Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)Tình trạng thiếu vi chất kẽm, một số yếu tố liên quan và hiệu quả bổ sung kẽm ở bệnh nhi từ 236 tháng tuổi mắc viêm phổi tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (20172021)THIẾU MÁU THIẾU SẮT VÀ CÁC GIẢI PHÁP CAN THIỆP 1 PAGE 24 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù có nhiều tiến bộ mới trong tiêm chủng và điều trị nhưng viêm phổi vẫn là tác nhân lớn nhất gây tử vong ở trẻ em trên toàn.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù có nhiều tiến tiêm chủng điều trị viêm phổi tác nhân lớn gây tử vong trẻ em toàn giới suốt nhiều năm trở lại Tại Việt Nam, UNICEF ước tính riêng tỷ lệ tử vong viêm phổi trẻ tuổi chiếm tới 14% Tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng tồn thiếu kẽm vấn đề phổ biến, trẻ em đối tượng có nguy thiếu kẽm cao Sự thiếu hụt kẽm có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy nhiễm trùng đường hơ hấp cấp tính Vai trị kẽm chức hệ miễn dịch chứng minh rõ ràng, kẽm điều chỉnh tăng sinh, biệt hóa, trưởng thành hoạt động bạch cầu, tế bào lympho, điều chỉnh phản ứng viêm, cải thiện độ thải niêm mạc đường hô hấp, cải thiện tính tồn vẹn tế bào biểu mơ phổi q trình viêm tổn thương phổi, đóng vai trị quan trọng q trình điều trị bệnh truyền nhiễm Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng thiếu hụt kẽm xảy trẻ viêm phổi cao, đặc biệt trẻ viêm phổi nặng có tỷ lệ thiếu kẽm lên tới (80%) Tuy vậy, vai trò kẽm bệnh viêm phổi đến nhiều tranh cãi nhiều nghiên cứu thực Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Quỹ Nhi đồng Liên Hiệp Quốc (UNICEF) khuyến cáo bổ sung kẽm phịng ngừa giảm tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi, trẻ em sống nước phát triển Để góp phần cung cấp thêm chứng khoa học, đề tài “Tình trạng thiếu vi chất kẽm, số yếu tố liên quan hiệu bổ sung kẽm bệnh nhi từ 2-36 tháng tuổi mắc viêm phổi Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn (2017-2021)" thực nhằm mục tiêu sau: MỤC TIÊU Mơ tả tình trạng thiếu vi chất kẽm số yếu tố liên quan trẻ từ 2-36 tháng tuổi mắc viêm phổi Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, năm 2017-2019 Đánh giá hiệu bổ sung vi chất kẽm hỗ trợ điều trị cho trẻ từ 2-36 tháng tuổi mắc viêm phổi Bệnh viện đa khoa Xanh Pơn 2 Tính cấp thiết luận án Một số nghiên cứu giới Việt Nam cho thấy tỷ lệ thiếu kẽm trẻ viêm phổi cao, nghiên cứu chưa đưa khuyến cáo rõ ràng bổ sung kẽm điều trị viêm phổi trẻ em chưa có nghiên cứu Việt Nam thực bổ sung kẽm nhóm trẻ viêm phổi đầy đủ riêng biệt Việc trọng điều trị kháng sinh viêm phổi mà chưa quan tâm đến điều trị dinh dưỡng, đặc biệt dinh dưỡng kẽm khơng nguy hiểm tính mạng hồi phục bệnh nhân mà cịn gây biến chứng không mong muốn trẻ thiếu kẽm không quan tâm đầy đủ Việc bổ sung kẽm cho trẻ em cho thấy an toàn, thuận lợi qua đường uống khả trì điều trị kéo dài giúp bác sĩ lâm sàng dễ dàng đưa vào phác đồ điều trị, giúp cải thiện tình trạng dinh dưỡng kẽm, hỗ trợ điều