Tóm tắt luận án kết quả hoá trị tân hỗ trợ trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến xa tại chỗ

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Ung thư thực quản (UTTQ) đứng hàng thứ loại bệnh ung thư tỉ lệ mắc (604.000 ca ) đứng thứ tỉ lệ tử vong chung (544.000 ca tử vong) năm 2020 Khoảng 70% bệnh nhân ung thư thực quản nam, tỉ lệ mắc tỉ lệ tử vong nam gấp 2-3 lần so với nữ Tỉ lệ mắc ung thư thực quản cao ghi nhận Trung Quốc, Nam Phi, Đơng Phi, nước phía Nam Châu Âu vùng trung tâm phía Nam Châu Á với tỉ lệ 7-18/100.000 dân Theo số liệu ghi nhận ung thư Việt Nam năm 2020, ung thư thực quản xếp hàng thứ bệnh ung thư đường tiêu hoá , sau ung thư dày, ung thư trực tràng ung thư đại tràng với 3.281 ca mắc nguyên nhân gây tử vong ung thư xếp hàng thứ với 3.080 ca chiếm 2,5% Ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ bao gồm ung thư thực quản giai đoạn IIb đến IIIc, trường hợp ung thư thực quản có khối u (T) xâm lấn qua lớp thực quản đến mô quanh thực quản (T3,T4) có di hạch vùng (N1-3) Điều trị UTTQ vấn đề khó khăn phức tạp, thường phối hợp phương pháp: hóa trị, xạ trị phẫu thuật phụ thuộc vào vị trí u, giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân Ở Nhật Bản, theo Hiệp Hội ung thư lâm sàng Nhật Bản hóa trị tân hỗ trợ với cisplatin cộng với 5-fluorouracil (FP) trở thành điều trị chuẩn ung thư thực quản giai đoạn II III; khối u T4 / di hạch M1 hóa xạ trị xem điều trị tiêu chuẩn Tác giả Ui T cộng thực nghiên cứu so sánh hiệu việc sử dụng phác đồ hoá trị docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil FP trước phẫu thuật cho thấy cải thiện đáng kể tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển tỉ lệ sống cịn tồn nhóm điều trị với DCF (p=0,013, HR 0,473; p=0,001, HR 0,344) Tại Việt Nam, nghiên cứu Hàn Thanh Bình cho thấy tỉ lệ sống năm sau xạ trị đơn 9,33% , tác giả Nguyễn Đức Lợi ghi nhận tỉ lệ đáp ứng hoàn tồn sau hố xạ trị triệt để UTTQ giai đoạn III, IV 31,1%, tỉ lệ sống năm 48,2% Tương tự, tác giả Dương Thuỳ Linh báo cáo tỉ lệ đáp ứng sau hoá xạ trị đồng thời với FOLFOX 56,2%, nghiên cứu Phạm Đình Phúc 33,3% Các nghiên cứu khơng đề cập đến tỉ lệ phẫu thuật sau điều trị hoá xạ trị Đối với ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ, hoá trị tân hỗ trợ cho tỉ lệ đáp ứng mô học nào? tác dụng khơng mong muốn (TDKMM) hố trị sao? tỉ lệ phẫu thuật cắt bỏ sau hoá trị tân hỗ trợ tỉ lệ sống sau mổ bao nhiêu? Hiện nay, nghiên cứu Việt Nam đánh giá hiệu phẫu thuật đơn thuần, xạ trị đơn thuần, hoá xạ trị đồng thời triệt để UTTQ giai đoạn tiến xa chỗ Để hiểu rõ hiệu hoá trị trước phẫu thuật ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu sau: Xác định tỉ lệ đáp ứng hình ảnh học mơ học sau hố trị tân hỗ trợ, tỉ lệ phẫu thuật cắt thực quản sau hoá trị tân hỗ trợ ung thư thực quản tiến xa chỗ Đánh giá độc tính hóa trị tân hỗ trợ điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ 3 Đánh giá thời gian sống cịn chung, sống cịn khơng bệnh bệnh nhân ung thư thực quản tiến xa chỗ sau hố trị tân hỗ trợ Tính cấp thiết đề tài Nhiều nghiên cứu điều trị ung thư thực quản Việt Nam báo cáo, chủ yếu phẫu thuật thực quản, xạ trị triệt để hay hoá xạ trị đồng thời điều trị ung thư thực quản giai đoạn II-III phẫu thuật, thiếu đề tài kết hợp nhiều phương pháp với Đề tài thực thực cần thiết, chừng mực kết nghiên cứu