Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi khôn

Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh ,Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh

Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - CAO THỊ VÂN THEO DÕI SỰ TIẾN TRIỂN BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ THÔNG QUA TỶ LỆ NỒNG ĐỘ CEA TRONG HUYẾT THANH Chuyên ngành: HÓA SINH Y HỌC Mã số: CK 62 72 04 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: - TS.BS BÙI THỊ HỒNG CHÂU - PGS.TS.BS VŨ QUANG HUY THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Người cam đoan Cao Thị Vân Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ii MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƢ PHỔI 1.2 CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA) 17 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 23 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 23 2.3 Cách tiến hành nghiên cứu 25 2.4 Các tiêu chuẩn nghiên cứu 27 2.5 Thu thập xử lý số liệu 33 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đ c iể s ng nh nghiên cứu 37 3.2 Khảo sát ngƣỡng tỷ lệ nồng ộ CEA 41 3.3 Khảo sát nồng ộ Cyfra21.1 nhóm nghiên cứu 54 3.4 Khảo sát mối tƣơng quan nồng ộ CEA Cyfra 62 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 4.1 Đ c iể s ng nh nghiên cứu 63 4.2 Khảo sát ngƣỡng tỷ lệ nồng ộ CEA 67 4.3 Khảo sát nồng ộ Cyfra21.1 nhóm nghiên cứu 72 4.4 Khảo sát mối tƣơng quan nồng ộ CEA Cyfra 74 KẾT LUẬN 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iii BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN: Acid deoxyribonucleic AUC: Area Under the Curve CEA: Carcinoembryonic antigen CV: Coefficient of Variation ĐĐH: Độ đặc hiệu ĐLC: Độ lệch chuẩn ĐN: Độ nhạy ĐTC: Độ tin cậy DTDĐC: Diện tích đường cong ECLIA: Electro Chemi Liuminescence Immuno Assay GTTĐ: Giá trị tiên đoán IARC: International Agency for Research on Cancer J: Youden Index NCA: Non-specific crossreacting antigen NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer PSG: Pregnancy specific glycoproteins SCLC: Small Cell Lung Cancer TNM: Tumor Nodes Metastasis Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iv DANH MỤC BẢNG Trang Bảng số 2.1: Khoảng tham chiếu xét nghiệm CEA 30 Bảng số 2.2: Kết thực ngoại kiểm CEA năm 2018 31 Bảng số 2.3: So sánh kết nội kiểm (KQNK) với nhà sản xuất (NSX) 31 Bảng số 2.4: Bảng tính độ nhạy, độ đặc hiệu giá trị tiên đoán 35 Bảng số 3.5: Số lượng bệnh nhân nhóm nghiên cứu 37 Bảng số 3.6: Phân bố giới nhóm nghiên cứu 37 Bảng số 3.7: Phân bố nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 38 Bảng số 3.8: Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 38 Bảng số 3.9: Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu 39 Bảng số 3.10: Vị trí ung thư phổi 39 Bảng số 3.11: Các giai đoạn ung thư nhóm nghiên