trị viêm phổi cho bệnh nhi Những đóng góp luận án Là nghiên cứu mang tính hệ thống xác định tình trạng thiếu vi chất kẽm số yếu tố liên quan hiệu bổ sung kẽm bệnh nhi từ 2-36 tháng tuổi mắc viêm phổi Là số cơng trình nghiên cứu Việt Nam đề cập đến tình trạng thiếu kẽm trẻ viêm phổi, cơng trình ban đầu tiến hành Hà Nội, Việt Nam áp dụng bổ sung kẽm điều trị viêm phổi trẻ em để hỗ trợ điều trị, cải thiện tình trạng bệnh Bố cục luận án Luận án có 104 trang, bao gồm phần: đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (22 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang), kết (26 trang), bàn luận (31 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang) Luận án có 36 bảng, 02 hình, 08 biểu đồ, 158 tài liệu tham khảo (tiếng Anh tiếng Việt) 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Kẽm vai trò kẽm 1.1.1 Giới thiệu sơ lược kẽm Kẽm coi nguyên tố vi lượng đa năng, khả liên kết với 300 enzym 2000 yếu tố phiên mã, giúp tăng tổng hợp protein, phân chia tế bào, thúc đẩy tăng trưởng Thiếu kẽm quan sát thấy gần 17% dân số toàn cầu ảnh hưởng đến nhiều hệ thống quan, dẫn đến rối loạn chức miễn dịch thể dịch miễn dịch qua trung gian tế bào, làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng 1.1.2 Vai trò kẽm hệ miễn dịch Vai trò kẽm điều chỉnh hệ thống miễn dịch viêm Kẽm kháng virút trực tiếp, ức chế xâm nhập mầm bệnh vào tế bào nhân lên tế bào chúng Thiếu kẽm dẫn đến rối loạn nghiêm trọng số lượng hoạt động tế bào miễn dịch, điều dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng phát triển bệnh viêm đặc biệt Phản ứng viêm viêm trầm trọng thiếu kẽm gây có liên quan đến tế bào lympho Th2 liên quan đến GATA3, IL-4 đại thực bào M2 chống viêm Điều quan trọng bổ sung kẽm tiêm IL-4 đảo ngược tác động thiếu kẽm chức miễn dịch Kẽm bị giảm phản ứng giai đoạn cấp tính huy động lập kẽm thành metallothionein Đối với quần thể trẻ em bị thiếu kẽm, tình trạng nhiễm trùng nặng kéo dài làm suy giảm kẽm giảm khả chống nhiễm trùng Bổ sung kẽm thực rộng rãi khuyến cáo điều trị lâm sàng cho nhiều bệnh cảm lạnh thông thường, tiêu chảy, bệnh tự miễn dịch Bệnh tiểu đường type viêm khớp dạng thấp, thải ghép Vai trò kẽm chế bệnh sinh viêm đường hô hấp Kẽm coi phương pháp điều trị hỗ trợ tiềm điều trị viêm phổi Bệnh nhân bị viêm phổi phát có nồng độ kẽm máu thấp so với trẻ em không bị nhiễm bệnh bổ sung dinh dưỡng điều trị cho thấy khả tiến triển bệnh tốt so với nhóm khơng bổ sung Chính dấu hiệu tình trạng thiếu kẽm trẻ bị viêm phổi cung cấp sở lý luận cho việc bổ sung kẽm dự phòng Kẽm giúp giảm nhạy cảm với nhiễm trùng đường hơ hấp cấp tính bằng cách điều chỉnh chức miễn dịch khác nhau, bao gồm bảo vệ tính tồn vẹn tế bào biểu mơ đường hơ hấp q trình viêm Vi chất hiệu việc làm giảm phù nề tắc nghẽn đường hô hấp, tảng việc bảo vệ chống oxy hóa hội chứng phản ứng viêm tồn thân cấp tính Kẽm cần thiết cho biểu mô đường hô hấp hoạt động chống oxy hóa chống viêm, làm tăng cường chức hàng rào biểu mơ đường hơ hấp Thiếu