giúp đa dạng hoá kết điều trị ung thư thực quản Việt Nam nhiều quốc gia, nhiều vùng giới Những đóng góp luận án Luận án cung cấp kết khả quan tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân ung ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ sau hoá trị tân hỗ trợ phác đồ DCX/DCF có độ dung nạp tốt, tàn tỉ lệ phẫu thuật cắt u thực quản, biến chứng phẫu thuật thấp Bố cục luận án Luận án gồm 129 trang: phần Đặt vấn đề trang, Tổng quan tài liệu 33 trang, Đối tượng phương pháp nghiên cứu 25 trang, Kết nghiên cứu 32 trang, Bàn luận 30 trang, Kết luận Kiến nghị trang Có 69 bảng, 14 biểu đồ, 23 hình 146 tài liệu tham khảo (14 tiếng Việt 132 tiếng Anh) 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ THỰC QUẢN 1.1.1 Dịch tễ học Ung thư thực quản (UTTQ) đứng thứ loại ung thư thường gặp (604.000 trường hợp) đứng thứ nguyên nhân gây tử vong (544.000 trường hợp) ung thư toàn giới Ung thư thực quản đứng thứ số ung thư gây tử vong hàng đầu nam giới Hoa Kỳ chiếm tỉ lệ 4% Tại Việt Nam, xuất độ ung thư thực quản ngày gia tăng Theo Globocan 2020, ung thư thực quản đứng hàng thứ 14 bệnh ung thư thường gặp chiếm 1,8% với 3281 trường hợp mới, đứng hàng thứ tử vong bệnh ung thư chiếm 2,5% với 3080 trường hợp 1.1.2 Điều Trị 1.1.2.1 Phẫu thuật 1.1.2.2 Ung thư thực quản ngực Phẫu thuật cắt thực quản, phẫu thuật cắt thực quản theo Ivor-Lewis (nội soi ngực) phẫu thuật cắt bỏ thực quản ba trường mổ phẫu thuật thực quản thường thực Bắc Mỹ, phẫu thuật cắt bỏ thực quản nạo hạch (ba trường mổ) mở rộng thường thực châu Á Phẫu thuật cắt thực quản qua khe hồnh thực để điều trị ung thư thực quản cổ, ngực thực quản tâm vị 1.1.2.3 Ung thư thực quản 1/3 - tâm vị Ung thư thực quản chỗ nối thực quản dày thực quản đoạn bụng phẫu thuật cách cắt bỏ thực quản phần dày cắt dày mở rộng, có khơng cắt bỏ thực quản đoạn ngực Phương pháp không áp dụng u thực quản 1/3 khó khăn việc đảm bảo biên phẫu thuật thực quản an tồn 1.1.3 Hố trị Mục tiêu hóa trị bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa tiến triển giảm nhanh triệu chứng (bao gồm triệu chứng nuốt nghẹn u), cải thiện chất lượng sống kéo dài thời gian sống Trong phân tích gộp từ ba nghiên cứu so sánh hóa trị với chăm sóc giảm nhẹ, kết cho thấy có lợi ích đáng kể sống cịn tồn nhóm bệnh nhân hóa trị so với nhóm bệnh nhân chăm sóc giảm nhẹ, có cải thiện trung vị sống cịn 4,3 tháng đến 11 tháng Bên cạnh đó, hiệu hố trị tân hỗ trợ cịn phụ thuộc vào chọn lựa phác đồ hoá trị 1.1.3.1 Hoá trị đơn chất Hóa trị đơn chất lựa chọn thích hợp cho bệnh nhân già yếu người lớn tuổi, nhiều bệnh lý mạn tính kèm Trong nhiều nghiên cứu, hoá trị đơn chất với paclitaxel docetaxel có tỷ lệ đáp ứng từ 15% đến 24%; tỷ lệ đáp ứng hoá trị irinotecan 14% 20% Một số loại fluoropyrimidine đường uống có, sử dụng hố trị đơn chất cho tỷ lệ đáp ứng cao (41%), trung vị sống cịn khơng vượt q chín tháng hầu hết báo cáo Các nghiên cứu pha III chứng minh tương đương 5-FU tiêm truyền, capecitabine S-1 6 1.1.3.2 Hố trị kết hợp (bộ đơi, ba) Hoá trị kết hợp cho kết đáp ứng cao bệnh nhân ung thư thực quản tiến triển (tỷ lệ đáp ứng lên đến 65 %) báo cáo thử nghiệm pha II Mặc dù vậy, thời gian đáp ứng sống so với hố trị đơn chất khơng xác định chắn - Cisplatin - capecitabine : Capecitabine fluoropyrimidine đường uống Capecitabine cho hiệu tương đương thay cho FU truyền so sánh