cứu 40 Bảng số 3.12: Phân bố giai đoạn ung thư nhóm nghiên cứu 40 Bảng số 3.13: Nồng độ trung bình CEA nhóm bệnh tiến triển 41 Bảng số 3.14: Phân bố tỷ lệ nồng độ CEA nhóm bệnh tiến triển 42 Bảng số 3.15: So sánh tỷ lệ trung bình CEA nhóm bệnh tiến triển 43 Bảng số 3.16: Nồng độ trung bình CEA nhóm bệnh ổn định 44 Bảng số 3.17: Phâ bố tỷ lệ nồng độ CEA nhóm bệnh ổn định 45 Bảng số 3.18: So sánh tỷ lệ trung bình CEA nhóm bệnh ổn định 46 Bảng số 3.19: So sánh tỷ lệ nồng độ CEA nhóm nghiên cứu 46 Bảng số 3.20: Diện tích đường cong ROC CEA2 48 Bảng số 3.21: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA2 48 Bảng số 3.22: Diện tích đường cong ROC CEA3 50 Bảng số 3.23: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA3 50 Bảng số 3.24: Diện tích đường cong ROC CEA23 52 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh v Bảng số 3.25: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA23 52 Bảng số 3.26: Tóm tắt điểm cắt ứng với độ nhạy, độ đặc hiệu CEA 54 Bảng số 3.27: Nồng độ trung bình Cyfra nhóm bệnh tiến triển 54 Bảng số 3.28: Tỷ lệ trung bình Cyfra nhóm bệnh tiến triển 55 Bảng số 3.29: Bảng Anova 56 Bảng số 3.30: Nồng độ trung bình Cyfra nhóm bệnh ổn định 56 Bảng số 3.31: Tỷ lệ trung bình Cyfra nhóm bệnh ổn định 57 Bảng số 3.32: Bảng Anova 57 Bảng số 3.33: So sánh nồng độ trung bình Cyfra nhóm 58 Bảng số 3.34: Diện tích đường cong ROC Cyfra21.1 59 Bảng số 3.35: So sánh phần DTDĐC ROC CEA Cyfra 60 Bảng số 3.36: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 60 Bảng số 3.37: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 61 Bảng số 3.38: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 61 Bảng số 3.39: Tóm tắt Cyfra ngưỡng nồng độ 3.3 ng/mL 61 Bảng số 3.40: Khảo sát mối tương quan CEA3 Cyfra3 62 Bảng số 4.41: Bảng so sánh với số tác giả 64 Bảng số 4.42: So sánh ĐN, ĐĐH, GTTĐ(+), GTTĐ(-) ngưỡng 70 Bảng số 4.43: So sánh ngưỡng CEA tác giả 70 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 2.1: Biễu diễn đường cong ROC nghiên cứu y học 34 Biểu đồ 3.2: Biểu diễn đường cong ROC CEA2 47 Biểu đồ 3.3: Biểu diễn đường cong ROC CEA3 49 Biểu đồ 3.4: Biểu diễn đường cong ROC CEA23 51 Biểu đồ 3.5: Đường cong ROC tỷ lệ nồng độ CEA 53 Biểu đồ 3.6: Biểu diễn đường cong ROC Cyfra 59 Biểu đồ 3.7: Tương quan CEA Cyfra 62 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh vii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Cơ chế kích hoạt gen tiền ung thư gen ức chế ung thư Hình 1.2: Cấu trúc gen CEA 18 Hình 1.3: Cấu trúc protein CEA 19 Hình 1.4: Cơ chế nhắm mục tiêu tiêu diệt tế bào khối u 20 Hình 1.5: Kháng nguyên CEA đáp ứng qua trung gian tế bào 21 DANH MỤC SƠ ĐỒ - CƠNG THỨC Trang Cơng thức 2.1: Cơng thức tính cỡ mẫu 24 Cơng thức tính 2.2: Cơng thức tính số J (Youden Index) 35 Sơ đồ 2.1: Thời điểm chọn mẫu