Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành NGOẠI.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành: NGOẠI KHOA Mã số: 72 01 04 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: GS TS Nguyễn Văn Ba TS Nguyễn Đức Liên Phản biện 1: PGS.TS Dương Đại Hà Phản biện 2: PGS.TS Lương Thị Lan Anh Phản biện 3: TS Hoàng Gia Du Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Học viện Quân Y vào hồi: Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết U tế bào thần kinh đệm u não nguyên phát trục hay gặp nhất, phân chia thành nhóm u bậc thấp (độ I độ II) bậc cao (độ III độ IV) theo tổ chức Y tế giới Tỉ lệ mắc hàng năm u nguyên bào thần kinh đệm khoảng 3,2/100.000 dân, chiếm tỷ lệ cao loại u não ác tính nguyên phát, bệnh tiến triển nhanh, người bệnh có thời gian sống trung bình từ tháng tới năm điều trị tích cực tỉ lệ sống sau năm mức 5,5% Việc điều trị bệnh phối hợp nhiều phương pháp (đa mô thức), phẫu thuật, xạ trị hóa trị phương pháp Phẫu thuật lựa chọn đầu tiên, quan trọng cho trường hợp u tế bào thần kinh đệm bậc cao Mục đích việc cắt bỏ loại bỏ nhiều khối u tốt để giảm bớt ảnh hưởng khối u thu mô não để làm giải phẫu bệnh lý (tiêu chuẩn vàng) Xạ trị hóa trị hai phương pháp điều trị phối hợp, nhằm tiêu diệt tế bào u lại hạn chế tái phát u Trên giới, nghiên cứu đột biến gen giá trị đột biến gen điều trị tiên lượng bệnh nhân UTBTKĐ tiến hành từ đầu năm 2000 ngày mở rộng Kết nghiên cứu loại đột biến gen (IDH, p53, MGMT, EGFR,…) có liên quan đến tiên lượng phác đồ điều trị hóa xạ trị bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm Các nghiên cứu nước chủ yếu đánh giá đơn lẻ giá trị vai trò loại đột biến gen chưa có nghiên cứu đánh giá đặc điểm vai trò kết hợp loại đột biến gen thường gặp (IDH, p53, MGMT) bệnh UTBTKĐ bậc cao Chính vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đột biến gen IDH, p53, Methyl hóa promoter gen MGMT kết điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao” Mục tiêu nghiên cứu - Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, p53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao - Đánh giá kết điều trị liên quan đột biến gen IDH, p53, methyl hoá promoter gen MGMT bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị Ý nghĩa đề tài Kết đạt qua nghiên cứu đóng góp cho chuyên ngành ngoại khoa nói chung ngoại thần kinh, ung thư nói riêng đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đặc điểm đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT đánh giá kết điều trị gần sau phẫu thuật, kết điều trị sau theo dõi xa bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao Đề tài có ý nghĩa khoa học, có giá trị thực tiễn góp phần nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị, tiên lượng thời gian sống thêm bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao Cấu trúc luận án Luận án có 142 trang, gồm phần: Đặt vấn đề (3 trang), Chương (Tổng quan tài liệu 39 trang), Chương (Đối tượng phương pháp nghiên cứu 31 trang); Chương (Kết nghiên cứu) 33 trang; Chương (Bàn luận) 33 trang; Kết luận trang Luận án có 43 bảng, 10 biểu đồ, 21 hình 155 tài liệu tham khảo (4 tài liệu tiếng Việt, 151 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình nghiên cứu đột biến gen IDH, p53 methyl hóa MGMT 1.1.1 