuyển dịch về phía trường mạnh so với10–12 Proton H3 trong6–13đều ở xa trung tâm tạo phức nên hầu như không chịu ảnh hưởng của các trung tâmnày.

NGHIÊNCỨUTƯƠNG TÁCCỦA[Pt( μ-Cl)(iPrEug)] 2 VỚIPHOSPHINEVÀ XÁCĐỊNHTHÀNHPHẦN,CẤUTRÚCPHỨCCHẤTTHUĐƯỢC

VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC

3.3.1 Nghiên cứu tương tác của [Pt( μ -Cl)( i PrEug)] 2 vớiphosphine

Hai phosphine (PR3) được sử dụng để nghiên cứu tương tác với2là tricyclohexylphosphine (PCy3) và triphenylphosphine (PPh3) có công thức:

Phối tử loại phosphine có khả năng tạo phức rất mạnh, nó có khả năng đẩy nhiều phối tử khác ra khỏi cầu phối trí, chẳng hạn trong trường hợp phản ứng vớiK[PtCl 3 (olefin)], PR3không những thay thế phối tử chlorido mà còn đẩy cả olefin ra cầu phối trí để tạo thành phức chất [PtCl2(PR3)2] [85] Do vậy, khi cho phức chất2phản ứng với PR3, nó không những phân cắt liêt kết Pt–Cl mà còn có thể cắt đứt liênkết Pt–(C=C) tùy vào tỉ lệ của các chất tham gia phản ứng Kết quả thực nghiệm cho thấy phản ứng giữa2với dẫn xuất của phosphine xảy ra theo sơ đồ trong Hình 3.25 Một số thí nghiệm tiêu biểu được liệt kê ở Bảng 3.9.

Hình 3.25 Phản ứng giữa2với dẫn xuất của phosphine.

Khi cho2tương tác với PCy3, nhiệt độ phản ứng được cố định ở 25–30oC,dung môi được thay đổi từ acetone sang acetonitrile và chloroform Ở thí nghiệm 1, sản phẩm thu được ở dạng bột màu vàng chanh được kí hiệu là14với hiệu suất 90% Khi thay acetone bằng chloroform và acetonitrile (thí nghiệm 2 và 3), sản phẩm thu được vẫn là14với hiệu suất tương tự Tuy nhiên, do14tan tốt hơn trong chloroform,acetonitrile và hai dung môi này có nhiệt độ sôi cao hơn nên thời gian thu được sản phẩm kéo dài hơn so với khi sử dụng acetone.

Bảng 3.9 Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của PR3với2

STT Tỉ lệ mol2:PR3* Dung môi Thời gian (giờ) Nhiệt độ( o C) Sản phẩm Hiệu suất (%)

* PR3: PCy3(thí nghiệm 1–4); PPh3(thí nghiệm 5–10) Ở thí nghiệm 4, phản ứng được thực hiện tương tự như ở thí nghiệm 1 chỉ tăngtỉ lệ mol2:PCy3lên 1:4 để kiểm tra xem có hiện tượng liên kết C=C bị đẩy ra khỏi cầu phối trớ hay khụng? Dung dịch PCy3được cho từ từ đến khi được ẵ lượng phốitử vào hỗn hợp phản ứng, phức chất2tan hết tạo thành dung dịch màu vàng chanh, khi cho tiếp lượng phối tử còn lại dung dịch chuyển dần từ màu vàng chanh sang không màu Sau 2 giờ, sản phẩm tan kém trong dung môi acetone tách ra khỏi dung dịch phản ứng, tiến hành lọc và rửa bằng ethanol lạnh thu được phức chất15dạngbột màu trắng ngà với hiệu suất 90% Ở thí nghiệm 5 tỉ lệ mol2:PCy3được nâng lên 1:6 nhưng vẫn thu được15, chứng tỏ PCy3không đẩy được liên kết Pt−C5 rakhỏi cầu phối trí Một câu hỏi đặt ra là phức chất14có phải là sản phẩm trung gian của quá trình tạo thành15hay không? Để kiểm tra giả thiết này, phản ứng của14với PCy3được thực hiện ở tỉ lệ mol14:PCy3là 1:1, kết quả thu được sản phẩm15.Điều này cho thấy14đúng là sản phẩm trunggian. Ở thí nghiệm 6, điều kiện phản ứng được tiến hành tương tự thí nghiệm 4 chỉthay PCy 3 bằng PPh3thu được16màu trắng ngà với hiệu suất 95% Ở các thí nghiệm 7–11, phản ứng của2với PPh3được tiến hành với tỉ lệ mol2:PPh3là 1:2 ởcác điều kiện khác nhau Tuy nhiên sau nhiều lần tinh chế, chúng tôi không thu được phức chất đủ độ sạch để tiếp tục nghiêncứu.