hồi cứu 26 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tỷ lệ mắc ung thư nói chung ung thư phổi nói riêng có xu hướng ngày gia tăng Theo báo cáo WHO, liệu ung thư toàn cầu năm 2018 (Globocan 2018) thực trạng ung thư giới có 18,1 triệu ca mắc bệnh ung thư nước châu Á chiếm 48,4% Dự đoán đến năm 2025 tăng lên 19,3 triệu ca mới, 56,8% ca ung thư 68,9% ca ung thư tử vong xảy nước phát triển [29] Sự tăng trưởng già hóa dân số, phát triển kinh tế xã hội, thay đổi lối sống góp phần làm cho ung thư trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong so với đột quỵ bệnh mạch vành nhiều quốc gia Tại Hoa kỳ, tỷ lệ tử vong ung thư năm 2016 – 2017 đứng thứ hai sau bệnh tim mạch [58] Riêng nước ta, theo liệu Globocan 2018, tất loại ung thư, tỷ lệ mắc ung thư phổi chiếm 14,4% đứng hàng thứ hai sau ung thư gan (15,4%) Tỷ lệ tử vong ung thư phổi chiếm 18% đứng hàng thứ hai sau ung thư gan (22%) [29] Ung thư phổi chia làm hai loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ chiếm 80% trường hợp gồm loại thường gặp sau đây: carcinôm tuyến (khoảng 40%), carcinôm tế bào gai (20%), carcinôm tế bào lớn (hoặc carcinôm không biệt hóa) [1] Bệnh nhân ung thư phổi có tiên lượng xấu thêm vào bệnh có dấu hiệu tái phát, tiến triển Vì tình trạng bệnh xấu trình điều trị Để giúp cho việc theo dõi này, dấu ấn ung thư hữu ích việc theo dõi thành công hay thất bại điều trị Trong thời gian qua, bên cạnh chất dấu Cyfra21.1 thường dùng ung thư phổi, nghiên cứu Carcinoembryonic antigen (CEA) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh xem dấu ấn sinh học giúp theo dõi đáp ứng điều trị xác định tái phát sớm ung thư phổi không tế bào nhỏ Theo tác giả OSCAR ARRIETA cộng (2013) [53], ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển, nồng độ CEA tăng 18% sau hai chu kỳ hóa trị với độ nhạy 85% độ đặc hiệu 15%, diện tích đường cong ROC 0,911 Tác giả Azza Farag Said (2015)[18], sau đợt theo dõi liên tục tương ứng với thời gian đến tuần có mức CEA tăng 23% với độ nhạy 80,8%, độ đặc hiệu 78,9%, Cyfra21.1 tăng 31% với độ nhạy 80,9%, độ đặc hiệu 89,5% so với ban đầu nhóm bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến triển diện tích đường cong ROC CEA, Cyfra 0,83 0,82 Tại Việt Nam, gần nghiên cứu tác giả Lê Sỹ Sâm (2017) [6], ngưỡng tỷ lệ CEA tăng 26% phát sớm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển hay tái phát với độ nhạy độ nhạy 97,1%, độ đặc hiệu 72,2% Việc theo dõi nồng độ CEA bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giúp đánh giá đáp ứng điều trị theo dõi tái phát sớm bệnh ứng dụng hầu hết lâm sàng Nồng độ CEA gia tăng dự báo bệnh điều trị không đáp ứng bệnh tái phát nhiều nghiên cứu chứng minh [6], [18], [42], [53] Như mức tăng nồng độ CEA để có ý nghĩa việc phát sớm bệnh tiến triển hay tái phát để nhận biết