Trên giới Các nghiên cứu đột biến gen bệnh nhân u não nghiên cứu từ năm 80 kỷ trước, nhiên kỹ thuật giải trình tự gen chưa phát triển, nên nghiên cứu xuất với số lượng ít, nghiên cứu đơn lẻ gen Từ năm đầu năm 2000, nhờ phát triển kỹ thuật sinh học phân tử, nghiên cứu đột biến gen bệnh nhân u não dần trở nên phổ biến Năm 2008, đồ gen ung thư lần xác định đột biến gen IDH mẫu u nguyên bào thần kinh đệm Sau đó, nghiên cứu đặc điểm, tỷ lệ, giá trị tiên lượng loại đột biến gen u tế bào thần kinh đệm tiến hành nhiều nghiên cứu giới 1.1.2 Trong nước Tại Việt Nam, có nhiều nghiên cứu đánh giá kết điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc thấp, bậc cao, hay cho loại u tế bào thần kinh đệm riêng biệt, nhiên nay, có số nghiên cứu đánh giá giá trị tiên lượng loại đột biến gen u tế bào thần kinh đệm nói chung u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng Nghiên cứu Nguyễn Thị Thơm (2019) 70 bệnh nhân để xác định tình trạng đột biến gen p53, EGFR, FGFR Nghiên cứu Trần Kim Tuyến (2022) đột biến gen IDH1/2 u tế bào thần kinh đệm lan tỏa người trưởng thành 1.2 Phân loại u tế bào thần kinh đệm Năm 2016, WHO đưa cập nhật phân loại u thần kinh trung ương, có khác biệt lớn so với phân loại trước đây; qui định cách gọi tên cho loại khối u: bao gồm tên mơ bệnh học, sau đặc tính di truyền, với đặc điểm di truyền sau dấu phẩy tính từ, như: u tế bào thần kinh đệm hình lan tỏa, đột biến IDH… Bảng phân loại 2016 WHO khuyến cáo sử dụng cho tất sở điều trị nghiên cứu não thần kinh trung ương, thay cho phân loại trước 1.3 Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm 1.3.1 Lâm sàng Triệu chứng chung: - Đau đầu - Buồn nơn nơn - Chóng mặt - Động kinh Ngồi cịn gặp triệu chứng khác rối loạn trí nhớ, thay đổi tính tình, triệu chứng thần kinh khu trú… 1.3.2 Cộng hưởng từ UTBTKĐ bậc cao thường có đặc điểm: ranh giới khơng rõ, tín hiệu khơng đồng nhất, có nang, hoại tử, chảy máu u; Phù não quanh u lớn, hiệu ứng choán chỗ rõ, biểu hiện: xóa mờ rãnh não, hồi não, thùy não to lên, đè ép não thất, bể đáy, lệch đường giữa, gây thoát vị não; u bắt thuốc mạnh 1.4 Đặc điểm vai trò đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter MGMT bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao 1.4.1 Đột biến IDH bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao 1.4.2 Đột biến p53 bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao 1.4.3 Đột biến gen MGMT bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao Qua nghiên cứu giới đột biến gen bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, thấy xuất loại đột biến gen IDH, p53 biểu có tình trạng methyl hóa gen MGMT yếu tố tiên lượng có lợi đáp ứng điều trị tăng thời gian sống cịn so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến 1.5 Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao 1.5.1 Phẫu thuật Điều trị ngoại khoa biện pháp lựa chọn u tế bào thần kinh bậc cao Các hình thức phẫu thuật bao gồm mổ mở, phẫu thuật sinh thiết định vị phẫu thuật nội soi 1.5.2 Xạ trị Điều trị tia xạ phương pháp tiêu diệt tế bào u xạ ion hóa tia X mang lượng cao để phá hủy tế bào ung thư với mục tiêu phải đảm bảo liều tiêu diệt u tổn thương mơ não lành quan lân cận 1.5.2.1 Lịch sử điều trị 1.5.2.2 Chỉ định nguyên tắc điều trị Đối