3.3.2 Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thuđược

Xác định thành phần các phức chất thu được

Kết quả phân tích trong lượng (phụ lục 19–21) cho thấy14–16khôngchứa nước kết tinh, hàm lượng Pt phù hợp với tính toán theo công thức dự kiến Trênphổ -MS của14–16đều quan sát thấy một cụm pic có cường độ 100% với giá trịm/zR9 au ứng với anion [PtCl2(iPrEug)]-(Hình 3.26a) Anion này được hình thành do phân tử14–16mất đi 1 hoặc 2 phân tử PR3sau đó nhận thêm 1 ion Cl-như được môtả trong Hình 3.27.

Hình 3.26.Một phần phổ -MS (a) của15; +MS của14(b) và15(c).

Hình 3.27 Sơ đồ hình thành ion trên phổ -MS của14–16.

Trên phổ +MS của14(Hình 3.26b) xuất hiện cụm pic có cường độ 100% vớigiá trịm/z= 738 au ứng với ion [M - Cl]+, [Pt(iPreug)(PCy3)]+ Ion này hình thành do phân tử14mất đi ion Cl - từ đó xác định được M của14là 773 au Ion này cũng xuất hiện trên phổ +MS của15(Hình 3.26c) với cường độ 100% được hình thànhdo15mất đi một phân tử PCy3và một ion Cl- Khối lượng phân tử của15được xác định từ ion [M – Cl]+(1018 au/80%), [Pt(iPreug)(PCy3)2]+, là 1053 au, ion này hìnhthành do15mất đi một ion Cl - Ngoài ra trên phổ của15quan sát thấy cụm pic ứngvới ion [PCy 3 + H]+giúp khẳng định sự có mặt của PCy3trong cầu phối trí. Tươngtự15, trên phổ +MS của16cũng xuất hiện các cụm pic ứng với ion [16- Cl] + , [16-PPh 3 - Cl]+và [PPh3+ H]+ Điều này cũng dể hiểu bởi15và16có cấu trúc tươngđồng Quá trình ion hóa15và16trên phổ +MS có thể được mô tả trong

Hình 3.28 Sơ đồ hình thành ion trên phổ +MS của15, 16.

Xác định cấu trúc các phức chất thu được

Hình 3.29 Một phần phổ IR của14(a) và15(b).

Trên phổ IR của14–16đều quan sát thấy vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho νC=Oở 1759–1751 cm -1 chứng tỏ có mặt i PrEug trong cầu phối trí (phụ lục 19–21) Khiso sánh phổ IR của14với15và16cho thấy điểm khác biệt: trên phổ IR của14(Hình 3.29a)k h ô n g q u a n s á t t h ấ y v â n h ấ p t h ụ ở v ù n g 1 6 4 0 – 1 6 3 0 c m -

(Hình 3.29b) và16xuất hiện vân hấp thụ yếu ở khoảng 1636 và 1632 cm -1 tươngứng.

Có sự khác biệt này là do ở14, nhóm C=Callyltham gia phối trí với Pt(II) nêntần số của nó giảm xuống vùng 1566–1477 cm -1 , còn trong15và16nhóm nàykhông còn tham gia phối trí với Pt(II) nên νClylthể hiện ở vùng phổ rất gần với νClylởiPrEugH chưa tham gia phối trí Như vậy liên kết Pt–(C=C) đã bị thay thếbằng liên kết Pt−P trong15và16. Để làm rõ sự phối trí củaiPrEug và PR3trong cầu phối trí, phổ NMR được sửdụng Hình 3.30 và 3.31 dẫn ra một phần phổ 1 H NMR của14và15làm ví dụ.

Hình 3.30 Một phần phổ 1 H NMR của14.

Hình 3.31 Một phần phổ 1 H NMR của15.

Hình3.30 cho thấy, các tín hiệu proton của i PrEug ở14đều có các đặc điểmtươngtự trong dãy phức chất6–13chứng tỏ i PrEug vẫn phối trí khépvòngvới Pt(II)qua nguyên tử C5 và nhóm C=C allyl trong14tương tự như trong6–13 Trên phổ của15(Hình 3.31) xuất hiện một vân đơn ứng với tín hiệu của H6 ở 6,30 ppm có hai vệtinh rất rõ với giá trị3J PtH= 60 Hz và vân đơn của H3 ở 6,55 ppm, chứng tỏiPrEugđã phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5 Tuy nhiên, tín hiệu của các proton allyl lại có điểm khác biệt rõ rệt so với tín hiệu của chúng trong6–14 Cụ thể: hai proton H8 tương đương cho 1 vân đôi ở 3,9 ppm, tín hiệu của H9, H10 chuyển dịch mạnh về phía trường yếu và đều không có tín hiệu vệ tinh Điều này khẳng định, trong15 i PrEug không phối trí với Pt(II) qua nhánh allyl, nói cách khác PCy3đã đẩy C=Callylra khỏi cầu phối trí của Pt(II) Hiện tượng này cũng được quan sát trên phổ của16 Ngoài ra, từ tỉ lệ cường độ của các tín hiệu trên phổ (Hình 3.30 và 3.31) cho thấy14–16đều chứa 1 phân tửiPrEug, phức chất14chứa một phối tử

PCy3còn15và16chứa hai phối tử phosphine.