mức tăng nồng độ CEA tăng có ý nghĩa xác định bệnh tiến triển hay tái phát Việt Nam chưa nghiên cứu nhiều Hơn nữa, nồng độ CEA cá thể có khác biệt người có hút thuốc nồng độ CEA cao người không hút thuốc Vì đề tài thực nhằm xác định gia tăng tỷ lệ nồng độ CEA huyết q trình điều trị giúp tiên đốn tiến triển hay tái phát bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 28 2.4.2 Tiêu chuẩn xét nghiệm 2.4.2.1 nh ph m Bệnh phẩm 2ml máu tĩnh mạch lúc đói cho vào loại ống chứa mẫu khuyến cáo sử dụng Đảm bảo nhiệt độ mẫu bệnh phẩm nhiệt độ phòng (20 - 25 °C) trước tiến hành đo 2.4.2.2 Thiết bị: Xét nghiệm CEA định lượng máy phân tích miễn dịch tự động Cobas 6000 Roche khoa Hóa sinh Bệnh viện Thống Nhất TP HCM 2.4.2.3 Thuốc thử hãng Roche Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 2.4.2.4 Phương pháp xét nghi m Định lượng nồng độ CEA phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang ECLIA (Electro Chemi Luminescence Immuno Assay) Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang phương pháp mà trình phản ứng chất tạo từ chất bền vững có trước bề mặt điện cực đồng thời phát quang dựa vào phức hợp ruthenium tripropylamin Khi phức hợp KN-KT có gắn chất đánh dấu gắn lên bề mặt điện cực trình khởi động điện bắt đầu Dưới tác dụng dịng điện có điện áp 2V, hợp chất phát ánh sáng giải phóng electron quay trở lại bám bề mặt điện, cường độ ánh sáng tỷ lệ với nồng độ chất cần phân tích 2.4.2.5 Nguyên lý xét nghi m: Nguyên lý bắt cặp Thuốc thử có kháng thể gắn Biotin kết hợp với kháng nguyên CEA có mẫu bệnh phẩm tạo phức hợp kháng nguyên – kháng thể Cho tiếp kháng thể có gắn chất phát quang Ruthenium vi hạt Streptavidin vào, kết hợp với phức hợp kháng thể Biotin kháng nguyên CEA tạo thành phức hợp kháng thể – kháng nguyên – kháng thể Phức hợp đưa vào buồng đo Khí vi hạt Streptavidin bắt giữ lại thành buồng đo nhờ lực hút tĩnh điện Tiếp tục cho dung dịch rửa vào rửa chất không bắt giữ Trong buồng đo phức hợp kháng thể – kháng nguyên – kháng thể Cho điện áp vào điện cực, Ruthenium phát quang đo qua hệ thống ống nhân quang Cường độ ánh sáng tỷ lệ thuận với nồng độ chất cần đo Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 30 2.4.2.5.1 Yếu tố hạn chế ảnh hưởng đến xét nghi m CEA Xét nghiệm không bị ảnh hưởng vàng da (bilirubin < 1129 µmol/L < 66 mg/dL), tán huyết (Hb < 1.4 mmol/L < 2.2 g/dL), lipid huyết (Intralipid < 1500 mg/dL), biotin (< 491 nmol/L < 120 ng/mL) Ở bệnh nhân dùng liều cao biotin ( > mg/ngày), khơng nên lấy mẫu sau dùng liều biotin cuối Kết xét nghiệm không bị nhiễu yếu tố thấp khớp với nồng độ lên đến 1500 IU/mL 2.4.2.6 Khoảng đo xét nghi m: 0.2 – 1000 ng/mL Giá trị giới hạn phát ghi nhận < 0.200 ng/mL Giá trị khoảng đo ghi nhận > 1000 ng/mL 2.4.2.7 Pha loãng: Tỷ lệ pha loãng 1:50 Nồng độ mẫu sau pha loãng