(Đồ án HCMUTE) nghiên cứu đặc tính của semi IPNs hydrogel từ DEA, NIPAM và AAC ứng dụng làm vật liệu mang thuốc paracetamol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP NGÀNH CƠNG NGHỆ HĨA HỌC NGHIÊN CỨU ĐẶC TÍNH CỦA SEMI-IPNS HYDROGEL TỪ DEA, NIPAM VÀ AAC ỨNG DỤNG LÀM VẬT LIỆU MANG THUỐC PARACETAMOL GVHD: HUỲNH NGUYỄN ANH TUẤN SVTH: BÙI CHÁNH HUY SKL008867 Tp Hồ Chí Minh, tháng 11/2021 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGHIÊN CỨU ĐẶC TÍNH CỦA SEMI-IPNS HYDROGEL TỪ DEA, NIPAM VÀ AAC ỨNG DỤNG LÀM VẬT LIỆU MANG THUỐC PARACETAMOL SVTH: Bùi Chánh Huy MSSV: 17128023 GVHD: TS Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn Tp Hồ Chí Minh, tháng 11 năm 2021 i TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC VÀ THỰC PHẨM BỘ MƠN CƠNG NGHỆ HĨA HỌC NHIỆM VỤ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên: BÙI CHÁNH HUY MSSV: 17128023 Ngành: Cơng nghệ Kỹ thuật Hóa học Chun ngành: CNKT Hóa Polymer Tên khóa luận: NGHIÊN CỨU ĐẶC TÍNH CỦA SEMI-IPNS HYDROGEL TỪ DEA, NIPAM VÀ AAC ỨNG DỤNG LÀM VẬT LIỆU MANG THUỐC PARACETAMOL Nhiệm vụ khóa luận: - Tìm hiểu tổng quan smart polymer hydrogel Tổng hợp semi-IPNs hydrogel - Nghiên cứu đặc tính semi-IPNs hydrogel sở N,N’-Diethylacrylamide - Nghiên cứu khả hấp thụ giải phóng Paracetamol semi-IPNs hydrogel Ngày giao nhiệm vụ khóa luận: 1/3/2021 Ngày hồn thành khóa luận: 22/11/2021 Họ tên người hướng dẫn: TS HUỲNH NGUYỄN ANH TUẤN Nội dung hướng dẫn: Nội dung yêu cầu khóa luận tốt nghiệp thơng qua Trưởng Bộ mơn Cơng nghệ Hóa học Tp.HCM, ngày 22 tháng 11 năm 2021 TRƯỞNG BỘ MÔN NGƯỜI HƯỚNG DẪN TS Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn TS Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn i TRƯỜNG ĐH SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA CN HÓA HỌC & THỰC PHẨM Độc lập - Tự - Hạnh phúc BỘ MƠN CƠNG NGHỆ HĨA HỌC PHIẾU ĐÁNH GIÁ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH CƠNG NGHỆ KỸ THUẬT HĨA HỌC KHĨA 2017 (NGƯỜI HƯỚNG DẪN) THƠNG TIN CHUNG Họ tên người hướng dẫn: HUỲNH NGUYỄN ANH TUẤN Đơn vị công tác: Trường ĐH Sư phạm Kỹ thuật Tp HCM Học hàm, học vị: TS Chuyên ngành: CNKT Hóa Polymer Họ tên sinh viên: Bùi Chánh Huy MSSV: 17128023 Chuyên ngành: CNKT Hóa Polymer Tên đề tài: Nghiên cứu đặc tính Semi-IPN Hydrogels từ DEA, NIPAM AAc ứng dụng làm vật liệu mang thuốc Paracetamol Mã số khóa luận: ………………………………………………………………………………………………… NHẬN XÉT VỀ KHĨA LUẬN 2.1 Hình thức Tổng số trang: 67 Số tài liệu tham khảo: 79 Số chương: 03 Số bảng: Số hình: 26 Phần mềm tính tốn: Khơng có Bố cục: Hợp lý Hành văn: Đạt yêu cầu khóa luận TN trình độ ĐH Sử dụng thuật ngữ chuyên mơn: Chính xác phù hợp cho lĩnh vực nghiên cứu có nhiều thuật ngữ chun mơn phức tạp 2.2 Mục tiêu nội dung - Mục tiêu khóa luận: tổng hợp khảo sát đặc tính hệ hydrogel nhạy kép nhiệt – pH sở NIPAM, DEA AAc Bước đầu, khảo sát ứng dụng hydrogel làm vật liệu mang thuốc - Nội dung khóa luận: i (i) Tổng hợp linear homopolymer PNIPAM linear copolymer p(NIPAM-co-DEA) (ii) Tổng hợp copolymer p(NIPAM-co-AAc) hệ semi-IPN hydrogel p(NIPAM-coDEA)/pDEA (iii) Khảo sát thơng số lý hóa hydrogel khả hấp thụ/giải phóng Paracetamol semi-IPN hydrogel 2.3 Kết đạt - Tổng hợp linear copolymer p(NIPAM-co-AAc) - Xác định thay đổi nhóm chức đặc trưng linear copolymer semi-IPN hydrogel - Khảo sát đặc tính nhiệt, nhạy nhiệt nhạy pH hyrogel - Khảo sát hình thái học semi-IPN hydrogel - Đánh giá thay đổi đặc tính trương nở theo nhiệt độ pH hydrogel - Bước đầu nghiên cứu khả hấp thu/giải phóng Paracetamol vật liệu hydrogel 2.4 Ưu điểm khóa luận - Phần tổng quan đầy đủ kiến thức hydrogel, smart hydrogel semiIPN hydrogel Khóa luận liệt kê nhiều nghiên cứu giới - Đã sử dụng phương pháp phân tích đánh giá đại: FTIR, TGA, SEM, UV-Vis - Khối lượng cơng việc chấp nhận tình hình dịch bệnh bùng phát PTN phải đóng cửa thời gian dài 2.5 Những thiếu sót khóa luận - Chưa đánh giá tính chất linear copolymer - Chưa đánh giá tính chất lưu biến (oscillation) vật liệu - Các khảo sát Paracetamol chưa có đủ số liệu để vẽ Error Bar NHẬN XÉT TINH THẦN VÀ THÁI ĐỘ LÀM VIỆC CỦA SINH VIÊN - SV Bùi Chánh Huy sinh viên động, sáng tạo, làm việc có trách nhiệm, chủ động, chịu khó có tư tốt - SV Huy biết lắng nghe, chắt lọc thông tin tốt chủ động triển khai công việc cần thiết Khi làm việc, GVHD cần đưa ý tưởng Huy người triển khai ý tưởng vào cơng việc - Cám ơn Huy đồng hành học kỳ dài vừa qua Chúc em luôn thành công lĩnh vực mà em theo đuổi ĐỀ NGHỊ VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA NGƯỜI HƯỚNG DẪN Được bảo vệ  Không bảo vệ  Bổ sung thêm để bảo vệ i  ĐÁNH GIÁ CỦA NGƯỜI HƯỚNG DẪN STT Nội dung đánh giá Điểm tối đa Điểm đánh giá Chất lượng viết 30 25 Hình thức trình bày (đẹp, rõ ràng, tài liệu tham khảo đầy đủ/đa dạng…) 20 18 Bố cục viết (chặt chẽ, cân đối) 10 Nội dung khóa luận 60 46 Phương pháp nghiên cứu phù hợp, đảm bảo độ tin cậy, xử lý số liệu 20 15 Nội dung thực hiện, kết đề tài đảm bảo tính khoa học, cơng nghệ 20 17 Kết luận phù hợp với mục tiêu, nội dung nghiên cứu 10 Hiệu ứng dụng chuyển giao công nghệ 10 Kỹ năng, thái độ sinh viên 10 Kỹ thực nghiệm, xử lý tình Thái độ làm việc nghiêm túc 5 TỔNG 100 80 (Tám mươi điểm) Tp Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng 11 năm 2021 Giảng viên hướng dẫn TS Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn i TRƯỜNG ĐH SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc KHOA CN HÓA HỌC & THỰC PHẨM BỘ MƠN CƠNG NGHỆ HĨA HỌC PHIẾU ĐÁNH GIÁ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH CƠNG NGHỆ KỸ THUẬT HÓA HỌC KHÓA 2017 (NGƯỜI PHẢN BIỆN) THÔNG TIN CHUNG Họ tên người phản biện: Nguyễn Thị Lê Thanh Đơn vị công tác: ĐH Bách Khoa – ĐH Quốc Gia tpHCM Học hàm, học vị: Tiến Sĩ Chun ngành: Cơng Nghệ Hố Học – Hố học Polymer Họ tên sinh viên: Bùi Chánh Huy MSSV:17128023 Chuyên ngành: CNKT Hóa Polymer Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐẶC TÍNH CỦA SEMI-IPNS HYDROGEL TỪ DEA, NIPAM VÀ AAC ỨNG DỤNG LÀM VẬT LIỆU MANG THUỐC PARACETAMOL Mã số khóa luận: NHẬN XÉT VỀ KHĨA LUẬN 2.1 Hình thức Tổng số trang: 51 Số chương: Số bảng: Số hình: 25 Số tài liệu tham khảo: 92 Phần mềm tính tốn: Bố cục: với nội dung chương thể sở lý thuyết thực nghiệm luận văn Hành văn: tốt Sử dụng thuật ngữ chuyên môn: tốt 2.2 Mục tiêu nội dung Mục tiêu nghiên cứu đề tài nghiên cứu đặc tính semi-IPNs hydrogel sở N,N’-Diethylacrylamide nghiên cứu khả hấp thụ giải phóng Paracetamol semiIPNs hydrogel Sinh viên thực thí nghiệm, đạt số kết phục vụ cho mục tiêu trình bày nội dung phù hợp với mục tiêu Cụ thể nội dung: - Tìm hiểu tổng quan Polymer thông minh, Hydrogel Paracetamol - Tổng hợp mẫu Semi-IPNs hydrogel theo điều kiện tham khảo, khảo sát số tính chất, cấu trúc mẫu - Khảo sát khả hấp thụ giải phóng thuốc Paracetamol mẫu Semi-IPNs hydrogel 2.3 Kết đạt Kết đạt nội dung Cụ thể: - Đã phân tích phổ FTIR để chứng minh diện nhóm chức đặc trưng polymer tạo thành từ monomer tương ứng i - Đã khảo sát TGA xem xét phân huỷ nhiệt mẫu Đã khảo sát trương mẫu môi trường nước giá trị pH giá trị nhiệt độ thay đổi từ 20 đến 40 oC Đã khảo sát hấp thụ nhả thuốc paracetamol Semi-IPN tạo thành 2.4 Ưu điểm khóa luận Hồn thành mục tiêu đề ra, trình bày tốt, lỗi tả có tài liệu tham khảo phong phú (92 tài liệu) 2.5 Những thiếu sót khóa luận Nội dung trình bày rõ mục tiêu nội dung thực hiện, nhiên cần: - Tóm tắt luận văn nên bổ sung thêm số liệu đạt qua nghiên cứu - Phần phương pháp nghiên cứu mục Mở đầu nên xếp nội dung giai đoạn nghiên cứu phù hợp với kết thực đề tài - Phần lý thuyết cần bổ sung thêm: sở lý thuyết phương trình tổng hợp pDEA; chế hấp thụ hay hấp phụ Paracetamol hệ Semi-IPN; - Phần kết FTIR tóm tắt thành bảng giá trị pick cho mẫu để thấy rõ thay đổi phổ, thay trình bày q dài - Cần có số liệu