Phức chất14còn được nghiên cứu cấu trúc bằng phổ 13 C NMR Dựa vàoδ, các qui tắc kinh nghiệm cũng như sự ảnh hưởng của các nhóm thế và sự hỗ trợ của phổ HSQC đã qui kết các tín hiệu 13 C NMR trên phổ Chẳng hạn trong14, tín hiệu của C9 bị lẫn vào vùng phổ của C6 và C3, để qui kết chính xác tín hiệu này phổ HSQC được sử dụng.

Hình 3.32 Một phần phổ HSQC của14.

Trên Hình 3.32 quan sát thấy pic giao A giữa H9 với tín hiệu ở khoảng 121,8 ppm, đây là tín hiệu của C9, tương tự như vậy dựa vào pic giao B và C trên phổ đã qui kết được tín hiệu của C6 và C3.

Một số tín hiệu 1 H, 13 C trong14–16được liệt kê ở Bảng 3.10 cho thấy δ của proton và carbon của nhánh allyl trong14chuyển dịch rất mạnh về trường yếu so với trong2, đặc biệtδcủa H9 thậm chí còn có lớn hơn trong i PrEugH, điều này chứng tỏ liên kết Pt–(C=C) trong14đã bị yếu đi so với trong2 Độ chuyển dịch hóa học của các proton của i PrEug trong16đều nhỏ hơn trong15là do các proton nàyđã chịu ảnh hưởng chắn xa của nhóm phenyl trong PPh3.

Bảng 3.10 Một số tín hiệu NMR của i PrEug trong2và14–16,(ppm),J(Hz)

Trong các phức chất14–16, tín hiệu của PCy3và PPh3đều thay đổi so vớidạng tự do, chứng tỏ chúng đã phối trí với Pt(II) qua nguyên tử P Ở15và16chứa2 phối tử

PR3nhưng trên phổ1H NMR cũng như trên phổ13C NMR, chúng chỉ chomột bộ tín hiệu của nhóm phenyl hoặc cyclohexyl Điều này cho thấy hai phối tửPR 3 ở vị trítransvới nhau trong cầu phối trí của15và16.

Như vậy, bằng các phương pháp phổ phân tích ở trên đã xác định được trong14 iPrEug thể hiện dung lượng phối trí 2, PCy3phối trí với Pt(II) qua nguyên tửP.Trong phức chất15và16, i PrEug chỉ phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5 Câu hỏi đặt ra là cấu hình của các phức chất này như thế nào? Với phức chất14, phối tử

PCy3c óthểởvịtrítrans(cấutrúcA)hoặcvịtrícis(cấutrúcB)sovớinhánhallyl nhưtrênH ì n h 3 33 Với15v à 1 6,cấuhìnht r a n s vớicấutrúc Cn hư trong H ì n h 3.33 sẽ thuận lợi về mặt không gian và yếu tố điện tử cũng như phù hợp với dữ kiện phổ NMR đã được phân tích ởtrên.

Hình 3.33 Hai cấu trúc có thể có của14và cấu trúc dự kiến của15,16.

MỘTSỐKẾT QUẢRÚTRA TỪVIỆCSOSÁNHCẤUTRÚCVÀTÍNHCHẤTCỦA CÁCPHỨC CHẤTNGHIÊNCỨU

Bằng phản ứng của phức chất2với một số tác nhân khác nhau, 20 phức chất có cấu trúc được xếp vào 5 nhóm I–V như trong Hình 3.45 đã được tổng hợp.

Hình 3.45 Cấu trúc của các nhóm phức chất nghiên cứu.

Trong đó nhóm I gồm các phức chất3–5(qui ước là cấu hìnhcis, có cấu trúc tương tự các phức chất [PtCl(arylolefin)(amine)] [15],[16],[17],[18],[20]); nhóm II:14và17–

22(qui ước là cấu hìnhtrans); nhóm III:6–9; nhóm IV:10–13và nhóm V:15,

16 Dưới đây trình bày một số kết quả rút ra từ việc so sánh cấu trúc giữa các phức chất cũng như mối quan hệ giữa tính chất phổ và cấu trúc của các phức chất này.