với u tế bào thần kinh đệm bậc cao, xạ trị định phương pháp bổ trợ nhằm tối đa hóa kết điều trị Xạ trị thực sau phẫu thuật trì hỗn tái phát tiến triển tùy thuộc vào tùy bệnh nhân Nguyên tắc điều trị cần phải đủ liều xạ để tối ưu hóa lợi ích sống cịn bệnh nhân 1.5.2.3 Phương pháp lập kế hoạch phân phối liều xạ trị * Xạ trị bình diện (3D) * Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated RT: IMRT) 1.5.3 Hóa trị Trong lịch sử, phương pháp sử dụng hóa chất nghiên cứu từ lâu nhiều hạn chế phần lớn thuốc qua hàng rào máu não Trong đó, phác đồ procarbazine lomustine (CCNU), (PCV) vincristine chứng minh chưa thực có hiệu cải thiện thời gian sống thêm so với xạ trị đơn Tương tự với thuốc khác tirapazamine, topotecan, paclitaxel, interferon-β, thalidomide không ghi nhận sử dụng hóa trị liệu hỗ trợ u bào độ cao Quan điểm điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao có thay đổi lớn từ năm 2005, kết nhiều nghiên cứu cho thấy việc kết hợp xạ trị với Temozolomide góp phần kéo dài đáng kể thời gian sống bệnh nhân Temozolomide (TMZ) dẫn xuất imidazotetrazine trở thành chất hóa trị liệu sử dụng phổ biến cho u tế bào thần kinh đệm bậc cao CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm 52 bệnh nhân chẩn đoán xác định u tế bào thần kinh đệm bậc cao phẫu thuật, chẩn đốn mơ bệnh học, làm xét nghiệm giải trình tự gen để xác định đột biến (IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT) điều trị hóa xạ trị sau phẫu thuật bệnh viện K thời gian nghiên cứu từ 01/2019 đến 12/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân chẩn đoán xác định u tế bào thần kinh đệm bậc cao qua kết giải phẫu bệnh, có thăm khám ghi nhận đầy đủ triệu chứng lâm sàng, phim cộng hưởng từ có bơm thuốc đối quang từ, mơ bệnh học, giải trình tự gen xác định đột biến mạng - Được phẫu thuật lấy u điều trị hóa xạ trị kết hợp - Khơng mắc bệnh lý cấp tính, mạn tính đe dọa tính - Có đầy đủ hồ sơ bệnh án - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có u tế bào thần kinh đệm bậc thấp, u não không đồng ý mổ, bệnh nhân khơng điều trị hóa xạ trị - Bệnh nhân có tình trạng nặng, khơng đánh giá triệu chứng lâm sàng hay có bệnh kết hợp nặng kèm theo - Bệnh nhân khơng có kết mô bệnh học - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu - Bệnh nhân bị thất lạc hồ sơ bệnh án, không đủ thông tin 2.2 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành theo phương pháp tiến cứu kết hợp với mô tả lâm sàng, không đối chứng 2.2.1 Chỉ tiêu nghiên cứu 2.2.1.1 Thông tin chung bệnh nhân nghiên cứu - Tuổi (năm, nhóm tuổi), giới (nam/nữ) - Tiền sử sức khỏe, tiền sử bệnh kèm theo 2.2.1.2 Triệu chứng lâm sàng - Lý vào viện: đau đầu, liệt nửa người chi, rối loạn thăng bằng, động kinh - Thời gian xuất triệu chứng đến vào viện (tháng): 6 đến tháng, >9-12 tháng >12 tháng - Triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện: đau đầu, chóng mặt, rối loạn trí nhớ, liệt nửa người, động kinh, liệt dây thần kinh sọ não, buồn nôn nôn, giảm thị lực, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn tiểu tiện, hôn mê - Đánh giá chức lâm sàng bệnh nhân trước mổ theo thang điểm Karnofsky 2.2.1.3 Đặc điểm số số cận lâm sàng * Hình ảnh chụp cộng hưởng từ - Vị trí khối u: xác định vị trí khối u vùng não - Vị trí