hiệu suất tổng hợp, hay tính tốn để thấy khối lượng mẫu thay đổi qua bước tổng hợp (thành phần cuối IPN có gì? Các chất tồn hệ với tỉ lệ khối lượng hay tỉ lệ mol nào? ) - Cần bổ sung tài liệu tham khảo nghiên cứu trước nhóm nghiên cứu (luận văn cũ) sở để biện luận giá trị chọn khảo sát ví dụ S2-C3 tốt cần làm thêm tỉ lệ cao không?! CÂU HỎI PHẢN BIỆN (ít 02 câu hỏi) - Trình bày chế phản ứng hình thành polymer pDEA cho DEA vào hỗn hợp tạo Semi- IPN? Dự đoán lượng pDEA hình thành cấu trúc IPN khơng? Nó thể vai trị khung xương hệ nào? - Trình bày yêu cầu lỗ xốp hình thành mẫu sau sấy đơng khơ? (kích thước, độ đồng đều, xốp kín hay xốp hở, ), yếu tố lỗ xốp có ảnh hưởng đến q trình hấp thụ hay hấp phụ thuốc khơng? ĐỀ NGHỊ VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA PHẢN BIỆN Được bảo vệ Ư Bổ sung thêm để bảo vệ Khơng bảo vệ ĐÁNH GIÁ CỦA NGƯỜI PHẢN BIỆN Nội dung đánh giá Điểm tối đa STT Chất lượng viết 30 Hình thức trình bày (đẹp, rõ ràng, tài liệu tham khảo 20 đầy đủ/đa dạng…) Bố cục viết (chặt chẽ, cân đối) 10 i Điểm đánh giá 28 19 Nội dung khóa luận 70 Phương pháp nghiên cứu phù hợp, đảm bảo độ tin cậy, xử lý số liệu Nội dung thực hiện, kết đề tài đảm bảo tính khoa học, công nghệ Kết luận phù hợp với mục tiêu, nội dung nghiên cứu 20 62 17 30 27 10 10 Hiệu ứng dụng 10 100 90 TỔNG Tp Hồ Chí Minh, ngày 27 tháng 11 năm 2021 Giảng viên phản biện TS Nguyễn Thị Lê Thanh i LỜI CẢM ƠN Tôi xin cảm ơn Ban chủ nhiệm khoa Cơng nghệ Hóa học Thực phẩm tạo điều kiện thuận lợi để học tập nghiên cứu phịng thí nghiệm trường Tôi xin lời cảm ơn quý Thầy Cô khoa Cơng nghệ Hóa học Thực phẩm q Thầy Cô từ trường Đại học Bách Khoa, Đại học Công nghiệp Thực phẩm tận tâm giảng dạy cho kiến thức chuyên môn lẫn thái độ làm việc kỳ học chuyên ngành Polymer thời gian thực luận án tốt nghiệp Đặc biệt, xin cảm ơn thầy Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn hướng dẫn, giúp đỡ tận tình động viên tơi suốt q trình học tập thực khóa luận Tôi xin cảm ơn hỗ trợ bạn Lê Thanh Liêm, anh Lê Đồn Minh Khơi, anh Ninh Phạm Thành Trung tập thể bạn lớp chuyên ngành Hóa Polymer K17 giúp đỡ tơi q trình làm thực nghiệm Và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ba Mẹ vất vả lo lắng, động viên hậu phương vững cho suốt thời gian qua Do thời gian thực nghiệm có hạn kiến thức chun mơn cịn hạn chế nên khơng tránh khỏi thiếu sót q trình nghiên cứu Vì thế, tơi kính mong nhận góp ý từ q Thầy Cơ giúp khóa luận hoàn thiện i xu hướng tăng chuỗi mạch đóng vai trị kênh dẫn [81] giúp vận chuyển thuốc từ bên vật liệu dễ dàng Việc khảo sát khả giải phóng paracetamol semi-IPNs hydrogel cho thấy lượng thuốc khơng giải phóng hồn tồn, giải thích nhiệt độ khảo sát 37 C (trên LCST), hydrogel co lại, cấu trúc lỗ xốp nhỏ lại dẫn đến lượng thuốc bị giữ lại cấu trúc mẫu Kết tương tự với kết luận Syang-Peng Rwei cộng [88] nghiên cứu polymer nhạy kép nhiệt – pH poly (-CD-co-N-Isopropylacryamide-co-IAM) ứng dụng mang thuốc atorvastatin (thuốc hạ lipid máu) Nhóm nghiên cứu kết luận tăng tỷ lệ mol IAM từ 1,7 đến 5% tức tăng thành phần ưa nước vật liệu dẫn đến tăng lượng thuốc atorvastatin giải phóng từ 19,5 lên đến 39,6 % môi trường pH = 37 C Tương tự , môi trường pH = 7,4 37 C tỷ lệ giải phóng thuốc tăng lên từ 48,8 đến 78,1 % Ngồi tính ưa nước, IAM thể tính nhạy pH thơng qua kết tỷ lệ giải phóng thuốc môi trường pH = 7,4 lớn so với pH = Kết tương đồng so với kết khảo sát tỉ lệ trương nở (mục 3.4), môi trường pH = 7,4 mẫu xu hướng trương nở nhiều so với môi trường pH = Từ cho thấy, việc tăng số lượng nhóm carboxyl giúp tăng lượng thuốc mà vật liệu giải phóng mơi trường pH = 7,4 so với pH = Ở pH = 2, lực đẩy tĩnh điện nhóm carboxyl giảm proton hóa nhóm carboxyl Tuy nhiên, pH = 7,4, ion hóa nhóm carboxyl hình thành anion −COO−, anion đẩy làm vật liệu trương nở tốt điều dẫn đến vật liệu giải phóng thuốc paracetamol nhiều