trực tiếp hai thử nghiệm ngẫu nhiên Một phân tích gộp hai thử nghiệm kết luận rằng, cisplatin - capecitabine có tỷ lệ đáp ứng tỷ lệ sống cịn tồn tốt - Phác đồ docetaxel: sử dụng hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô dày, thực quản dày tiến triển ung thư thực quản tế bào gai, bao gồm phác đồ DCF/DCX (docetaxel-cisplatinFU/ capecitabine) - Phác đồ Docetaxel, cisplatin, fluorouracil (DCF) cải biên TCF so sánh với cisplatin - FU thử nghiệm đa quốc gia TAX-325, 457 bệnh nhân phân nhóm ngẫu nhiên điều trị Nhóm hố trị có docetaxel có tỷ lệ đáp ứng cao (37% so với 25%), thời gian u tiến triển (5,6 tháng so với 3,7 tháng) tỷ lệ sống thời điểm năm (18% so với 9%) - Về độc tính tiêu chảy độ 3-4 nhóm có Docetaxel cao (20% so với 8%), giảm bạch cầu trung tính gặp nhiều (30% so với 14 %) Tuy nhiên, vai trò cisplatin chưa chắn Kết tương tự (tỷ lệ đáp ứng toàn 38%, trung vị sống 9,5 tháng) báo cáo kết hợp docetaxel FU truyền mà khơng có cisplatin 7 - Phác đồ DCF cải biên cho hiệu tương tự khả dung nạp cải thiện Trong so sánh ngẫu nhiên DCF cải biên (khơng sử dụng G-CSF) so với DCF tiêu chuẩn (có sử dụng GCSF) 85 bệnh nhân ung thư biểu mơ dày di căn, DCF cải biên có hiệu (trung vị sống cịn tồn 18,8 tháng so với 12,6 tháng) không sử dụng GCSF ghi nhận độc tính 1.1.3.3 Liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích v PDL1: Pembrolizumab kháng thể đơn dòng, dùng điều trị ung thư thực quản tiến triển có biểu PD-L1 dMMR (mismatch repair deficient) v Kháng EGFR v Ức chế Her2: Khuyến cáo sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích ức chế Her-2 bệnh nhân ung thư tế bào tuyến, có Her2( 3+) có FISH(+) / Her2 (2+) 1.1.4 Xạ trị Xạ trị phương pháp điều trị có vai trị quan trọng điều trị ung thư thực quản, với định điều trị triệt để định điều trị trước phẫu thuật Hoá xạ đồng thời triệt để có hiệu cải thiệt sống cịn tồn số bệnh nhân Những bệnh nhân can thiệp điều trị trước mổ, hóa xạ trị cải thiện tỷ lệ biên an toàn (R0) sau phẫu thuật , đáp ứng mơ bệnh học hồn tồn kéo dài thời gian sống cịn tồn Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Thị Hà báo cáo kết hoá xạ trị tiền phẫu ung thư thực quản 1/3 – giai đoạn II-III với phác đồ hoá trị Paclitaxel- Carboplatin kết hợp liều xạ trị 41,4Gy/23Fx phẫu thuật cho tỉ lệ đáp ứng mô học hoàn toàn (pCR) 43,2% Và nghiên cứu tác giả Nguyễn Thị Như An cho thấy tỉ lệ phẫu thuật ung thư thực quản 1/3 – giai đoạn II-III sau hoá xạ trị tiền phẫu 68,8%, tỉ lệ đáp ứng mô học hoàn toàn (pCR) 45,5%, tỉ lệ R0 100% CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu can thiệp khơng nhóm chứng Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh: bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn IIbIVa theo phân độ AJCC 8th, khơng có di xa (có chứng giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến ung thư biểu mô tế bào gai) 18 tuổi, đồng ý tham gia nghiên cứu, số tổng trạng từ 0-1 theo thang điểm ECOG Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân có chống định hoá trị, số tổng trạng từ 3-4 theo thang điểm ECOG, có bệnh đồng mắc khơng kiểm sốt được: tình trạng nhiễm trùng xảy hoạt động, đái tháo đường khơng kiểm sốt được, suy tim sung huyết có triệu chứng, bệnh phổi mơ kẽ hoạt động, bệnh lý đường ruột mạn tính nghiêm trọng gây tiêu chảy, viêm gan hay suy thận nặng bệnh lý tâm thần hay tình