kẽm tăng cường giải phóng yếu tố gây viêm TNF-α, IL-6, IL-7, IL-8, bạch cầu hạt trung tính protein phản ứng C (CRP), sau kết hợp với phản ứng viêm mầm bệnh làm nặng thêm tổn thương phổi Cũng cần lưu ý rằng thiếu kẽm có liên quan đến thay đổi viêm chất ngoại bào phổi dẫn đến xơ hóa làm giảm xâm nhập bạch cầu trung tính tổn thương oxy hóa qua trung gian MPO 1.1.3 Kẽm nhiễm vi khuẩn Nhiễm trùng Phế cầu (Streptococcus pneumoniae) coi nguyên nhân phổ biến bệnh viêm phổi Thiếu hụt kẽm có liên quan đến việc giảm hoạt động tiêu diệt tế bào thực bào nhiễm trùng phế cầu Đổi lại, bổ sung kẽm cải thiện mối liên quan việc vận chuyển phế cầu qua đường mũi họng nhiễm trùng đường hơ hấp cấp tính trẻ em Tương ứng, bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch tốt với vắc-xin polysaccharide phế cầu khuẩn đặc trưng mức kẽm huyết cao đáng kể Kẽm làm ức chế phát triển phế cầu thông qua việc can thiệp vào cân bằng nội môi thiếu hụt mangan tế bào chất 5 1.1.4 Kẽm nhiễm vi rút Kẽm chứng minh có tác động đáng kể đến bệnh nhiễm trùng vi rút thông qua điều chỉnh xâm nhập hạt vi rút, dung hợp, chép, dịch protein vi rút giải phóng thêm cho số vi rút bao gồm vi rút liên quan đến bệnh lý hệ hô hấp, đặc biệt lượng kẽm toàn phần máu thấp đáng kể trẻ em bị viêm phổi RSV Các hợp chất kẽm chứng minh có khả ức chế nhân lên RSV hình thành mảng bám Ngồi ra, kẽm chứng minh làm tăng sản xuất interferon α (IFNα) bạch cầu tăng cường hoạt động kháng vi-rút tế bào bị nhiễm rhinovirus 1.2 Viêm phổi trẻ em 1.2.1 Dịch tễ học viêm phổi trẻ em Bệnh xảy chủ yếu trẻ tuổi, đặc biệt nhóm trẻ tuổi Trẻ nhỏ bệnh có xu hướng nặng Việt Nam đứng thứ 15 giới với khoảng triệu trường hợp mắc viêm phổi Tỷ lệ tử vong viêm phổi Việt Nam đứng hàng đầu bệnh hô hấp, tỷ lệ trẻ viêm phổi tuổi chiếm tới 73% 1.2.2 Nguyên nhân viêm phổi: Vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, hóa chất… Có nhiều yếu tố thuận lợi gây viêm phổi trẻ em: Trẻ tuổi: đa số trường hợp viêm phổi phải nhập viện trẻ tuổi Trẻ có tiền sử bệnh như: đẻ non, tim bẩm sinh, loạn sản phổi Trẻ nuôi dưỡng kém, SDD, thiếu sữa mẹ, cân nặng lúc đẻ thấp Tình trạng dinh dưỡng: suy dinh dưỡng, thiếu yếu tố vi lượng… 1.2.3 Điều trị viêm phổi *Nguyên tắc điều trị: chống suy hô hấp, chống nhiễm khuẩn, chăm sóc dinh dưỡng * Điều trị hỗ trợ: điều trị triệu chứng, bù dịch, điện giải điều chỉnh thăng bằng kiềm toan * Dinh dưỡng điều trị: phần thiếu điều trị bệnh Đặc biệt cần quan tâm đến vi chất dinh dưỡng kẽm trẻ viêm phổi 1.2.4 Thiếu kẽm trẻ viêm phổi Nhiều nghiên cứu trẻ viêm phổi có nồng độ kẽm huyết thấp, tình trạng nghiêm trọng nhóm trẻ viêm phổi nặng viêm phổi có biến chứng suy hô hấp, thở máy Nồng độ kẽm huyết vừa có giá trị chẩn đốn vừa có giá trị tiên lượng Đây sở làm tiền đề cho việc bổ sung kẽm điều trị viêm phổi trẻ em Một số nghiên cứu kẽm trẻ viêm phổi Nhiều thử nghiệm người cho thấy bằng chứng mâu thuẫn việc bổ sung kẽm cải thiện kết bệnh nhân viêm phổi Trong số trường hợp, việc bổ sung