Điều tương tự cho kết M Pishnamazi cộng [91] nghiên cứu thiết kế vật liệu thông minh giải phóng paracetamol dựa lignin biến tính Trong nghiên cứu H.D Thanh [92] việc tổng hợp vật liệu hydrogel ứng dụng mang thuốc paracetamol dựa p(NIPAM-coHEMA-co-MA) Ơng kết luận mơi trường pH = , tỷ lệ giải phóng thuốc paracetamol nhiệt độ 37 40 C 51% 65 % Có thể thấy, tăng nhiệt độ khảo sát từ 37 lên 40 C, mẫu giải phóng lượng thuốc nhiều nhiệt độ tăng làm entropy hệ tăng dẫn đến trình khuếch tán nồng độ paracetamol từ hydrogel i 50 môi trường nhiệt độ 40 C diễn nhanh so với 37 C Điều có ý nghĩa bị sốt lượng thuốc paracetamol giải phóng nhiều thể Từ tất dẫn chứng kết luận rằng, tăng nồng độ copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) cấu trúc vật liệu semi-IPNs hydrogel giúp tăng khả hấp thụ giải phóng thuốc paracetamol đồng thời lượng thuốc giải phóng nhiều mơi trường pH = 7,4 nhiệt độ 40 C phù hợp với trình hấp thụ paracetamol ruột non bị sốt Hình 3.10 Khảo sát khả giải phóng thuốc Paracetamol mẫu Semi-IPNs Hydrogel nhiệt độ 37 C, pH = i 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong nghiên cứu này, mẫu semi-IPNs hydrogel nhạy kép nhiệt – pH dựa NIPAM, AAc DEA tổng hợp cách trùng hợp gốc tự monomer DEA với copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) với tỷ lệ 10, 20, 30 % chất nối mạng ngang MBA với tỷ lệ 2,7, 2,4, 2,1 % Các đặc tính mẫu semi-IPNs hydrogel p(NIPAM-co-AAc)/pDEA đánh giá thông qua quang phổ FTIR, TGA SEM Cấu trúc hóa học mẫu xác định thông qua quang phổ FTIR, xác nhận chuỗi copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) len lỏi vào cấu trúc mạng không gian pDEA Kết khảo sát TGA cho thấy cải thiện tính ổn định nhiệt mẫu tăng tỷ lệ chuỗi copolymer mạch thẳng, đồng thời tái khẳng định thành công việc tổng hợp vật liệu Ảnh SEM thể cấu trúc xốp semi-IPNs hydrogel với kích thước lỗ xốp khoảng từ 158,17  10,63 đến 381,91  9,45 m đồng thời vách ngăn lỗ xốp có xu hướng mỏng dần tăng tỷ lệ copolymer mạch thẳng giảm tỷ lệ chất nối mạng ngang Khả đáp ứng nhiệt – pH vật liệu thể thông qua tỷ lệ trương nở dung dịch đệm pH = pH =7,4 điểm nhiệt độ khác nhau: Đối với khả nhạy nhiệt , tăng tỷ lệ copolymer mạch thẳng giảm tỷ lệ chất nối mạng ngang cấu trúc semi-IPNs hydrogel dẫn đến tăng khả trương nở mẫu giá trị giảm nhanh chóng nhiệt độ tăng lên LCST Đối với khả nhạy pH, có mặt AAc cấu trúc vật liệu dẫn đến mẫu có khả trương nở tốt môi trường pH = 7,4 so với pH = Do đó, tính chất semi-IPNs hydrogel hồn tồn kiểm sốt cách thay đổi hàm lượng copolymer mạch thẳng đưa vào cấu trúc mạng pDEA mật độ liên kết ngang có cấu trúc hydrogel pDEA Quá trình chuyển pha khả trương nở semi-IPNs hydrogel kiểm sốt cách điều chỉnh nhiệt độ mơi trường pH, từ cho thấy vật liệu sử dụng làm vật liệu phân phối thuốc Qua nghiên cứu thực nghiệm khả hấp thụ giải phóng paracetamol, ba mẫu từ S2-C1 đến S2-S3, mẫu S2-C3 cho khả hấp thụ thuốc tốt (40,8 %) giải i 52 phóng 67,4 % lượng thuốc môi trường mô dịch dày (pH = 2) nhiệt độ 37 C sau 3418 phút Ngoài ra, S2-C3 có khả đáp ứng với pH nên mơi trường pH trung tính kiềm ruột non (pH = 7,4), mẫu giải phóng lượng thuốc nhiều so với môi trường acid dịch dày (pH = 2) Hơn nữa, khảo sát nhiệt độ 40 C mẫu giải phóng thuốc nhiều so với 37 C Tóm lại mẫu semi-IPNs hydrogel p(NIPAM-coAAc)/pDEA cho khả giải phóng paracetamol tốt mơi trường pH = 7,4 nhiệt độ 40 C đáp ứng trình hấp thụ thuốc ruột non thể bị sốt Kiến nghị Do ảnh hưởng dịch COVID-19 nên thời gian nghiên cứu có hạn, luận án vấn đề chưa giải đánh giá tính chất lưu biến, xác định bán kính thủy động lực học (DLS) nhiệt độ điểm LCST, khảo sát khả giải phóng paracetamol nhiệt độ 37 C môi trường pH = 7,4 nhiệt độ 40 C môi trường pH = pH = 7,4 Nhằm hoàn thiện đề tài, đề nghị giải vấn đề thiếu sót nêu trên, đồng thời bổ sung số liệu thực nghiệm mẫu pDEA tất khảo sát nhằm chứng