phải > 20 ng/mL Sau pha lỗng thủ cơng, nhân kết với hệ số pha loãng 2.4.2.8 Khoảng tham chiếu xét nghi m [12][28] Bảng số 2.1: Khoảng tham chiếu xét nghiệm CEA (ng/mL) (Elecsys CEA) Chung Tuổi (năm) Không hút thuốc Hút thuốc 20 – 69 40 – 69 20 – 69 40 – 69 20 – 69 40 – 69 Số lượng 352 203 242 154 110 49 Phân vị thứ 95 4.7 5.2 3.8 5.0 5.5 6.5 2.4.2.9 Kiểm tra chất ƣợng xét nghiệm: Kiểm tra chất lượng xét nghiệm tuân thủ theo nguyên tắc đảm bảo chất lượng nội kiểm tra khoa Hóa sinh Bệnh viện Thống Nhất ngoại kiểm Trung tâm kiểm chuẩn Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 Minh Quy trình ngoại kiểm tra chất lượng thực hàng tháng theo lịch Trung tâm kiểm chuẩn Kết thực ngoại kiểm xét nghiệm CEA dựa tiêu chí: Độ lệch chuẩn, Độ chệch Điểm mục tiêu Bảng số 2.2: Kết thực ngoại kiểm xét nghiệm CEA năm 2018 XN TB KQ NSX PXN CEA 4,108 ĐLC 4,11 0,01 ĐLC TB -0,68 % độ % Độ chệch Mục Mục tiêu chệch TB tiêu trung bình 0,0 -5,5 120 95 Quy trình nội kiểm tra chất lượng xét nghiệm thực hàng ngày khoa Hóa sinh bệnh viện Thống Nhất với huyết kiểm tra hãng Randox có mức nồng độ cho xét nghiệm CEA không thay đổi LOT huyết kiểm tra Nồng độ CEA mức (QC1): 3,64 ng/mL – LOT 1573EC Nồng độ CEA mức (QC2): 19,03 ng/mL – LOT 1578EC Nồng độ CEA mức (QC3): 41,97 ng/mL – LOT 1598EC Qua 60 lần đo với mức nồng độ huyết kiểm tra, so sánh với chuẩn nhà sản xuất Roche máy cobas 601 Westgard QC ấn 2014 [39], ta có bảng sau: Bảng số 2.3: So sánh kết nội kiểm (KQNK) với nhà sản xuất (NSX) ng/mL QC1 QC2 QC3 NSX KQNK NSX KQNK NSX KQNK Trung bình 4,13 3,67 21,5 19,38 48,2 41,97 Độ l ch chu n 0,39 0,15 2,15 1,07 4,8 2,17 H số biến thiên 12,7 4,13 12,7 5,52 12,7 5,26 Độ ch ch 14,3 11,16 14,3 9,85 14,3 14,24 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 Kết nội kiểm: Các kết trung bình, độ lệch chuẩn, hệ số biến thiên độ (được đánh giá độ chệch) mức nồng độ nằm giới hạn cho phép nhà sản xuất Westgard QC (2014) [39] Các trường hợp nội ngoại kiểm không đạt chất lượng có biện pháp khắc phục nhằm giúp kết xét nghiệm thu thập nghiên cứu đảm bảo độ xác độ xác thực Độ khơng đảm bảo đo (GUM: 1995) xét nghiệm CEA thiết bị phân tích cobas 6000 (Phụ lục 1) Tỷ lệ % QC1 QC2 QC3 Độ chệch 11,16 9,85 14,24 Uprec 5,14 5,14 5,14 Uc 12,28 5,14 15,13 Trong đó: Độ khơng xác phép đo (Uprec) Trong RSDL1 độ lệch chuẩn tương đối mức Trong RSDL2 độ lệch chuẩn tương đối mức Trong RSDLk độ lệch chuẩn tương đối mức k Độ lệch chuẩn tương đối (RSD) hệ số biến thiên (CV): RSD=s / xĐộ không đảm bảo đo phối hợp (Uc) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 2.5 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 2.5.1 Thu thập số liệu Số liệu thu thập theo bảng tổng kết tất đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân có tên gọi Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân 2.5.2 Xử lý phân tích số liệu thống kê 2.5.2.1 Các phần mềm xử lý số li u Các số liệu xử lý phần mềm thống kê SPSS thuật tốn s n có Excel Microsoft Office Khảo sát ngưỡng tỷ lệ nồng độ CEA đồng thời tìm điểm cắt tốt cho ngưỡng nồng độ đường cong ROC [31],[63] Các phép kiểm định chi bình phương, z-test, kiểm định ANOVA, phương pháp tính tốn độ tương quan phương trình đường hồi quy Các kiểm định có ý nghĩa thống kê giá trị p < 0,05 p < 0,01 2.5.2.2 Các phép kiểm định sử dụng nghiên cứu * Phép kiểm chi bình phương cho biến định tính * Kiểm định z-test cho hai trung bình mẫu lớn (n>30) Kiểm định cho có ý nghĩa thống kê z > zα=0,05 * Kiểm định ANOVA (ANOVA-test) Kiểm định so sánh giá trị trung bình hai mẫu Kiểm định cho có ý nghĩa thống kê F > Fα=0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 34 * Phân tích tương quan hồi quy: Phân tích tương quan khảo sát mức độ liên quan hai biến số Phương trình hồi quy tổng quát: Y = aX + b Kiểm định tương quan hồi quy kiểm định t (t-test) kiểm định F (Fischer-test) * Đường cong ROC nghiên cứu y h c Mỗi điểm đường cong ROC tọa độ tương ứng với tỷ lệ dương tính thật (độ nhạy) trục tung dương tính giả (1 – độ đặc hiệu) trục hồnh Đường biểu diễn lệch phía bên trái phân biệt trạng thái (ví dụ có bệnh khơng bệnh) rõ [31],[63] iểu đồ 2.1: Biễu diễn đường cong ROC nghiên cứu y học [46] Biểu đồ gồm có đường cong ROC tương ứng với khả năng: tốt (đường số 1), tốt (đường số 2) không giá trị (đường số 3) Độ xác đo lường diện tích đường cong ROC Nếu diện tích xét nghiệm tốt 0,5 xét nghiệm khơng có giá trị Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 35 Kết quả: 0,90 – 1,00: Rất tốt 0,80 – 0,90: Tốt 0,70 – 0,80: Khá tốt 0,60 – 0,70: Ít giá trị 0,50 – 0,60: Không giá trị Xác định điểm cắt (cut off) Tìm điểm cắt: Chỉ số J (Youden Index) dùng để xác định ngưỡng nồng độ mà xét nghiệm có độ nhạy độ đặc hiệu cao Cơng thức tính (2.2): J = max (độ nhạy + độ đặc hiệu – 1) Cách tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán: Lấy điểm cắt làm ngưỡng xét nghiệm, thành lập bảng sau: ảng số 2.4: Bảng tính độ nhạy, độ đặc hiệu giá trị tiên đốn Có nh (+) Khơng nh (-) Tổng cộng Xét nghi m (+) A b a+b Xét nghi m (-) C d c+d Tổng cộng a+c b+d a+b+c+d Độ nhạy (Se) = a/ a+c Độ nhạy tỷ lệ người mắc bệnh có thử nghiệm dương tính tổng số người mắc bệnh Độ đặc hiệu (Sp) = d/ b+d Độ đặc hiệu tỷ lệ người khơng mắc bệnh có thử nghiệm âm tính tổng số người không mắc bệnh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 36 Giá trị tiên đoán dương (PV+)= a/ a+b Giá trị tiên đoán dương tỷ lệ người mắc bệnh có thử nghiệm dương tính tổng số người có thử nghiệm dương tính Giá trị tiên đoán âm (PV-) = d/ c + d Giá trị tiên đoán âm tỷ lệ người khơng mắc bệnh có thử nghiệm âm tính tổng số người có thử nghiệm âm