trạng xã hội làm hạn chế việc tuân thủ yêu cầu nghiên cứu, tăng nguy biến chứng, phụ nữ có thai cho bú, có ASA-PS ≥ 2.2 Cỡ mẫu phương pháp nghiên cứu Cỡ mẫu tính 81 bệnh nhân Các đặc điểm liên quan đến người bệnh , đặc điểm khối u nguyên phát đặc điểm điều trị biến số thu thập Bên cạnh biến số chính, biến số phụ thuộc thống kê thành ba nhóm số liệu để đáp ứng mục tiêu nghiên cứu 2.3 Quy trình nghiên cứu Sau hội chẩn, bệnh nhân có định hóa trị hẹn khám làm hồ sơ phòng khám Ung bướu Bác sĩ điều trị: khám lâm sàng, định cận lâm sàng, khám chuyên khoa (nếu cần), đánh giá giai đoạn bệnh, định phác đồ điều trị phù hợp với biên hội chẩn (DCX, DCF – nuốt nghẹn độ 2,3), giải thích chi phí, hẹn ngày hóa trị dự kiến Bác sĩ ghi nhận xử trí tác dụng khơng mong muốn hố trị (TDKMM) Sau hoá trị 3-6 chu kỳ, bệnh nhân thăm khám định xét nghiệm, bao gồm xét nghiệm huyết học, chức gan thận, CT ngực bụng nội soi thực quản dày không sinh thiết để đánh giá đáp ứng hoá trị tân hỗ trợ Bệnh nhân hội chẩn chuyên khoa Ung Bướu Ngoại Tiêu hố: o Những trường hợp có định mổ bệnh nhân đồng thuận, thực kỹ thuật mổ trường mổ: ngực, bụng cổ o Bệnh nhân khơng có định can thiệp phẫu thuật, khơng đồng ý mổ có định xạ trị hẹn khám làm hồ sơ xạ trị 2.4 Phương pháp phân tích số liệu - Các liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án mã hoá phần mềm Excel SPSS 22.0.Chúng chọn ngưỡng sai lầm α = 0,05 trường hợp so sánh ước lượng, gá trị p ≤0,05 xem có ý nghĩa thống kê Chúng dùng đường cong Kaplan-Meier để ước lượng sống bệnh nhân 10 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian từ 22/07/2019 đến 31/12/2020 chúng tơi thực hố trị tân hỗ trợ cho 112 trường hợp ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân Tuổi trung bình bệnh nhân 61,1 ± 6,9 (thấp 43 tuổi, cao 80 tuổi) Trong có 62 bệnh nhân ≥ 60 tuổi chiếm 55,3% Tỉ số nam:nữ 111:1 Tất bệnh nhân có triệu chứng nuốt nghẹn , 41 bệnh nhân (36,6%) có hai triệu chứng nuốt nghẹn sụt cân Những bệnh nhân nghiên cứu có số tổng trạng (ECOG) 0-1, 36 bệnh nhân (32,1%) đánh giá ECOG 0, 67,9% bệnh nhân có ECOG 3.1.2 Đặc điểm khối u nguyên phát Hơn 50% bệnh nhân chẩn đoán u thực quản 1/3 giữa, lại u thực quản 1/3 (10,7%) u thực quản 1/3 dưới-tâm vị (38,4%) Tất bệnh nhân có kết giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tế bào gai Phần lớn bệnh nhân trước hoá trị giai đoạn IVa (65,2%), giai đoạn III (33,9%) 3.1.3 Đặc điểm hoá trị Hầu hết bệnh nhân nghiên cứu sử dụng phác đồ hoá trị DCX chiếm 93,8%, có 6,2% bệnh nhân hoá trị phác đồ DCF triệu chứng nuốt nghẹn nhiều, uống thuốc 3.1.4 Đặc điểm phẫu thuật Phẫu thuật cắt u thực quản phẫu thuật khó phức tạp, thời gian nằm viện trung bình 20 ngày, thời gian phẫu thuật ngực 174 phút, 11 thời gian mổ trung bình 421 phút (7 giờ) Thời gian chuẩn bị trước mổ trung bình ngày Trong biến chứng sau phẫu thuật, khàn tiếng sớm tổn thương thần kinh quặt ngược thường gặp chiếm 31,9% (22/69 bệnh nhân), trường hợp rò miệng nối sớm chiếm 13%, trường hợp tụ dịch vết mổ chiếm tỉ lệ 8,7%, trường hợp viêm phổi sau mổ chiếm 7,2%, trường hợp tràn khí da chiếm 5,8%, trường hợp hẹp miệng nối chiếm 2,9%, trường hợp rò dưỡng chấp trường hợp nhiễm trùng vết mổ chiếm 1,4% Không ghi nhận chảy máu sau mổ, bung thành bụng, vị vết mổ, tràn khí sau mổ, nhiễm trùng tiểu tử vong chu phẫu 3.1.5 Đặc điểm xạ trị Có 24 bệnh