3.5.1 Mốiquan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phứcchất

Trong quá trình phân tích, so sánh chi tiết phổ và cấu trúc của các phức chất, một số kết quả về mối liên hệ giữa hai yếu tố này đã được rút ra.

Với phổ ESI-MS, ở từng dãy phức chất đã phân tích các qui luật về sự ion hóa và phân mảnh của chúng ở các mục 3.2.2; 3.3.2 và 3.4.2 Khi so sánh giữa các dãy phức chất với nhau cho thấy các phức chất có chứa liên kết Pt−Cl (trừ nhóm I) trên phổ +MS đều có xu hướng hình thành ion mảnh ứng với cation [M - Cl] +

Kết quả nghiên cứu cấu trúc của các phức chất3−22cho thấy, i PrEug có thể phối trí với Pt(II) theo hai kiểu sau:

Kết quả phân tích phổ NMR cho thấy, khi phối trí với Pt(II) theo kiểu A, tín hiệu của các proton và carbon gần trung tâm tạo phức của i PrEug có đặc điểm: i) Tín hiệu của proton H3 và H6 có dạng vân đơn đồng thời ở H6 xuất hiện tínhiệu vệ tinh với3J PtH= 40−65 Hz do195Pt gây tách Trên phổ không quan sát thấytín hiệu của H5 đồng thời tín hiệu 13 C có cường độ thấp do trở thành carbon bậc4. ii) Hai proton H8 trở thành không tương đương cho hai vân cộng hưởng đồngthời ở tín hiệu của H8a xuất hiện tín hiệu vệ tinh do195Pt gây tách với giá trị3J PtHrất lớn, 90−110Hz. iii)δcủaH9,H10vàC9,C10đềuthayđổi(thườngcóxuhướnggiảmtùythuộc vàoảnhhưởngcủaphốitửkháctrongcầuphốitrí)sovới i PrEugHđồngthờitínhiệucủachúngxu ấthiệntínhiệuvệtinhvới2J PtHP−70Hzdo195Ptgâytách.

Khi chỉ phối trí với Pt(II) qua nguyên tử C5, tức kiểu B, trên phổ NMR của các phức chất này chỉ quan sát thấy dấu hiệu (i). Để tìm ra dấu hiệu trên phổ NMR giúp phân biệt cấu hìnhcis(nhóm I) vàtrans(nhóm II) tín hiệu cộng hưởng của một số proton và carbon ở các phức chất thuộc hai nhóm này được so sánh, kết quả chỉ ra ở Bảng 3.17.

Bảng3.17 cho thấy: δ H9, H10 trong nhóm II đều lớn hơn δ của chúng trongnhómI với độ tăng khoảng 0,7−1,5 ppm, đặc biệt là tínhiệucủa H9.Tươngtự có sựtăngmạnhδC9 và C10 với biên độ khoảng 20−30 ppm khi chuyển từ cấu hìnhcissangcấu hìnhtrans Nguyên nhân là do phối tử có ảnh hưởngtransmạnhsẽ làmyếuliênkếtPt–

(C=C)ởvịtrítranssovớinóđồngthờilàmtăngtínholefiniccủaliênkếtC=C.Ở cấu hìnhcis, vị trítransso với C=C là phối tử Cl có ảnh hưởngtransyếuhơnnhiềusovớiPR 3hay NHCnênảnhhưởngcủanótớiliênkếtPt−

(C=C)làkhôngđángkể Như vậy, khi[Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2phảnứng với phối tử dung lượng phốitrí 1 mà tín hiệu 1 H và 13 C của nhánh allyl chuyển dịch mạnh về vùng cộng hưởng củaphốitửtựdothìsảnphẩmnàysẽcócấuhìnhtrans,tứccấutrúcII.

Bảng 3.17 Dữ kiện NMR của một số phức chất Pt(II)/olefin,δ(ppm),J(Hz). arylolefinH Nhóm I Nhóm II

Ngoài ra, các giá trị2J PtH,3J PtHcho các proton allyl trong nhóm I lớn hơn cácproton trong nhóm II, đặcbiệtđối với H8a và H10cisvới sựkhácbiệt trong khoảng12−28 Hz Trong khi đó, các giá trị3J PtHcho H6 trong nhóm II lớn hơn

20−40 Hz so vớicácgiátrịtrongnhómI.CầnlưuýrằnggiátrịJ PtHc h ocáctínhiệucủaphốitửsẽnhỏ hơn khi phối tử ởphíađối diện có ảnh hưởngtransmạnh hơn [139] Do đó, cácgiátrị2J PtH,3J PtHn h ỏhơnchotínhiệucủaolefintrongnhómIIcóthểđượcgiảithíchlà do ảnh hưởngtransmạnhhơn của phối tử L 2 so với phối tử chlorido Ngược lại, ảnh hưởngtranscủa phối tử L 1 mạnh hơn nhiều so với phối tử chlorido dẫn đến giátrị3J PtHnhỏ hơn đối với tín hiệu H6 trong nhómI.