tính Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 37 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đ c iể s ng nh nghiên cứu: 3.1.1 Số ƣợng bệnh nh n nghiên cứu Trong thời gian thu thập hồi cứu hồ sơ bệnh án, kết có 193 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu ảng số 3.5: Số lượng bệnh nhân nghiên cứu Số lượng BN Tỷ l (%) Nhóm tiến triển (TT) 128 66 Nhóm ổn định (OĐ) 65 34 Tổng cộng 193 100 Dân số nghiên cứu có 193 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn chọn bệnh, đó: Nhóm bệnh tiến triển có 128 bệnh nhân (66%) Nhóm bệnh ổn định có 65 bệnh nhân (34%) 3.1.2 Giới ảng số 3.6: Phân bố giới nhóm nghiên cứu Nam Nữ Tổng cộng Nhóm tiến triển (TT) 79 (41) 49 (25,4) 128 (66,4) Nhóm ổn định (OĐ) 40 (20,7) 25 (12,9) 65 (33,6) Tổng cộng 119 (61,7) 74 (38,3) 193 (100) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 38 Trong nhóm nghiên cứu có: 74/193 bệnh nhân nữ chiếm 38,3%, riêng tỷ lệ bệnh nhân nữ nhóm bệnh tiến triển 49/128 chiếm 38,3% 119/193 bệnh nhân nam chiếm 61,7%, riêng tỷ lệ bệnh nhân nam nhóm bệnh tiến triển 79/128 chiếm 61,7% 3.1.3 Ph n bố tuổi nh nghiên cứu ảng số 3.7: Phân bố nhóm tuổi nhóm nghiên cứu > 60 tuổi < 60 tuổi Tổng cộng Nhóm TT 92 (47,6) 36 (18,7) 128 (66,3) Nhóm OĐ 51 (26,4) 14 (7,3) 65 (33,7) Tổng cộng 143 (74) 50 (26) 193 Số bệnh nhân 60 tuổi tồn nhóm nghiên cứu chiếm 26% Số bệnh nhân 60 tuổi tồn nhóm nghiên cứu chiếm 74% Trong nhóm tiến triển có 36/128 bệnh nhân 60 tuổi (28%); 92/128 bệnh nhân 60 tuổi (72%), nhóm ổn định có 14/65 bệnh nhân 60 tuổi (21,5%), 51/65 bệnh nhân 60 tuổi (78,5%) ảng số 3.8: Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu Trung bình Độ l ch chu n Nhỏ Lớn Nhóm TT 65 11 28 92 Nhóm OĐ 67 11 44 94 Toàn 66 11 28 94 Tuổi Tuổi trung bình tồn nhóm nghiên cứu 66 ± 11 tuổi Tuổi trung bình nhóm bệnh tiến triển 65 ± 11 tuổi Tuổi trung bình nhóm bệnh ổn định 67 ± 11 tuổi Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 39 3.1.4 Tình trạng hút thuốc nh nghiên cứu ảng số 3.9: Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu Hút thuốc Khơng hút thuốc Tổng cộng Nhóm tiến triển 102 (52,8) 26 (13,5) 128 Nhóm ổn định 51 (26,5) 14 (7,2) 65 Tổng cộng 153 (79,3) 40 (20,7) 193 Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu chiếm 79,3% Riêng tỷ lệ hút thuốc nhóm bệnh tiến triển 102/128 chiếm 79,7% 3.1.5 Vị trí ắc ung thƣ phổi ảng số 3.10: Phân bố vị trí ung thư Phổi (T) Phổi (P) Nhóm tiến triển 71 57 Nhóm ổn định 29 36 100 (51,8) 93 (48,2) Tổng cộng p 0,155 Ung thư phổi (P) nhóm nghiên cứu chiếm 48,2% Ung thư phổi (T) nhóm nghiên cứu chiếm 51,8% Kiểm định Chi bình phương p = 0,155 > 0,05  khơng có khác biệt tình trạng bệnh với phổi (P) hay phổi (T) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 40 3.1.6 Giai oạn ung thƣ tình trạng bệnh ảng số 3.11: Các giai đoạn bệnh ung thư nhóm nghiên cứu Giai đoạn ung thư Tổng cộng GĐ GĐ GĐ 3A GĐ 3B GĐ4 Nhóm tiến triển 14 29 80 128 Nhóm ổn định 18 33 65 Tổng cộng 32 36 113 193 Số bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn giai đoạn có 12/193 bệnh nhân chiếm 6,2% toàn nghiên cứu Số bệnh nhân giai đoạn 113/193 bệnh nhân chiếm tỷ lệ nhiều nhóm nghiên cứu (58,5%) 3.1.7 Ph n bố giai oạn ung thƣ nh nghiên cứu ảng số 3.12: Phân bố giai đoạn ung thư nhóm nghiên cứu GĐ muộn (3b, 4) GĐ sớm (1, 2, 3a) Tổng cộng Nhóm tiến triển 109 (56,5) 19 (9,8) 128 Nhóm ổn định 40 (20,7) 25 (13) 65 Tổng cộng 149 (77,2) 44 (22,8) 193 (100) p 0,002 Số bệnh nhân giai đoạn 1, 3a 44 bệnh nhân chiếm 22,8% riêng tỷ lệ bệnh nhân tiến triển giai đoạn sớm 14,8% (19/128) Số bệnh nhân giai đoạn 3b giai đoạn 149 bệnh nhân chiếm 77,2% riêng nhóm bệnh tiến triển giai đoạn 3b giai đoạn 109/128 bệnh nhân chiếm 85,2% Kiểm định Chi bình phương có p = 0,002 < 0,05  có khác biệt tình trạng bệnh với giai đoạn ung thư Điều có nghĩa bệnh nhân giai Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 41 đoạn muộn có nguy tiến triển hay tái phát cao nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm Số bệnh nhân điều trị giai đoạn sớm nhóm bệnh ổn định 25/193 chiếm 13% giống nhiều nghiên cứu, bệnh nhân đến điều trị thường tới giai đoạn muộn 3.2 Khảo sát ngƣỡng tỷ lệ nồng ộ CEA 3.2.1 Phân bố nồng ộ CEA nhóm tiến triển Bảng số 3.13: Nồng độ trung bình CEA nhóm tiến triển CEA (ng/mL) CEA1 CEA2 CEA3 Trung bình 141,95 197,75 217,27 Sai số chu n 26,74 34,05 41,33 Trung vị 23,20 35,45 50,22 Độ l ch chu n 302,54 385,29 400,73 Kurtosis 7,97 5,44 4,88 Sknewness 2,90 2,53 2,42 Nhỏ 0,50 1,60 1,83 Lớn 1500 1500 1500 Độ tin cậy (95%) 52,91 67,39 82,07 Nhận xét: Số liệu nghiên cứu có độ lệch chuẩn lớn trung bình, có độ phân tán rộng số nhỏ số lớn cách lớn Tỷ số Skewness / Std Error of Skewness > Tỷ số Kurtosis / Std Error of Kurtosis > Vì phân phối phân phối chuẩn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 42 Vì nghiên cứu phân phối chuẩn nên việc chuyển đổi nồng độ thành tỷ lệ nhằm giảm bớt độ rộng phân tán nồng độ đưa nghiên cứu phân phối chuẩn để so sánh trung bình nhóm xác Bảng số 3.14: Phân bố tỷ lệ nồng độ CEA nhóm tiến triển Tỷ l CEA CEA2 CEA3 CEA23 (CEA2/CEA1) (CEA3/CEA1) (CEA2 + CEA3)/2 Trung bình 1,76 2,40 1,95 Sai số chu n 0,14 0,21 0,12 Trung vị 1,35 1,74 1,52 Độ l ch chu n 1,65 2,06 1,22 Kurtosis 36,46 22,07 14,10 Skewness 5,59 4,09 3,20 Nhỏ 0,39 0,94 0,92 Lớn 14,28 16,13 9,31 1,76 ± 0,29 2,40 ± 0,42 1,95 ± 0,25 Độ tin cậy (95%) Nhận xét: Trong nhóm xét nghiệm CEA2: Tỷ lệ trung bình CEA lần 1,76, tỷ lệ cao 14,28, nhỏ 0,39, trung vị 1,35 Ở độ tin cậy 95%, tỷ lệ CEA lần dao động từ 1,47 – 2,05 Trong nhóm xét nghiệm CEA3: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn