Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate mofetil

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: Thầy hướng dẫn 1: PGS.TS NGUYỄN ĐẶNG DŨNG Thầy hướng dẫn 2: PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐỒN HÀ NỘI i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa cơng bố Nếu có điều sai tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày tháng Tác giả Bùi Văn Khánh năm ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH xi DANH MỤC BIỂU ĐỒ xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 1.1.1 Lịch sử phát triển bệnh lupus ban đỏ hệ thống 1.1.2 Chẩn đoán bệnh SLE viêm thận lupus 1.1.3 Dịch tễ học tiên lượng viêm thận lupus 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus 10 1.1.5 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm tổn thương mô 21 bệnh học viêm thận lupus 1.2 ĐIỀU TRỊ SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 29 1.2.1 Điều trị SLE 29 1.2.2 Điều trị viêm thận lupus 34 1.3 NGHIÊN CỨU BỆNH VIÊM THẬN LUPUS TẠI 45 VIỆT NAM CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 47 47 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 47 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 47 2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 47 iii 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 49 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 49 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 49 2.2.2 Chỉ định điều trị MMF bệnh nhân viêm thận 50 lupus 2.2.3 Chỉ định dừng điều trị MMF bệnh nhân viêm 50 thận lupus 2.2.4 Phác đồ điều trị 50 2.2.5 Mơ tả quy trình nghiên cứu 51 2.2.6 Khám lâm sàng 52 2.2.7 Xét nghiệm 52 2.2.8 Đánh giá mức lọc cầu thận 55 2.2.9 Sinh thiết thận 55 2.2.10 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang 57 điểm SLEDAI-2K/30 ngày 2.2.11 Đánh giá đáp ứng điều trị 60 2.2.12 Đánh giá tính an toàn 60 2.2.13 Sai số cách khắc phục sai số 60 2.2.14 Đạo đức nghiên cứu 61 2.2.15 Xử lý số liệu 61 2.2.16 Sơ đồ nghiên cứu 62 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN 63 63 CỨU 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 63 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 64 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân 67 3.2 KẾT QUẢ BIẾN ĐỔI VỀ LÂM SÀNG, CẬN LÂN 76 SÀNG VÀ CÁC CHỈ SỐ MIỄN DỊCH SAU ĐIỀU TRỊ 3.2.1 Sự biến đổi lâm sàng bệnh nhân sau điều trị 76 iv 3.2.2 Sự biến đổi số huyết học sau điều trị 77 3.2.3 Sự biến đổi số sinh hóa máu sau điều trị 79 3.2.4 Sự biến đổi số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 82 3.2.5 Biến đổi số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 83 3.2.6 Sự biến đổi số miễn dịch sau điều trị 84 3.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CƠNG VIÊM THẬN 89 LUPUS CĨ SỬ DỤNG MMF VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 3.3.1 Hiệu điều trị cơng viêm thận lupus có sử 89 dụng MMF 3.3.2 Mối liên quan biến đổi miễn dịch với mức độ 90 đáp ứng điều trị CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM 99 CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN 99 NGHIÊN CỨU 4.1.1 Tuổi giới 4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân thời điểm 99 102 nghiên cứu 4.2 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF 4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CÁC BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH, 124 140 VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ KẾT LUẬN 148 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 150 HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 151 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ 152 NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 153 v vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầu đủ ACR American College of Rheumatology (Hội khớp học Mỹ) AI Active Index (Chỉ số hoạt động) ANA Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân) aPL Antiphospholipid antibodies (Kháng thể kháng phospholipid) APS Antiphospholipid syndrome (Hội chứng kháng phospholipid AZA Azathioprine BILAG Bristish Isles Lupus Assessment Group Index (Chỉ số đánh giá bệnh lupus Anh) BN Bệnh nhân CI Chronic Index (Chỉ số mạn tính) 10 CyA Cyclosporine A 11 CYC Cyclophosphamide 12 DC Dendritic cell (Tế bào sao) 13 DsDNA Anti -double-stranded (Kháng thể kháng chuỗi kép) 14 ĐT Điều trị 16 ECLAM European Consensus Lupus Activity Measures Index (Chỉ số đánh giá hoạt động bệnh lupus châu Âu) 17 GC Glucocorticoid (Thuốc glucocorticoid) 18 GFR Glomerular Filtrantrion Rate (Mức lọc cầu thận (MLCT)) 19 HA Huyết áp 20 HCTH Hội chứng thận hư 21 HCQ Thuốc hydrocloroquine 22 ISN/RPS International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (Hội thận học Quốc tế/Hội bệnh thận học) 23 KTKĐ Kháng thể kháng đông Đông máu PT: % APTT: s Fib: g/l DDimer: Nước tiểu HC: _ BC: Protein: g/l Trụ hạt: Trụ trong: _ Protein: g/24h Xét nghiệm miễn dịch ANA Âm tính  Dương tính  _ dsDNA Âm tính  Dương tính  _ ĐIỂM SLEDAI-2K- 30 ngày điểm điểm Co giật Viêm khớp Rối loạn tâm thần Viêm Rối loạn khả tổng hợp Trụ niệu Rối loạn thị giác Hồng cầu niệu Dấu hiệu thần kinh khu trú Protein niệu Đau đầu lupus Đái mủ Tổn thương thần kinh TƯ Viêm mạch điểm Ban đỏ Rụng tóc điểm Loét niêm mạc Viêm màng phổi Sốt Viêm màng tim Giảm tiểu cầu Giảm bổ thể Giảm bạch cầu dsDNA tăng Tổng điểm: CÁC BIẾN CỐ TRONG Q TRÌNH ĐIỀU TRỊ Có  Khơng  Rối loạn kinh nguyệt: Có  Khơng  Zona thần kinh: Có  Khơng  Có  Khơng  Giảm bạch cầu Có  Khơng  Khác Có  Khơng  Nhập viện điều trị: Số ngày nằm viện: _ Số lần: _ Rối loạn tiêu hoá Số lần: _ KHÁM LẦN (Sau 16 tuần điều trị MMF) Ngày _ / _/ _ KHÁM LÂM SÀNG Toàn thân Mạch: CK/phút Huyết áp: mmHg Nhiệt độ: 0C SpO2: _% Cân nặng: _ kg Chiều cao: cm Phù: Có  Khơng  Hạch ngoại vi: Có  Khơng  BMI: _ Bộ phận Da, niêm mạc: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Tim mạch: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Hô hấp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Thần kinh: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Bụng: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Cơ-xương-khớp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Các quan khác: _ _ _ CẬN LÂM SÀNG Công thức máu HC: T/l HGB: g/l TC: G/l BC: G/l TT: G/l Lym: G/l Mono: G/l BCAT: _ G/l Ure: _ Creatinin: Glucose: _ Procalcitonin: _ Albumin: _ GOT: GPT: GGT: Triglycerid: _ Cholesterol: LDL: HDL: C3: _ C4: _ Ferritin: Ca++: Na+: _ K+: Cl-: _ BCAK: G/l Sinh hóa máu Mức lọc cầu thận: Đông máu PT: % APTT: s Fib: g/l DDimer: Nước tiểu HC: _ BC: Protein: g/l Trụ hạt: Trụ trong: _ Protein: g/24h CÁC BIẾN CỐ TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ Có  Khơng  Rối loạn kinh