Một vấn đề khá thú vị khi xem xét khả năng làm yếu liên kết Pt−(C=C) của các phối tử trong phức chất dãy II Cần lưu ý rằng trong các phức chất nghiên cứu, liên kết Pt−(C=C) có độ linh động hơn sẽ có ảnh hưởng tương đối đến hoạt tính xúc tác cũng như hoạt tính sinh học của chúng Khi nghiên cứu phổ 13 C NMR của nhiềuphức chất dạngtrans-[PdBr2(iPr2-bimy)L] (L: amine, phosphine, NHC) Huynh vàcộng sự đã xây dựng được qui tắc HEP (Huynh Electronic Parameter) như một phương pháp hiện đại để đánh giá khả năng cho của phối tử Theo đó, khi phối tử L có khả năng cho mạnh nó sẽ làm yếu liên kết Pd−NHC (kéo dài liên kết này) đồngthời làmδcủa CcarbenetrongiPr2-bimy có xu hướng chuyển dịch về phía trường yếu,tức là tăng dần tính chất của carbene tự do [140] Dựa theo HEP, phối tử ở vị trítransso với C=Callylcó ảnh hưởngtranscành mạnh thì δ của C9 và C10 càngbịchuyển dịch về phía trường yếu, tức là làm tăng tính olefinic của liên kết C9−C10 và ngược lại Bảng 3.18 liệt kê giá trị độ δ của C9 và C10 trong các phức chấtnày.

Bảng 3.18.δcủa C9 và C10 trong một số phức chất, ppm.

C9 121,83/121,75 113,0 112,98/ 112,97 112,3 / 112,2 111,0 91,2C10 84,67/84,53 86,4 86,3 / 85,9 85,4 / 85,1 84,1 64,2Bảng 3.18 cho thấy,δcủa C9 và C10 trong các phức chất thay đổi theo trật tự14>18≈20>19>17>2, tức là khả năng làm yếu liên kết Pt−(C=C) của phối tửcó xu hướng giảm dần theo trật tự PCy3> Bn2-bimy ≈iPr,Bn-bimy > Bn2-tazy >

Bn2-imy > Cl- Để khẳng định điều này cần phải tiến hành với các olefin đa dạnghơn Ảnh hưởng của các phối tử này tới δ của C9 được mô tả trong Hình 3.46.

Hình 3.46 Ảnh hưởng của các phối tử L 2 đến δ của C9.

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Kết quả SC-XRD không những giúp xác định được cấu trúc tinh tế của các phức chất tổng hợp được mà còn cung cấp các dữ kiện quan trọng giúp khẳng định các lập luận đã chỉ ra phần phân tích phổ NMR của các phức chất Bảng 3.19 liệt kê một số giá trị độ dài liên kết trong các phức chất nghiên cứu.

Bảng 3.19 Độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 và C9−C10 ở một số phức chất, Å *

Phức chất I II III IV 2

* để thuận tiện cho việc so sánh, sai số đã được lược bỏ.

Bảng 3.19 cho thấy, có sự tăng độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 cũng như sự giảm của độ dài liên kết C9−C10 khi chuyển từ phức chất2sang phức chất nhóm II, tức là liên kết Pt−(C=C) đã yếu đi đồng thời làm tăng tính olefinic của C=C Điều này hoàn toàn phù hợp với kết quả NMR đã phân tích ở trên Trong khi đó ở nhóm

I, các phối tử cho electron yếu hơn ở vị trícisso với C=C có ảnh hưởng không đáng kể đến liên kết Pt−(C=C) Với nhóm phức chất III và IV, độ dài các liên kết này ở có sự thay đổi đáng kể, cụ thể liên kết Pt−C9, Pt−C10 trong IV ngắn hơn trong III trongkhiđóliênkếtC9−C10trongIIIlạingắnhơntrongIV.Nguyênnhâncóthể do sự chuyển số phối trí của Pt(II) từ 4 sang 5 làm cho liên kết Pt−(C=C) trở nênchặt chẽ hơn so với trong III đồng thời làm giảm tính olefinic của liên kết C=Callyl.

3.5.2 Hướng phản ứng của [Pt( μ -Cl)(arylolefin)] 2 với một số phốitử

HOẠT TÍNHỨCCHẾTẾBÀO UNGTHƯVÀHOẠT TÍNH XÚCTÁCCỦAMỘTSỐPHỨCCHẤT

3.6.1 Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phứcchất

4 phức chất chứa i PrEug và amine (6,7,10và11) được chúng tôi lựa chọn để thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư trên 4 dòng tế bào ung thư ở người Giátrị

IC50(àM) của cỏc phức chất được thử nghiệm và của một số hợp chất khỏc đượcliệt kê ở Bảng3.20.

Bảng 3.20 Giỏ trị IC50của phức chất nghiờn cứu và một số hợp chất khỏc, (àM).

Phức chất KB LU-1 Hep G2 MCF-7

Cisplatin 15,2 42,9 13,3 45,7 phức Pt II khác [19] 6−22,5 - 3,4−14,4 4,6−16,8

Bảng 3.20 cho thấy, phức chất6và7kháng các dòng tế bào được thử với giátrị

IC50trong khoảng 4,05−85,89 àM, trong đú6thể hiện hoạt tớnh mạnh nhất trờntế bào

KB Khi thay nguyên tử H trong QO bằng nhóm methyl, hoạt tính của7trên cả 4 dòng tế bào nghiên cứu có xu hướng giảm so với phức chất6 So sánh với phối tử quinolin-8-ol, phức chất6thể hiện độc tính cao hơn trên 3 dòng tế bào KB, LU-1 và Hep G2 cho thấy ảnh hưởng đáng kể của sự tạo phức đến hoạt tính của6 Ví dụ trên dòng tế bào KB, hoạt tính của6tăng gấp 9 lần so với ở phối tửQOH.

Khi so sánh hoạt tính của6và7(cấu trúc A, Hình 3.49) với các phức chất chứa dẫnxuấtcủa quinolin-8-ol (N^OH) cócôngthức[PtCl(arylolefinH)(N^O)] [19],[21], [57],[60](cấutrúcB) cho thấy sự giảm đáng kể hoạt tính của6và7.ChẳnghạngiátrịIC 50trên 4dòngtếbàonghiêncứucủa[PtCl(iPrEugH)

(N^O)]là0,38−0,61 àMtrongkhicủa6là4,05−48,80àM(giảm9−80lần).Nguyờnnhõncúthểdosự phối trí khép vòng của olefin trong cấu trúc A làm cho chúng trở nên kém hoạt độnghơn so với các phức chất cấu trúc B, nơi mà phối tử chlorido hoặc hợp phần C=Callylcó thể bị thay thế.

Hình 3.49 Cấu trúc của một số phức chất Pt(II)/olefin/dẫn xuất của quinolin-8-ol. Đốivớiphứcchấtcócấutrúclạ10và11,rấtthúvịkhi10thểhiệnhoạttính ức chế tế bào ung thư cao trên cả 4 dòng tế bào ung thư với giá trị IC50từ4,03−7,07 àM, trong khi11thể hiện độc tế bào kộm hơn cho thấy vai trũ của phối tử Phen tới hoạt tính của10 Đáng chú ý, hoạt tính của10trên dòng MCF-7 tăng khoảng 5 lần so với phối tử tự do cho thấy ảnh hưởng của sự tạo phức đến hoạt tính của10.

So với cisplatin, phức chất10thể hiện hoạt tính cao hơn từ 2-10 lần trên các dòng tế bào nghiên cứu Chẳng hạn,10thể hiện hoạt tính gấp 10 lần so với cisplatin trên dòng tế bào LU-1 (Hình 3.50) Với một số phức chất platinum khác, phức chất10thuộc nhóm phức chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư cao trên các dòng tế bào này Kết hợp với khả năng tan tốt trong nước cho thấy phức chất10và các phức chất Pt(II) tương đồng chứa dẫn xuất của 1,10-phenanthroline rất đáng được tiếp tục sàng lọc với hi vọng ứng dụng trong y học.

Hình 3.50 Độc tính của10và cisplatin trên tế bào KB, LU-1, Hep G2 và MCF-7.

3.6.2 Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phứcchất

Sau khi tổng hợp được 6 phức chất chứa NHC (17–22), ba phức chất chứaNHC với khung khác nhau nhưng chứa cùng nhóm thế là [PtCl(iPrEug)(Bn2- imy)] (17), [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] (18) và [PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)] (19) được lựa chọnđể thăm dò hoạt tính xúc tác cũng như ảnh hưởng của cấu trúc đến hoạt tính xúc tác của các phức chất này.