nhân sau hố trị chuyển sang xạ trị bệnh nhân không đồng ý phẫu thuật u đáp ứng với hoá trị tân hỗ trợ khơng thể phẫu thuật sau hố trị Tác dụng khơng mong muốn q trình thực xạ trị chủ yếu độ I, viêm phổi xạ trị viêm da xạ chiếm 79,2%, viêm thực quản xạ chiếm 54,2% Những bệnh nhân cần điều trị triệu chứng, không cần điều trị đặc hiệu, không làm ảnh hưởng điều trị 3.2 TỈ LỆ ĐÁP ỨNG SAU HOÁ TRỊ TÂN HỖ TRỢ 3.2.1 Tỉ lệ đáp ứng sau hoá trị tân hỗ trợ Tất bệnh nhân nghiên cứu giai đoạn tiến xa chỗ (giai đoạn IIb-IVa), có định hố trị tân hỗ trợ Có 110 (98,2%) bệnh nhân giai đoạn T3-T4 thời điểm chẩn đoán Sau hố trị tân hỗ trợ, có (0,9%) bệnh nhân T3 chuyển T1, 25 (22,3%) bệnh nhân T3 chuyển T2; u T4, có (3,6%) bệng nhân chuyển T1, 41(36,6%) bệnh nhân chuyển T2, 20 (17,9%) bệnh nhân chuyển T3 12 Phần lớn bệnh nhân có đáp ứng với hoá trị chuyển sang phẫu thuật cắt u thực quản, bệnh nhân đáp ứng phần chiếm 88,4% (99 bệnh nhân), bệnh nhân đáp ứng hồn tồn chiếm 4,5%, cịn khoảng 7,1% bệnh nhân đáp ứng với hoá trị Kết sau hoá trị tân hỗ trợ cho thấy số bệnh nhân giai đoạn II tăng lên 80,4%, giai đoạn I 5,4%, số bệnh nhân giai đoạn III giảm 8,9%, giai đoạn IVa 5,4% 3.2.2 Tỉ lệ phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ Trong nghiên cứu, tỉ lệ phẫu thuật cắt thực quản nội soi sau hoá trị tân hỗ trợ 69 bệnh nhân chiếm 61,6% Chúng ghi nhận trước mổ chủ yếu giai đoạn II 55 bệnh nhân chiếm 79,7%; giai đoạn sau mổ ghi nhận 14 bệnh nhân giai đoạn chiếm 20,3%, 11 bệnh nhân giai đoạn I chiếm 15,9%, 21 bệnh nhân giai đoạn II chiếm 30,4%, 14 bệnh nhân giai đoạn III chiếm 20,3%, Bên cạnh đó, chúng tơi có đánh giá đáp ứng mơ học thơng qua kết giải phẫu bệnh sau mổ Tỉ lệ đáp ứng mơ học hồn tồn ghi nhận 18 trường hợp chiếm 26,1% Có 67/69 bệnh nhân chiếm 97,1% phẫu thuật cắt u hoá trị tân hỗ trợ với phác đồ DCX, 2/69 bệnh nhân hoá trị với phác đồ DCF chiếm 3% 3.3 ĐỘC TÍNH CỦA HỐ TRỊ TÂN HỖ TRỢ Về độc tính hố trị hệ tạo máu (bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu) ghi nhận phần lớn trường hợp bình thường (>80%) Huyết sắc tố giảm độ I-II chiếm 75,9% Độc tính độ III-IV ghi nhận bệnh nhân giảm bạch cầu (2,7%), bệnh nhân giảm bạch cầu hạt (8%), bệnh nhân giảm huyết sắc tố (3,6%) Trong nghiên cứu, không ghi nhận trường hợp bị sốt giảm bạch 13 cầu hố trị Ngồi ra, hố trị cịn gây tác dụng ngoại ý khác quan da niêm, hệ tiêu hố Độc tính ghi nhận hội chứng bàn tay chân chiếm 67%, buồn nôn chiến 78,6%, nôn chiếm 70%, viêm miệng 56,2% rụng tóc chiếm 67% Tương tự độc tính gan thận, tác dụng ngoại ý da, hệ tiêu hố khơng ghi nhận độ III-IV hố trị 3.4 TỈ LỆ SỐNG CỊN CHUNG VÀ SỐNG CỊN KHƠNG BỆNH TIẾN TRIỂN 3.4.1 Tỉ lệ tiến triển di căn/ tái phát sau điều trị Trong q trình theo dõi bệnh, chúng tơi ghi nhận 47/112 trường hợp tiến triển di xa tái phát sau điều trị chiếm 41,9% Trong nghiên cứu có 47 bệnh nhân ghi nhận u tái phát chỗ tiến triển di xa chiếm 41,9% Trong 47 bệnh nhân có 42 bệnh nhân chết chiếm 89,4%, bệnh nhân có 20 bệnh nhân đồng ý điều trị đặc hiệu sau tái phát, 27 bệnh nhân tái phát không tiếp tục điều trị 3.4.2 Tỉ lệ sống cịn nhóm bệnh nhân phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier, ước lượng: - Tỉ lệ sống không bệnh tiến triển bệnh nhân thời điểm năm 92,5%, thời điểm năm 79,4%, thời điểm năm 68,8% Tỉ lệ (%) Tỉ lệ (%) 14 Thời gian sống chung (tháng) Biểu đồ 