nguyệt: Có  Khơng  Zona thần kinh: Có  Khơng  Có  Khơng  Giảm bạch cầu Có  Khơng  Khác Có  Khơng  Nhập viện điều trị: Số ngày nằm viện: _ Số lần: _ Rối loạn tiêu hoá Số lần: _ KHÁM LẦN (Sau 20 tuần điều trị MMF) Ngày _ / _/ _ KHÁM LÂM SÀNG Toàn thân Mạch: CK/phút Huyết áp: mmHg Nhiệt độ: 0C SpO2: _% Cân nặng: _ kg Chiều cao: cm Phù: Có  Khơng  Hạch ngoại vi: Có  Khơng  BMI: _ Bộ phận Da, niêm mạc: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Tim mạch: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Hơ hấp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Thần kinh: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Bụng: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Cơ-xương-khớp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Các quan khác: _ _ _ CẬN LÂM SÀNG Công thức máu HC: T/l HGB: g/l TC: G/l BC: G/l TT: G/l Lym: G/l Mono: G/l BCAT: _ G/l Ure: _ Creatinin: Glucose: _ Procalcitonin: _ Albumin: _ GOT: GPT: GGT: Triglycerid: _ Cholesterol: LDL: HDL: C3: _ C4: _ Ferritin: Ca++: Na+: _ K+: Cl-: _ BCAK: G/l Sinh hóa máu Mức lọc cầu thận: Đông máu PT: % APTT: s Fib: g/l DDimer: Nước tiểu HC: _ BC: Protein: g/l Trụ hạt: Trụ trong: _ Protein: g/24h CÁC BIẾN CỐ TRONG Q TRÌNH ĐIỀU TRỊ Có  Khơng  Rối loạn kinh nguyệt: Có  Khơng  Zona thần kinh: Có  Khơng  Có  Khơng  Giảm bạch cầu Có  Khơng  Khác Có  Khơng  Nhập viện điều trị: Số ngày nằm viện: _ Số lần: _ Rối loạn tiêu hoá Số lần: _ KHÁM LẦN (Sau 24 tuần điều trị MMF) Ngày _ / _/ _ KHÁM LÂM SÀNG Toàn thân Mạch: CK/phút Huyết áp: mmHg Nhiệt độ: 0C SpO2: _% Cân nặng: _ kg Chiều cao: cm Phù: Có  Khơng  Hạch ngoại vi: Có  Khơng  BMI: _ Bộ phận Da, niêm mạc: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Tim mạch: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Hơ hấp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Thần kinh: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Bụng: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Cơ-xương-khớp: Bình thường  Khơng bình thường  Cụ thể: _ _ Các quan khác: _ _ _ CẬN LÂM SÀNG Công thức máu HC: T/l HGB: g/l TC: G/l BC: G/l TT: G/l Lym: G/l Mono: G/l BCAT: _ G/l Ure: _ Creatinin: Glucose: _ Procalcitonin: _ Albumin: _ GOT: GPT: GGT: Triglycerid: _ Cholesterol: LDL: HDL: C3: _ C4: _ Ferritin: Ca++: Na+: _ K+: Cl-: _ IgA IgG IgM BCAK: G/l Sinh hóa máu Mức lọc cầu thận: Đông máu IgE PT: % APTT: s DDimer: Fib: g/l Nước tiểu HC: _ BC: Protein: g/l Trụ hạt: Trụ trong: _ Protein: g/24h Xét nghiệm miễn dịch ANA Âm tính  Dương tính  _ dsDNA Âm tính  Dương tính  _ ĐIỂM SLEDAI-2K- 30 ngày điểm điểm Co giật Viêm khớp Rối loạn tâm thần Viêm Rối loạn khả tổng hợp Trụ niệu Rối loạn thị giác Hồng cầu niệu Dấu hiệu thần kinh khu trú Protein niệu Đau đầu lupus Đái mủ Tổn thương thần kinh TƯ Viêm mạch điểm Ban đỏ Rụng tóc điểm Loét niêm mạc Viêm màng phổi Sốt Viêm màng tim Giảm tiểu cầu Giảm bổ thể Giảm bạch cầu dsDNA tăng Tổng điểm: CÁC BIẾN CỐ TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ Có  Khơng  Rối loạn kinh nguyệt: Có  Khơng  Zona thần kinh: Có  Khơng  Có  Khơng  Giảm bạch cầu Có  Khơng  Khác Có  Khơng  Nhập viện điều trị: Số ngày nằm viện: _ Số lần: _ Rối loạn tiêu hoá Số lần: _ BÁO CÁO NGỪNG ĐIỀU TRỊ SỚM Thời gian: _/ _/ Nguyên nhân ngừng điều trị: BN tự định ngừng điều trị  BN tử vong  Tác dụng không mong muốn  BN không tuân