minh việc đưa copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) vào cấu trúc pDEA tạo thành vật liệu semiIPNs hydrogel p(NIPAM-co-AAc)/pDEA có tính chất vượt trội so với hydrogel pDEA thông thường i 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] N Sahiner “Hydrogels of versatile size and architecture for effective environmental applications,” Turkish Journal of Chemistry, vol 32, no 1, pp 113-123, Feb 2008 [2] K Pal et al., “Polymeric hydrogels: Characterization and biomedical applications,” Designed monomers and polymers, vol 12, no 3, pp 197-220, 2009 [3] C-C Lin and A.T Metters “Hydrogels in controlled release formulations: network design and mathematical modeling,” Advanced drug delivery reviews, vol 58, no 12-13, pp 1379-1408, 2006 [4] S.R Van Tomme et al., “In situ gelling hydrogels for pharmaceutical and biomedical applications,” International journal of pharmaceutics, vol 355, no 1, pp 1-18, 2008 [5] E.M Ahmed “Hydrogel: Preparation, characterization, and applications: A review,” Journal of advanced research, vol 6, no 2, pp 105-121, 2015 [6] V Compan et al., “Biological oxygen apparent transmissibility of hydrogel contact lenses with and without organosilicon moieties,” Biomaterials, vol 25, no 2, pp 359-365, 2008 [7] J J Kim and K Park Smart polymer - Applications in Biotechnology and Biomedicine, 2nd ed., Igor Galaev and Bo Mattiasson, Ed US: CRC Press, 2008 [8] Jinni Lu and Patrick H Toy “Organic Polymer Supports for Synthesis and for Reagent and Catalyst Immobilization,” Chemical Reviews, vol 109, no 2, pp 815-838 Jan 2009 [9] John A Gladysz and Verona Tesevic “Temperature-Controlled Catalyst Recycling: New Protocols Based upon Temperature - Dependent Solubilities of Fluorous Compounds and Solid/Liquid Phase Separations,” Top Organomet Chem, vol 23, pp 67-89, 2008 [10] S.R Van Tomme et al., “In situ gelling hydrogels for pharmaceutical and biomedical applications,” International journal of pharmaceutics, vol 355, no 1, pp 1-18, 2008 [11] Syang-Peng Rwei et al., “Synthesis and Characterization of pH and Thermo Dual – Responsive Hydrogels with a Semi-IPN Structure Based on N-Isopropylacrylamide and Itaconamic Acid,” Materials (Basel), vol 11, no 5, p 696, May 2018 i 54 [12] W E Hennink and C F Van Nostrum “Novel crosslinking methods to design hydrogels,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol 64, pp 223-236, Dec 2012 [13] A M Mathur et al., “Equilibrium swelling of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) hydrogels: Effect of swelling medium and synthesis conditions,” Journal of Controlled Release, vol 54, no 2, pp 177-184, 1998 [14] S Nagahara and T Matsuda “Catalytic properties of enzymes modified with temperature- responsive polymer chains,” Macromolecular Chemistry and Physics, vol 196, pp 611-620, 1995 [15] J Moselhy et al., “In vitro studies of the interaction of poly(NiPAM/MAA) nanoparticles with proteins and cells,” Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, vol 11, no 2, pp 123-147, Feb 2000 [16] D Duracher et al., “Cationic amino-containing N-isopropylacryamide-styrene copolymer latex particles: 1-Particle size and morphology vs polymerization process,” Colloid Polymer Science, vol 276, no 3, pp 219-231, Jan 1998 [17] D Duracher et al., “Cationic amino - containing N-isopropylacryamide-styrene copolymer latex particles: 2-Surface and colloidal characteristics,” Colloid Polymer Science, vol 276, pp 920-229, Jun 1998 [18] S R Sershen et al., “An opto - mechanical nanoshell - polymer composite,” Applied Physics B, vol 73, pp 379-381, 2001 [19] N Bait et al., “Hydrogel Nanocomposites as Pressure-Sensitive Adhesives for SkinContact Applications,” Soft Matter, vol 7, no 5, pp 2025-2032, Jan 2011 [20] K Ogawa et al., “Enzyme - regulated microgel collapse for controlled membrane permeability,” Langmuir, vol 17, no 16, pp 4704-4707, 2001 [21] N Das, “Preparation methods and properties of hydrogel: A review,” International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol 5, no 3, pp 112-117, Jan 2013 i 55 [22] K Ogawa et al., “Preparation and characterization of thermosensitive polyampholyte nanogels,” Langmuir, vol 19, no 8, pp 3178-3184, 2003 [23] J Siepmann et al., Fundamentals and applications of controlled release drug delivery Springer Science & Business Media, 2012 [24] G Gerlach and K.