3.1 Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng tỉ lệ sống cịn chung Tỉ lệ (%) nhóm hố trị có phẫu thuật Thời gian sống khơng bệnh tiến triển (tháng) Biểu đồ 3.2 Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển nhóm hố trị có phẫu thuật 15 - Tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển bệnh nhân thời điểm năm 84,8%, thời điểm năm 72,2%, thời điểm năm 62,7% 3.4.3 Tỉ lệ sống cịn nhóm bệnh nhân xạ trị sau hố trị tân hỗ trợ Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier, ước lượng tỉ lệ sống cịn chung nhóm bệnh nhân xạ trị sau hoá trị tân hỗ trợ thời điểm năm 70,8%, thời điểm năm 45,5% (Biểu đồ 3.3) Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier, chúng tơi ước lượng tỉ lệ sống cịn chung nhóm bệnh nhân xạ trị sau hoá trị tân hỗ trợ thời điểm Tỉ lệ (%) năm 67,9%, thời điểm năm 42,3% (Biểu đồ 3.4) Thời gian sống chung (tháng) Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng tỉ lệ sống cịn chung nhóm xạ trị sau hoá trị tân hỗ trợ Tỉ lệ (%) 16 Thời gian sống không bệnh tiến triển (tháng) Biểu đồ 3.4 Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng tỉ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển nhóm xạ trị sau hố trị tân hỗ trợ Trong q trình xạ trị, bệnh nhân xạ trị mức liều 50Gy (83,3%) 50,4Gy (16,7%) Khi dùng phép kiểm phân tích cho thấy tỉ lệ sống cịn nhóm bệnh nhân xạ trị sau hố trị tân hỗ trợ không liên quan đến liều xạ trị (p=0,091) 3.4.4 Tỉ lệ sống cịn theo nhóm điều trị Khi phân tích tỉ lệ sống cịn chung tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển nhóm điều trị UTTQ bao gồm hoá trị đơn thuần, hoá trị xạ trị hoá trị kết hợp phẫu thuật cắt u cho thấy có khác biệt có ý nghĩa sử dụng log rank test (p < 0,001) Điều có nghĩa tỉ lệ sống cịn chung tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển cao nhóm bệnh nhân UTTQ hố trị mổ so với nhóm hố trị khơng phẫu thuật, xạ trị sau hố trịtrên bệnh nhân UTTQ giúp cải thiện tỉ lệ 17 sống cịn chung tỉ lệ sống khơng bệnh tiến triển so với nhóm bệnh nhân hố trị tân hỗ trợ đơn CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN Liệu pháp hoá trị tân hỗ trợ kết hợp phẫu thuật cho thấy nhiều kết đáng mong đợi, số nghiên cứu cho thấy tăng tỉ lệ sống còn, thời sống không bệnh tiến triển giảm tỉ lệ tái phát Là giải pháp thay cho việc cắt bỏ để điều trị khu trú ung thư thực quản, ngày có nhiều chứng ủng hộ hóa trị tân hỗ trợ với lợi ích tiềm tăng khả điều trị khỏi cách giảm kích thước khối u, loại bỏ tổn thương vi thể cải thiện sống cịn Đồng thời, hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật không chứng minh hiệu sống cịn rõ ràng so với nhóm bệnh nhân ung thư thực quản phẫu thuật đơn Tại Trung Tâm Ung Bướu -Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tơi thực hố trị tân hỗ trợ cho bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn tiến xa trị chỗ từ năm 2016 Trong thời gian 22/07/2019 đến 30/12/2020, chúng tơi thực 112 trường hợp hố trị ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ 4.1 TỈ LỆ ĐÁP ỨNG SAU HÓA TRỊ TÂN HỖ TRỢ CT scan siêu âm nội soi cho thấy hình ảnh đáp ứng điều trị giảm kích thước thành thực quản hạch, nhiên khó phân biệt mơ xơ với u cịn lại 4.1.1 Tỉ lệ đáp ứng sau hố trị tân hổ trợ Nhìn chung, tỉ lệ đáp ứng sau hoá trị tân hỗ trợ cao, thường 60% Kết chúng tơi có cao kết tác giả khác, nguyên nhân