kẽm rút ngắn thời gian nhiễm virus cải thiện kết trẻ bị nhiễm trùng đường hô hấp tất trường hợp Nghiên cứu cắt ngang so sánh thực khoảng thời gian dài 12 tháng trẻ trẻ em từ hai tháng đến 14 tuổi bị viêm phổi Nigeria cho thấy vi chất dinh dưỡng huyết thấp, đặc biệt kẽm có liên quan đến tỷ lệ mắc mức độ nặng viêm phổi trẻ em Năm 2020, tác giả Khera D đánh giá hiệu bổ sung 20 mg kẽm sulfat tuần 465 trẻ khỏe mạnh từ tháng đến tuổi việc giảm tỷ lệ mắc viêm đường hô hấp cấp Theo dõi bắt đầu sau 15 ngày kể từ ngày bắt đầu bổ sung kẽm vòng tháng, cho biết tình trạng thiếu kẽm chiếm tỷ lệ 43,65% giảm 48% đợt viêm đường hô hấp trên, giảm 68% đợt viêm phổi Như vậy, đợt bổ sung kẽm ngắn hạn làm giảm gánh nặng viêm phổi trẻ em Từ làm tiền đề cho việc bổ sung kẽm điều trị viêm phổi Can thiệp sau bổ sung kẽm điều trị viêm phổi tiến hành nhiều nước giới Tuy nhiên, phát trái ngược nghiên cứu trước đặt câu hỏi cho nghiên cứu Ví dụ, nghiên cứu mù đơi ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành khoa Nhi bệnh viện New Delhi, Ấn độ 50 trẻ em từ đến 60 tháng tuổi, tác giả Nair BT cộng cho biết việc việc bổ sung kẽm trẻ em bị viêm phổi không cải thiện biểu lâm sàng bệnh Trong nghiên cứu khác 212 trẻ viêm phổi, so sánh thời gian phục hồi hai nhóm (n =121 nhóm kẽm n=91, nhóm giả dược) bằng cách sử dụng mơ hình hồi quy mối nguy theo tỷ lệ Cox, cho thấy kết ngược lại cho thấy rằng kẽm cải thiện triệu chứng lâm sàng Tuy nhiên tác giả không đo nồng độ kẽm máu trẻ em trước sau can thiệp Do đó, đặt câu hỏi liệu mâu thuẫn liên quan đến tình trạng thiếu kẽm kẽm huyết nghiên cứu hay không Trong thử nghiệm ngẫu nhiên gần năm 2018 Gambia trẻ từ 2-59 tháng tuổi bị viêm phổi, kẽm chứng minh làm giảm mức độ suy hô hấp nhóm trẻ em điều trị 10 mg kẽm sunfat/ ngày ngày Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược thực năm 2019 trẻ nhập viện bị viêm phổi, trẻ nhận ngẫu nhiên 15 mg kẽm cho thấy bổ sung kẽm nâng cao kết điều trị viêm phổi bằng giảm thời gian điều trị bình thường hóa nồng độ oxy máu, nhiệt độ thể Tác giả cho biết nồng độ kẽm huyết thấp nhóm trẻ Các thử nghiệm sau đánh giá đầy đủ mức độ kẽm máu trước sau can thiệp, xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá nguyên nhân viêm phổi để giúp làm rõ khác biệt kết nghiên cứu Một nghiên cứu tổng hợp năm 2016 trích xuất liệu từ 2926 trẻ tuổi thử nghiệm ngẫu nhiên Kết cho thấy thất bại bổ sung kẽm việc giảm thời gian phục hồi sau viêm phổi nặng (p=0,58), thời gian nằm viện (p=0,74) thất bại điều trị (p=0,58) Phân tích tổng hợp bị giới hạn không đồng đáng kể nghiên cứu thiếu phân tích nhóm nhỏ Nghiên cứu tổng hợp với sáu thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 2216 bệnh nhân bị viêm phổi nặng đủ tiêu chuẩn cho kết quả: kẽm vi chất hỗ trợ điều trị viêm phổi nặng chứng minh giảm đáng kể tỷ lệ tử vong viêm phổi nặng (RR=0,43, p=0,01) Nhưng tác giả cho biết khơng có cải thiện đáng kể thất bại điều trị (RR = 0,97, p = 0,71) hay thay đổi liệu pháp kháng