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng Sonogashira

Bước đầu thăm dò cho phản ứng này chúng tôi chọn phản ứng Sonogashira giữa phenylacetylene và 4-bromobenzaldehyde dùng xúc tác là phức chất18với mong muốn tạo thành sản phẩm theo phản ứng sau:

Qua thay đổi một số điều kiện phản ứng khác nhau (Bảng 3.21) vẫn không thu được sản phẩm mong muốn, nói cách khác phức chất18không có khả năng xúc tác cho phản ứng này Kết quả không được như mong đợi này cho thấy không nên định hướng nghiên cứu xúc tác các phức chất của Pt(II) chứa arylolefin và NHC cho phản ứng ghép cặp C–C Sonogashira Do vậy chúng tôi không tiến hành thử với phức chất17và19.

Bảng 3.21 Một số thí nghiệm nghiên cứu khả năng xúc tác của18cho phản ứng giữa phenylacetylene và 4-bromobenzaldehyde.

STT Tỉ lệ mol phenylacetylene:

4-bromobenzaldehyde Xúc tác mol% Thời gian Nhiệt độ

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hoá

Như đã trình bày ở phần tổng quan, các phức chất Pt(II) thường được nghiên cứu khả năng xúc tác cho phản ứng tối ưu hóa về mặt phân tử như hydrosilic hóa hoặc hydroamin hóa Vì vậy, phản ứng hydrosilic hóa được lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu tiếp theo, cụ thể là phản ứng giữa triethylsilane và phenylacetylene. Phản ứng giữa triethylsilane và phenylacetylene được thực hiện trong bầu khí quyển Ar (thí nghiệm 1, 2) hoặc không khí (thí nghiệm 3-8) ở nhiệt độ cố định 70 0 C với tỉ lệ mol triethylsilane:phenylacetylene là 1:1,2 và không sử dụng thêm bất kì dung môi nào Phức chất18được lựa chọn để khảo sát tìm điều kiện thích hợp về mol% xúc tác và thời gian phản ứng Kết thúc mỗi phản ứng, hỗn hợp được ghi phổ 1 H NMR để đánh giá hiệu quả xúc tác Độ chuyển hóa của các thí nghiệm được xác định dựa vào tín hiệu của triethylsilane trên phổ 1 H NMR (phụ lục 30) Kết quả được trình bày ở Bảng 3.22. Ở thí nghiệm 1 (Bảng 3.22) 2 mol% xúc tác18được sử dụng, hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu vàng nhạt và chuyển dần sang màu vàng nâu trong quá trình phản ứng Kết quả phân tích phổ 1 H NMR của hỗn hợp sau 8 giờ phản ứng cho thấy trong vùng phổ 3,62 ppm (tín hiệu của proton Si–H) không quan sát thấy tín hiệu cộng hưởng nào, chứng tỏ triethylsilane không có mặt trong hỗn hợp Nói cách khác, triethylsilane trong hỗn hợp ban đầu đã chuyển hóa hoàn toàn thành sản phẩm.P h â n t í c h c h i t iế tp h ổ 1 HNMR củ a t h í n g h i ệ m 1, h a i b ộ t í n h i ệ u v ớ i t ỉ l ệ khoảng 1:0,22 được qui gán nhằm xác định các sản phẩm tương ứng Hình 3.51 dẫn ra đoạn phổ từ 5,4–7,0 ppm trên phổ của thí nghiệm 1.

Bảng 3.22 Kết quả nghiên cứu hoạt tính xúc tác của17–19cho phản ứng giữa triethylsilane và phenylacetylene. α β(E)

STT Xúc tác mol% Thời gian Nhiệt độ Độ chuyển hóa %α %β(E)

Hình 3.51 Một phần phổ 1 H NMR của thí nghiệm 1.

Trên Hình 3.51 quan sát thấy 2 tín hiệu có dạng vân đôi với cường độ 1 H ở 6,89 và 6,42 ppm với giá trị 2 Jlà 19,5 Hz và 2 vân đôi với cường độ 0,2H ở 5,87 và

5,57 ppm có giá trị 2 Jlà 3 Hz Dựa theo [95], bộ tín hiệu có cường độ lớn ứng với sản phẩmtrans-(triethylsilyl)styrene (β(E), sản phẩmanti-Markovnikov) còn bộ tín hiệu nhỏ ứng với sản phẩm α-(triethylsilyl)styrene (α, sản phẩm Markovnikov) như trong phương trình (*) Dựa vào tỉ lệ cường độ tính được % của β(E) trong hỗn hợp khoảng 82% còn của α là 18% Kết quả này cho thấy18xúc tác rất hiệu quả cho phản ứng này với độ chọn lọc cao với tỉ lệ β(E)/α là 4,55 Đây là tín hiệu khích lệ chúng tôi tiếp tục nghiên cứu sâu hơn phản ứng này. Ở thí nghiệm 2, mol%18được giảm xuống 1 mol% đồng thời giảm thời gian phản ứng xuống 5 giờ, độ chuyển hóa đạt >99% với tỉ lệ β(E)/α tương tự như ở thí nghiệm 1 Ở thí nghiệm 3, thời gian được giảm xuống 2 giờ, mol%18được giảm xuống 0,5 mol% đồng thời thay bầu khí quyển Ar bằng không khí với mong muốn phát triển hệ thống xúc tác có thể hoạt động hiệu quả trong điều kiện không khí Kết quả như mong đợi, phức chất18cũng thể hiện hoạt tính xúc tác tốt trong điều kiện không khí như khi tiến hành trong khí quyển Ar.