thủ theo protocol  Mất liên lạc với BN  Khác  Người nghiên cứu: Ths Bs Bùi Văn Khánh PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG- MDLS BỆNH VIỆN BẠCH MAI HỌ VÀ TÊN TUỔI NGÀY VÀO VIỆN NGÀY RA VIỆN MÃ LƯU TRỮ(ICD10) NGUYỄN THỊ N 1979 29/06/2015 06/07/2015 N08/95 NGUYỄN THỊ L 1983 06/07/2015 15/07/2015 M32/275 NGUYỄN THỊ S 1975 26/11/2015 14/12/2015 M32/1398 NGUYỄN THỊ H 1991 05/01/2016 15/01/2016 M32/24 PHÍ THỊ M 1952 08/01/2016 01/02/2016 M32/166 NGUYỄN THỊ H 1994 28/04/2016 20/05/2016 M32/1072 NGUYỄN THỊ HƯƠNG A 1995 27/07/2016 05/08/2016 M32/741 BÙI PHƯƠNG C 1980 02/08/2016 04/08/2016 N05/200 10 NGUYỄN THỊ P 1984 26/08/2016 01/09/2016 M32/1026 11 PHÙNG THỊ S 1989 16/03/2018 16/04/2018 N18/898 12 TRẦN THỊ H 1990 24/08/2016 01/09/2016 M32/1051 13 ĐẶNG TRÚC Q 1987 18/11/2016 23/11/2016 M32/1259 14 TỪ THỊ HỒNG T 1974 28/11/2016 13/12/2016 M32/1270 15 LÊ THỊ N 1987 24/12/2016 30/12/2016 M32/1302 16 THÂN THỊ H 1989 10/01/2017 29/01/2017 M21/197 17 CAO THỊ V 1984 12/01/2017 23/01/2017 M32/5 18 PHÙNG THỊ T 2002 20/01/2017 24/01/2017 M32/67 19 NGÔ VĂN P 1992 04/02/2017 10/02/2017 M32/174 20 LÊ THẢO M 1999 13/02/2017 24/02/2017 M32/222 21 ĐẶNG HƯƠNG X 1987 17/02/2017 06/03/2017 M32/213 22 VÕ THỊ THU H 1981 08/03/2017 27/03/2017 M32/260 23 MAI THUY L 1991 27/03/2017 11/04/2017 M32/362 24 TRƯƠNG THỊ T 1992 29/03/2017 05/04/2017 M32/420 25 NGUYỄN THỊ T 1980 03/04/2017 21/04/2017 M32/351 26 NGÔ THỊ V 1975 11/04/2017 16/05/2017 M32/621 27 NGUYỄN THỊ P 1986 12/04/2017 26/04/2017 M32/360 HỌ VÀ TÊN TUỔI NGÀY VÀO VIỆN NGÀY RA VIỆN MÃ LƯU TRỮ(ICD10) 28 NGÔ THỊ D 1995 17/04/2017 25/04/2017 M32/428 29 HOÀNG THỊ V 1987 20/04/2017 26/05/2017 M32/507 30 NGUYỄN THỊ H 1988 21/04/2017 10/05/2017 M32/482 31 NGUYỄN THỊ HOÀNG Y 1980 04/05/2017 18/05/2017 M32/437 32 NGUYỄN THỊ THU T 1990 08/05/2017 18/05/2017 M32/436 33 NGUYỄN THỊ H 1995 12/05/2017 26/05/2017 M32/624 34 DƯƠNG ANH T 1989 20/05/2017 6/6/2017 M32/639 35 VÌ THỊ C 1984 23/05/2017 06/06/2017 M32/431 36 NGUYỄN THANH T 2000 29/05/2017 06/06/2017 M32/642 37 THÁI THỊ THANH N 1985 30/05/2017 06/06/2017 M32/633 38 NGUYỄN TÚ A 1996 08/06/2017 20/06/2017 M32/558 39 GIÁP THỊ H 2002 12/06/2017 26/06/2017 M32/648 40 VŨ THỊ HOÀI T 1987 04/07/2017 21/07/2017 M32/943 41 NGUYỄN THỊ D 1982 06/07/2017 30/08/2017 M32/868 42 LÊ QUỲNH T 1999 14/07/2017 26/07/2017 M32/1021 43 NGUYỄN T THANH H 1993 15/08/2017 28/09/2017 M32/1023 44 NGUYỄN ĐÌNH C 1980 25/08/2017 06/09/2017 M32/1147 45 NGÔ THANH L 1999 13/11/2017 17/11/2017 M32/1283 46 LÊ THỊ T 1954 23/12/2017 05/01/2018 M32/25 47 HOÀNG NGỌC K 1987 04/12/2017 13/12/2017 M32/1465 48 NGUYỄN THỊ KHANH L 1996 23/12/2017 23/01/2018 M32/376 49 ĐẶNG THỊ N 1949 05/03/2018 23/03/2018 M32/414 50 PHẠM THỊ D 1986 20/03/2018 30/03/2018 M32/357 51 NGUYỄN VĂN Q 1990 21/03/2018 23/04/2018 M32/461 XÁC NHẬN CỦA TỔ LƯU TRỮ HỒ SƠ Hà nội, ngày 16 tháng năm 2018 PHÒNG KHTH BỆNH VIỆN BẠCH MAI PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG- MDLS BỆNH VIỆN BẠCH MAI HỌ VÀ TÊN TUỔI NGÀY KHÁM MÃ SỐ Y TẾ TRẦN THỊ D 1985 16/06/2015 1040305 TRẦN THỊ N 1984 22/12/2016 161167419 TRẦN THỊ T 1990 19/07/2017 15214849 LÊ HÀ T 1993 07/08/2017 170229505 LÊ THỊ THU H 1993 18/09/2017 172727034 XÁC NHẬN CỦA GIÁM ĐỐC TRUNG TÂM Hà nội, ngày 16 tháng năm 2018 DỊ ỨNG- MIỄN DỊCH LÂM SÀNG PHÒNG KHTH BỆNH VIỆN BẠCH MAI