-F Arndt Hydrogel sensors and actuators: engineering and technology Springer Science & Business Media, vol 6, 2009 [25] J Zhu and R.E Marchant “Design properties of hydrogel tissue - engineering scaffolds,” Expert review of medical devices, vol 8, no 5, pp 607-626, 2011 [26] R Barbucci Hydrogels: Biological properties and applications Milan, New York: Springer, 2009 [27] Xavier Banquy et al., “Effect of mechanical properties of hydrogel nanoparticles on macrophage cell uptake,” Soft Matter, vol 5, pp 3984-3991, 2009 [28] SneZana S Ilic-Stojanovic “Influence of monomer and crosslinker molar ratio on the swelling behaviour of thermosensitive hydrogels,” Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly, vol 18, no 1, pp 1-9, 2012 [29] D.W Hutmacher “Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage,” Biomaterials, vol 21, no 24, pp 2529-2543, 2000 [30] G Umachitra, Bhaarathidhurai “Disposable baby diaper a threat to the health and environment,” Journal of Environmental Science & Engineering, vol 54, no 3, pp 447452, Jul 2012 [31] J.Y Fang et al., “Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate: V Combined effect of physical enhancement methods,” International Journal of Pharmaceutics, vol 235, no 1-2, pp 95-105, 2002 [32] Jennifer G Christie and Uday B Kompella “Ophthalmic light sensitive nanocarrier systems,” Drug Discovery Today, vol 13, no 3-4, pp 124-134, Feb 2008 [33] L.H Sperling Introduction to Physical Polymer Science, 4th Edition, Jan 2006 i 56 [34] N Zoratto, P Matricardi “Semi-IPN- and IPN-based hydrogels,” Advances in Experimental Medicine and Biology, pp 91-124, May 2018 [35] P Matricardi et al., “Interpenetrating polymer networks polysaccharide hydrogels for drug delivery and tissue engineering,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol 65, no 9, pp 1172-1187, Aug 2013 [36] A Jenkins et al., "Glossary of basic terms in polymer science (IUPAC Recommendations 1996),” International Union of Pure and Applied Chemistry, vol 68, no 12, pp 2287-2311, 1996 [37] D Klempner and K C Frisch Polymer alloys II: blends, blocks, grafts, and interpenetrating networks, New York: Plenum Press, 1980 [38] H Frisch et al., "A topologically interpenetrating elastomeric network,” Journal of Polymer Science Part B: Polymer Letters, vol 7, no 11, pp 775-779, Nov 1969 [39] L Sperling et al., "Synthesis and mechanical behavior of interpenetrating polymer networks: Poly (ethyl acrylate) and polystyrene,” Journal of Polymer Science Part A-2: Polymer Physics, vol 7, no 2, pp 425-427, Feb 1969 [40] S Banerjee et al., “Interpenetrating polymer network (IPN): a novel biomaterial,” International Journal of Applied Pharmaceutics, vol 2, no 1, pp 28-34, 2010 [41] Mathew AP “Interpenetrating polymer networks: processing, properties and applications,” in Advances in elastomers I Ochsner A, FM SL, Altenbach H, Ed Berlin: Springer, pp 283–301, 2013 [42] J James “Micro- and nano-structured interpenetrating polymer networks: State of the Art, New Challenges, and Opportunities,” in Micro- and Nano-Structured Interpenetrating Polymer Networks: From Design to Applications, 1st ed., Thomas SD, Grande D, Cvelbar U, Raju KVSN, Narayan R, Thomas SP, Ed New York: Wiley, April 2016, pp 1-27 i 57 [43] R Lapasin “Rheological Characterization of Hydrogels,” in Polysaccharide Hydrogels: Characterization and Biomedical Applications, 1st ed., P Matricardi, F Alhaique, T Coviello, Ed Singapore: Pan Stanford Publishing Pte Ltd, 2015, pp 83-137 [44] J.M Shapiro and M.L Oyen “Hydrogel composite materials for tissue engineering scaffolds,” The journal of The Minerals, Metals & Materials Society, vol 65, no 4, pp 505-516, Mar 2013 [45] S.E Bakarich et al., “Three-dimensional printing fiber reinforced hydrogel composites,” ACS Applied materials & interfaces, vol 6, no 18, pp 15998-16006, Sep 2014 [46] J Chen and K Park “Synthesis and characterization of superporous hydrogel composites”, Journal of Controlled Release, vol 65, no 1, pp 73-82, May 1999 [47] H.K Cheung et al., “Composite hydrogel scaffolds incorporating decellularized adipose tissue for soft tissue engineering with adipose- derived stem cells,” Biomaterials, vol 35, no 6, pp 1914-1923, 2014 [48] A Goyal et al., “Superporous Hydrogel Composites of Acrylamide Using Starchsilicone Dioxide Coprecipitate as Composite Agent,” British Journal of Pharmaceutical Research, vol 4, no 3, p 338, 2014 [49] M R Aguilar and J San Román Smart polymers and their applications Woodhead Publishing, 2019 [50] S Aoshima and S Kanaoka "Synthesis of stimuli-responsive polymers by living polymerization: poly (N-isopropylacrylamide) and poly (vinyl ether)s," Wax crystal control· nanocomposites· stimuli-responsive polymers, pp 169-208, Oct 2007 [51] B Guillerm et al., "How to modulate the chemical structure of polyoxazolines by appropriate functionalization," Macromolecular Rapid Communications, vol 33, no 19, pp 1600-1612, Jul 2012 i 58 [52] J Turánek et al., "Liposomal formulation of α-tocopheryl maleamide: In vitro and in vivo toxicological profile and anticancer effect against spontaneous breast carcinomas in mice," Toxicology and Applied Pharmacology, vol 237, no 3, pp 249-257, Jul 2009 [53] M.A Ward and T.K Georgiou “Thermoresponsive polymers for biomedical applications,” Polymers, vol 3, no 3, pp 1215-1242, Aug 2011 [54] D Roy et al., “New directions in thermoresponsive polymers,” Chemical Society Reviews, vol 42, no 17, pp 7214-7243, 2013 [55] S Dai et al., "pH-Responsive polymers: synthesis, properties and applications," Soft Matter, vol 4, no 3, pp 435-449, 2008 [56] A.T Gửkỗeửren et al., Effect of crosslinker structure and crosslinker/monomer ratio on network parameters and thermodynamic properties of Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogels,” Journal of Polymer Research, vol 21, no 3, pp 1-12 Feb 2014 [57] Sigma-Aldrich “N-Isopropylacrylamide.” Internet: https://www.sigmaaldrich.com/VN/en/product/aldrich/731129, Jun 9, 2021 [58] H G Schild "Poly (N-isopropylacrylamide): experiment, theory and application," Progress in Polymer Science, vol 17, no 2, pp 163-249, Jan 1992 [59] M Constantin et al., "Lower critical solution temperature versus volume phase transition temperature in thermoresponsive drug delivery systems," Express Polymer Letters, vol 5, no 10, pp 839-848, Oct 2011 [60] J.-F Lutz et al., "Point by point comparison of two thermosensitive polymers exhibiting a similar LCST: is the age of poly(NIPAM) over?," Journal of the American Chemical Society, vol 128, no 40, pp 13046-13047, Oct 2006 [61] O Wichterle and D J N Lim "Hydrophilic gels for biological use," Nature, vol 185, no 4706, pp 117-118, Jan 1960 i 59 [62] T Shibanuma et al., "Thermosensitive Phase-Separation Behavior of Poly (acrylic acid)-g raft-poly (N, N-dimethylacrylamide) Aqueous Solution," Macromolecules, vol 33, no 2, pp 444-450, Nov 2000 [63] D Schmaljohann et al., "Thermo-reversible swelling of thin hydrogel films immobilized by low-pressure plasma," Langmuir, vol 20, no 23, pp 10107-10114, Nov 2004 [64] J Chen et al., "Influence of the grafted chain length on responsive behaviors of the grafted poly (DEA-co-DMAEMA) hydrogel," Sensors