sinh (RR = 1,09, p = 0,52) Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu đánh giá tình trạng thiếu kẽm trẻ em thực Tuy nhiên nghiên cứu thiếu kẽm bệnh cảnh lâm sàng cịn Một vài nghiên cứu tình trạng kẽm trẻ viêm phổi cịn nhỏ lẻ chưa thực đánh giá bổ sung kẽm hỗ trợ điều trị cho nhóm trẻ Tác giả Trần Trí Bình đánh giá tình trạng kẽm trẻ viêm phổi từ đến 28 tháng tuổi cho biết tỷ lệ thiếu kẽm trẻ viêm phổi lên tới 65,9%, có tương quan nghịch nồng độ kẽm huyết với số ngày điều trị viêm phổi Trẻ có nồng độ kẽm huyết cao có số ngày điều trị thấp ngược lại (p0,05 3.1.2 Tình trạng thiếu kẽm số yếu tố liên quan Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ thiếu kẽm đối tượng nghiên cứu Nhận xét: tỷ lệ thiếu kẽm trẻ viêm phổi chiếm 57,6% Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ thiếu kẽm theo mức độ viêm phổi 14 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ thiếu kẽm theo mức độ suy hô hấp Bảng 3.1 Mối liên quan thiếu kẽm Các biến số Tuổi Giới tính Tình trạng viêm phổi Tiền sử đẻ non Tiền sử mắc viêm phổi SDD thấp còi số yếu tố khác Chỉ số OR (95% CI) 2- tháng tuổi Nhóm tuổi khác Nam Nữ Viêm phổi Viêm phổi nặng ≥ 37 tuần < 37 tuần Viêm phổi lần đầu ≥ lần trước vào viện Không SDD Có SDD 0,5 (0,31 – 0,84) 0,81 (0,50 – 2,91) 1,21 (0,50 – 2,91) 1,52 (0,89 – 2,58) 1,93 (0,56 – 6,74) 1,96 (0,59–3,55) Nhận xét: Tình trạng thiếu kẽm trẻ viêm phổi khơng có mối liên quan với tuổi giới tính Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê thiếu kẽm tình trạng viêm phổi, tình trạng SHH, suy dinh dưỡng thấp còi, tiền sử đẻ non tiền sử mắc VP 3.2 Hiệu bổ sung kẽm điều trị viêm phổi 15 3.2.1 Phân bố bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu Sự phân bố nhóm tuổi, giới tính khơng có khác biệt hai nhóm nghiên cứu với p>0,05 3.2.2 Hiệu bổ sung kẽm điều trị viêm phổi Bảng 3.2 Hiệu điều trị đến tình trạng thiếu kẽm huyết Chỉ số Nhóm can thiệp Nhóm chứng n (63) % n (74) % Khơng thiếu kẽm 49 77,8 20 27 Thiếu kẽm 14 22,2 54 73 ARR% (95%CI) 50,8(36,3-65,2) NNT(95%CI) 1,7 (1,4-2,3) p* 0,000 * chi2 test Nhận xét: Sau can thiệp có 77,8% trẻ nhóm can thiệp thiếu kẽm thời điểm bắt đầu nghiên cứu hết thiếu kẽm viện, số nhóm chứng 27% Mức giảm tuyệt đối 50,8% Cứ can thiệp kẽm bắt đầu điều trị từ trẻ giảm trẻ thiếu kẽm viện (NNT = 1,7) Bảng 3.3 Hiệu điều trị đến phản ứng Viêm Phản ứng viêm Nhóm chứng Nhóm can thiệp n (52) % n (65) % Khơng 41 78,9 61 93,9 Có 11 31,2 6,2 ARR% (95%CI) 15 (2,5-27,5) NNT(95%CI) (-) p* 0,016 * chi2 test Nhận xét: sau can thiệp kẽm có 78,9% trẻ nhóm chứng giảm phản ứng viêm sau điều trị, số nhóm can thiệp 93,9%, p< 0,05 16 Bảng 3.4 Hiệu phương pháp can thiệp đến thời gian sốt trung bình Nhóm can thiệp p50(p25;p75 n ) 12 24 (12 ; 36) Chỉ số Thời gian sốt trung bình (giờ) n Nhóm chứng p50(p25;p75 12 p ) 0,00 28 (20 ; 45) p (group): Wilcoxon ranksum test Nhận xét: thời gian sốt trung bình bệnh nhân nhóm can thiệp 24 (12 ; 36) giờ, thấp nhóm chứng 28 (20 ; 45) giờ, với p