Nhận thấy đây là điều kiện khá lý tưởng để có thể áp dụng ở quy mô công nghiệp, tất cả các điều kiện phản ứng này được áp dụng để thử khả năng xúc tác của17và19(thí nghiệm 4, 5) Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa các phức chất về độ chuyển hóa khi triethylsilane đều chuyển hóa > 99%) tuy nhiên tỉ lệ β(E)/ α giảm từ 4,55 với xúc tác18xuống 4,0 với xúc tác17và19 Sự giảm độ chọn lọc này có thể do khung benzimidazole có kích thước lớn hơn imidazole và triazole. a) b)

Hình 3.52 Ảnh hưởng của mol%17–19đến độ chuyển hóa của phản ứng (*) (a) và

% sản phẩm β(E), α khi sử dụng 0,5 mol%17–19(b). Ở thí nghiệm 6−8, mol% của ba phức chất được giảm xuống 0,1 mol% để tìm hiểu ảnh hưởng của NHC tới độ chuyển hóa của phản ứng Kết quả cho thấy đã có sự khác biệt về hiệu quả xúc tác Cụ thể, phức chất19cho hiệu quả tốt nhất với độ chuyển hóa 96%,17cho độ chuyển hóa 90% còn với18là 57% (Hình 3.52) Như vậy cấu tạo của khung azole của NHC là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa của phức chấtPt(II)/arylolefin/NHC Kết quả này cho thấy cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn với các đối tượng NHC khác để xem xét ảnh hưởng cũng như có thể tìm ra dấu hiệu giúp dự đoán những phức chất có hoạt tính xúc tác cao. Để mở rộng phạm vi ứng dụng của17–19, chúng tôi đã sử dụng18, chất xúc tác kém hơn trong ba phức chất17–19cho phản ứng (*), để đánh giá hiệu quảxúctác cho quá trình hydrosilic hóa các alkyne với các silane khác nhau Các alkyne được chọn là hai alkyne đầu mạch (PhCCH, MePhCCH) với các dẫn xuất silaneđược sử dụng gồm Et3SiH, (EtO)3SiH, Ph3SiH, Me2PhSiH và (Me3SiO)2MeSiH Tấtcả các thí nghiệm được thực hiện trong các điều kiện được tối ưu trong thí nghiệm 4, Bảng 3.22 Kết quả được liệt kê trong Bảng3.23.

Bảng 3.23 Ảnh hưởng của phức chất18đến phản ứng hydrosilic hóa

PhCCH/MePhCCH với dẫn xuất của silane.

4 Me Me 3 SiO Me3SiO H 100 30 70

9 Me Me 3 SiO Me3SiO Me 100 28 72

Dữ liệu trong Bảng 3.23 cho thấy, ở điều kiện nghiên cứu, tất cả các phản ứng đều đạt độ chuyển hóa 100% với hai sản phẩm monohydrosilyl hóa β(E) và α Đồng thời, tất cả các phản ứng hydrosilic hóa đều thể hiện tính chọn lọc cao trong việc tạo thành sản phẩm β(E) với tỷ lệ mol β(E)/α trong khoảng 1,7/1 – 15/1.

Hình 3.53 % sản phẩm β(E), α trong các phản ứng khi sử dụng 0,5 mol%18.

So sánh các cặp thí nghiệm (i) 1; 6, (ii) 2; 7, (iii) 3; 8, (iv) 4; 9, (v) 5; 10, chỉ khác nhau ở nhóm thế của alkyne cho thấy sự thay thế nhóm H bằng Me trong phenylacetylene có ảnh hưởng không đáng kể đến chọn lọc của các phản ứng (Hình 3.53) Tuy nhiên, sự khác biệt về các silane cho thấy ảnh hưởng đáng kể đến độ chọn lọc của các phản ứng Cụ thể, tỉ lệ đồng phân β(E) trong mỗi dãy giảm theothứ tự: Ph3SiH > Et3SiH > (EtO)3SiH > Me2PhSiH > (Me3SiO)2MeSiH (Hình 3.53).Trong đó hiệu suất cao nhất của sản phẩm β(E) đạt 93% (thí nghiệm 8) và hiệu suất thấp nhất của sản phẩm β(E) là 65% (thí nghiệm5).