chúng tơi hố trị chu kỳ chiếm 52,7%, lại 18 4-6 chu kỳ chiếm 47,3%; tác giả khác hoá trị tân hỗ trợ từ 2-3 chu kỳ Nhóm bệnh nhân phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ, kết giai đoạn II-III chiếm 56,5%, tương tự tác giả Ui T 58% Điều chứng tỏ hiệu hoá trị tân hỗ trợ việc giảm giai đoạn bệnh UTTQ tăng khả phẫu thuật cắt u Bảng 4.1 Tỉ lệ đáp ứng sau hoá trị tân hỗ trợ Tác giả n Tỉ lệ đáp ứng (%) Yokota 16 62,5 Matsumoto 55 70,9 Ui T 38 63,2 Chúng 112 92,9 4.1.2 Tỉ lệ phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ Số liệu tác giả khác cho thấy tỉ lệ bệnh nhân ung thư thực quản phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ thay đổi 22,8% - 94,5% (bảng 4.2) Tỉ lệ đạt R0 thay đổi 80% - 98% Tỉ lệ phẫu thuật sau hố trị tân hỗ trợ chúng tơi 61,6%; nằm tỉ lệ thay đổi tác giả khác Tỉ lệ thấp tác giả Ui T, Hara, Matsumoto, Yokota có phần bị ảnh hưởng định bệnh nhân (bệnh nhân lẽ phẫu thuật từ chối phẫu thuật, phải chuyển xạ trị) Những trường hợp phẫu thuật đạt biên phẫu thuật R0 (100%) dù trước hoá trị tất bệnh nhân giai đoạn III-IVa, điều gián tiếp nói lên vai trị hố trị tân hỗ trợ việc thu nhỏ tổn thương, giảm giai 19 đoạn bệnh, tăng khả đưa nguyên tắc cắt bỏ mặt ung thư học cho UTTQ Bảng 4.2 Tỉ lệ phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ theo tác giả Tác giả n Tỉ lệ phẫu thuật Tỉ lệ R0/R1(%) (%) R0 R1 Matsumoto 55 94,5 90,4 9,6 Hara 42 98 98 Ui T 38 97 79 21 Yokota 16 75 83,4 8,3 Huang Z 16 22,8 94,9 - Chúng 112 61,6 100 - 4.1.3 Tỉ lệ đáp ứng mơ học sau hố trị tân bổ trợ Tỉ lệ đáp ứng mơ học hồn tồn chúng tơi 26,1 %, tương tự tác giả Ui T, Watanabe Điều lần chứng minh lợi ích hoá trị tân hỗ trợ, bên cạnh làm tăng tỉ lệ phẫu thuật cắt u tỉ lệ R0 sau phẫu thuật giúp đạt tỉ lệ đáp ứng mô học cao, đặc biệt tỉ lệ đạt đáp ứng mơ học hồn tồn (pCR) 10% Bảng 4.3 Tỉ lệ đáp ứng mơ học sau hố trị tân hỗ trợ theo tác giả Tỉ lệ đáp ứng mô học Tỉ lệ đạt pCR (%) (%) 38 63 13,1 55 45,1 7,8 Tác giả n Ui T Matsumoto 20 Watanabe 51 60,8 11,1 Chúng 112 45,5 26,1 4.2 ĐỘC TÍNH CỦA HĨA TRỊ TÂN HỖ TRỢ 4.2.1 Tác dụng ngoại ý hoá trị hệ tạo máu Nghiên cứu chúng tơi có tỉ lệ giảm bạch cầu hạt 8%, thấp tác giả khác, sử dụng capecitabine viên uống thay 5FU truyền tĩnh mạch, thuốc uống dung nạp tốt, bệnh nhân truyền 5-FU dài ngày nên hạn chế tác dụng ngoại ý 4.2.2 Tác dụng ngoại ý hoá trị hệ quan khác Chúng tơi ghi nhận buồn nơn chiếm 86,6%, nơn ói chiếm 74,1%, viêm miệng 58%, tiêu chảy 35.7% Số liệu tác giả nước Nguyễn Đức Lợi tương tự chúng tôi, không ghi nhận tác dụng ngoại ý độ 3,4 4.3 TỈ LỆ SỐNG CỊN VÀ SỐNG KHƠNG BỆNH TIẾN TRIỂN SAU HOÁ TRỊ TÂN HỖ TRỢ 4.3.1 Tỉ lệ tiến triển di Tỉ lệ di xa nghiên cứu 25% Kết tương tự với tác giả Shapiro (39%), Mariette (25,6%) 4.3.2 Tỉ lệ sống sau phẫu thuật Bảng 4.4 Thời gian sống ước lượng sau hoá trị tân bổ trợ Tác giả Yokota n 16 Thời gian sống cịn chung (tháng) 35,9 Thời gian sống khơng bệnh tiến triển (tháng) 15,7 21 Chúng 112 27,6 24,8 Kết nghiên cứu cho thấy thời gian sống chung thời gian sống không bệnh tiến triển chúng tơi tương tự tác giả Yokota Ngồi ra, chúng tơi ghi nhận kết tỉ lệ sống chung nhóm phẫu thuật sau hố trị năm 92,5%, năm 79,4% Khi so sánh với nghiên cứu phẫu thuật ung thư thực quản đơn kết chúng tơi cao hơn, cụ thể tác gỉả Phạm Đức Huấn, Triệu Triều Dương báo cáo tỉ lệ sống chung năm 70%, 64,2%; năm 47%, 52,9% Bên cạnh đó, so sánh với kết nghiên cứu hoá trị tân hỗ trợ ung thư thực quản, tỉ lệ sống thời điểm năm tương tự tác giả Yokota, Nomura, 90%; tương tự với tỉ lệ sống chung thời điểm năm 70% (bảng 4.5) Bảng 4.5 Tỉ lệ sống cịn tồn sau phẫu thuật có hố trị tân hỗ trợ Tác giả Tỉ lệ sống chung sau phẫu thuật (%) năm năm 90 - Yamashita 76,7 - Nomura 93,1 85,4 Yokota 22 Chúng 92,5 79,4 Tương tự, kết nghiên cứu tỉ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển nhóm phẫu thuật sau hố trị tân hỗ trợ năm 69,8%, năm 55,6%, tương tự tác giả Nomura 71,1%,51,8% Bảng 4.6 Tỉ lệ sống cịn chung nhóm hố-xạ trị Tỉ lệ sống chung (%) Tác giả 12 tháng 18 tháng 24 tháng Nguyễn Đức Lợi 92,7 67,6 48,2 Hàn Thanh Bình 20,9 - 9,3 Chúng tơi 70,8 - 45,5 Chúng tơi có tỉ lệ sống cịn chung nhóm bệnh nhân xạ trị sau hoá trị tương đương kết hoá xạ đồng thời tác giả Nguyễn Đức Lợi thời gian sống cịn trung bình nhóm bệnh nhân hố xạ trị chúng tơi 18 tháng, thấp so với tác giả Nguyễn Đức Lợi 23,9 tháng, số lượng bệnh nhân ít, thời gian theo dõi ngắn Nghiên cứu tác giả Hàn Thanh Bình có tỉ lệ sống cịn thấp bệnh nhân nghiên cứu có xạ trị triệt để đơn CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN Qua 112 trường hợp ung thư thực quản tiến xa chỗ hoá trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật, chúng tơi có số kết luận sau: Tỉ lệ đáp ứng sau hoá trị tân hỗ trợ với phác đồ DCX/DCF cho UTTQ giai đoạn tiến xa chỗ 92,9% mà phần lớn đáp 23 ứng phần (88,4%) Sau hoá trị tân hỗ trợ, 61,6% phẫu thuật cắt thực quản với 100% đạt biên phẫu thuật R0 Tỉ lệ đáp ứng mơ học hồn tồn (pCR) 26,1% Hố trị tân hỗ trợ với phác đồ DCX/DCF cho UTTQ giai đoạn tiến xa chỗ gây độc tính hệ tạo máu độ I-II 75,9% trường hợp (giảm huyết sắc tố), gặp độ III-IV; gây độc tính gan, thận, gây độc tính da-niêm mạc tiêu hố (hội chứng bàn tay chân, buồn nơn, nơn, viêm miệng, rụng tóc) độ I-II với 56,2%-78,6%, khơng có dộ III-IV Tỉ lệ sống cịn chung năm, năm năm sau phẫu thuật 92,5%; 79,4% 68,8% Tỉ lệ sống không bệnh tiến triển năm, năm năm sau phẫu thuật 84,4%; 72,2% 62,7% Tỉ lệ sống cịn chung năm năm nhóm hố-xạ trị 70,8% 45,4% Tỉ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển năm năm nhóm hoá-xạ trị 67,9% 42,3% Các kết cho thấy, hoá trị tân hỗ trợ phác đồ DCX/DCF ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ phác đồ dung nạp tốt, làm tăng tỉ lệ phẫu thuật cắt u bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn IIb-IVa, biến chứng phẫu thuật thấp Tỉ lệ sống cịn tồn sau năm, năm, năm cao nhóm bệnh nhân có phẫu thuật sau hố trị so với nhóm hố -xạ trị, khơng phẫu thuật 24 KIẾN NGHỊ Hố trị tân hỗ trợ với phác đồ DCX/DCF nên áp dụng điều trị cho ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ (giai đoạn IIb-IVa) dễ áp dụng, có hiệu Đây phác đồ điều trị dung nạp tốt, tác dụng phụ Hố trị tân hỗ trợ với phác đồ đôi, ba, tứ nhằm tăng hiệu hoá trị, giúp giảm giai đoạn bệnh, làm tăng khả phẫu thuật ung thư thực quản Vì vậy, chúng tơi kiến nghị cần có thêm nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có nhóm so sánh đánh giá hiệu phác đồ hoá trị tân hỗ trợ khác điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ nghiên cứu có thời gian theo dõi dài đánh giá kết lâu dài nhóm bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn tiến xa chỗ phẫu thuật sau hoá trị tân hỗ trợ