bán cầu: bên trái, bên phải, hai bán cầu - Ranh giới khối u: ranh giới rõ hay ranh giới khơng rõ - Đường kính khối u: Kích thước khối u - Tín hiệu phim: tín hiệu đồng nhất, hay khơng đồng - Cấu trúc khối u: đặc hay hỗn hợp - Đặc điểm chèn ép não thất: có hay khơng chèn ép não thất - Đặc điểm vơi hóa, chảy máu: có hay khơng có vơi hóa, chảy máu - Hình ảnh cộng hưởng từ sau tiêm thuốc đối quang từ: có bắt cản quang hay khơng bắt cản quang - Mức độ đè đẩy đường * Kết mô bệnh học * Kết xét nghiệm đột biến gen Xác định tình trạng có hay khơng có đột biến gen IDH, p53 methyl hóa gen MGMT 2.3.1.4 Phẫu thuật lấy u - Kết sau phẫu thuật lấy u bao gồm mổ lấy toàn u, mổ lấy gần hết u, sinh thiết - Xác định thời gian phẫu thuật: < 120 phút, 120 - 480 phút, xác định thời gian phẫu thuật trung bình * Tai biến, biến chứng sau mổ - Tai biến mổ - Biến chứng sau mổ 2.2.2 Đánh giá kết điều trị * Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật Đánh giá triệu chứng lâm sàng bệnh nhân sau tháng, tháng, bao gồm triệu chứng: Đau đầu, buồn nơn nơn, nhìn mờ thị lực, hội chứng tăng áp lực nội sọ, tập trung, run chân tay, rối loạn trí nhớ, liệt nửa người, động kinh, rối loạn thăng bằng, hôn mê, rối loạn tri giác, rối loạn ngôn ngữ * Thay đổi số Karnofsky sau điều trị Đánh giá thể trạng bệnh nhân trước sau điều trị theo thang điểm Karnofsky * Đánh giá đáp ứng khách quan sau điều trị Đánh giá thay đổi kích thước, tính chất khối u; xác định tỷ lệ đáp ứng theo phân loại RECIST mối liên quan đáp ứng điều trị thuốc với số yếu tố * Đánh giá tỷ lệ kiểm soát bệnh (Disease control rate): 2.2.3 Theo dõi bệnh nhân sau điều trị * Thông tin bệnh nhân sau điều trị: sống hay chết * Đánh giá thời gian sống thêm Đánh giá thời gian sống thêm bao gồm: thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, sống thêm tồn tính tháng; liên quan thời gian sống thêm với số yếu tố - Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS – Progression-free survival) - Sống thêm toàn (OS – Overall Survival) 2.3.4 Một số biến số nghiên cứu khác - Mối liên quan tuổi, giới tính, kích thước, tính chất khối u có hay khơng đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT - Phân tích mối liên quan đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST có hay khơng đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT - Phân tích hồi quy đa biến mối liên quan tỷ lệ kiểm sốt bệnh có hay khơng đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT 2.3 Phương pháp xử lý số liệu Nghiên cứu xử lý theo phầm mềm SPSS 22.0 2.4 Đạo đức nghiên cứu - Những bệnh nhân tham gia nghiên cứu tư vấn đầy đủ đồng ý tham gia nghiên cứu - Thông tin liên quan đến đối tượng tham gia nghiên cứu bảo mật - Kết nghiên cứu khơng phục vụ cho mục đích thương mại - Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu có quyền tự động rút khỏi nghiên cứu mà khơng có ràng buộc với nhà nghiên cứu CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Qua nghiên cứu 52 trường hợp mắc u não tế bào thần kinh đệm bậc cao phẫu thuật, hóa, xạ trị bệnh viện K trung ương, thu kết sau: 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, p53, methyl hóa promoter gen MGMT bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Giới tính Chung Tuổi p Nam Nữ [n(%)] n(%) n(%)