and Actuators B Chemical, vol 149, no 1, pp 34-43, Aug 2010 [65] J Chen et al., "Synthesis, swelling and drug release behavior of poly (N, Ndiethylacrylamide-co-N-hydroxymethyl acrylamide) hydrogel," Materials Science and Engineering: C, vol 29, no 7, pp 2116-2123, Aug 2009 [66] X André et al., "Thermo‐and pH‐Responsive Micelles of Poly (acrylic acid)‐block‐ Poly (N, N‐diethylacrylamide)," Macromolecular Rapid Communications, vol 26, no 7, pp 558-563, Mar 2005 [67] Z S Nurkeeva et al., "Polycomplexes of poly (acrylic acid) with streptomycin sulfate and their antibacterial activity," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol 57, no 2, pp 245-249, Apr 2004 [68] Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine (2015) Schug SA, Palmer GM, Scott DA, Halliwell R, Trinca J (eds.) Acute Pain Management: Scientific Evidence (4th ed.) Melbourne: Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA), Faculty of Pain Medicine (FPM) ISBN 978-0-9873236-7-5 Archived from the original (PDF) on Jun 2021 [69] J.A Forrest et al., "Clinical pharmacokinetics of paracetamol,” Clin Pharmacokinet, vol 7, no 2, pp 93–107, Mar-Apr 1982 i 60 [70] "Codapane Forte Paracetamol and codeine phosphate product information" (PDF) TGA eBusiness Services Alphapharm Pty Limited 29 April 2013 Archived from the original on February 2016 Retrieved 10 May 2014 [71] "Acetaminophen Pathway (therapeutic doses), Pharmacokinetics" Archived from the original on March 2016 Retrieved 13 January 2016 [72] G Pickering et al., “Buccal acetaminophen provides fast analgesia: Two randomized clinical trials in healthy volunteers" Drug Design, Development and Therapy, vol 8, pp 1621–1627, Sep 2014 [73] M Karthikeyan et al., "General Melting Point Prediction Based on a Diverse Compound Data Set and Artificial Neural Networks" Journal of Chemical Information and Modeling, vol 45, no 3, pp 581–590, May 2005 [74] Granberg RA and Rasmuson AC "Solubility of paracetamol in pure solvents," Journal of Chemical & Engineering Data, vol 44, no 6, pp 1391–1395, 1999 [75] Vinmec “Paracetamol gì?.” Internet: http://www.vinmec.com/vi/tin-tuc/thong-tinsuc-khoe/paracetamol-la-gi, Oct 28, 2021 [76] MR McGill and Jaeschke H “Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis,” Pharmaceutical Research, vol 30, no 9, pp 2174–2187, Sep 2013 [77] T T N Nguyen et al., "Preparation and characterization of curcumin nanoparticles loaded thermosensitive gelatin-pluronic f127 hydrogel for wound healing application," Scientific Journal of Tra Vinh University, vol 1, no 26, pp 92-101, Jun 2019 [78] A.J Sami et al., “Formulation of novel chitosan guargum based hydrogels for sustained drug release of paracetamol,” International Macromolecules, vol 108, pp 324-332, Mar 2018 i 61 Journal of Biological [79] H Cheng et al., “LLS and FTIR Studies on the Hysteresis in Association and Dissociation of Poly(N-isopropylacrylamide) Chains in Water,” Macromolecules, vol 39, pp 2325–2329, Mar 2006 [80] O Ismai et al., “Removal of Water in Liquid Fuel with a Super Absorbent Copolymer,” Energy Sources, Part A: Recovery, Utilization, and Environmental Effects, vol 33, no 18, pp 1669-1677, Jul 2011 [81] W Wei et al., “Synthesis and characterization of a novel pH-thermo dual responsive hydrogel based on salecan and poly(N, N-diethylacrylamide-co-methacrylic acid),” Colloids Surface B: Biointerfaces, vol 136, pp 1182–1192, Nov 2015 [82] Contreras-Andrade et al., “Synthesis of flocculants based on responsive polymers and its use in solids removal from river water and wastewater,” Revista Mexicana de Ingenieria Quimica, vol 14, no 2, pp 415-427, 2015 [83] H.N.A Tuấn and V T T Như “Synthesis and Properties of pH-Thermo Dual Responsive Semi-IPNs hydrogel Based on N,N’-Diethylacrylamide and Itaconamic Acid,” Polymers (Basel), vol 12, no 5, p 1139, May 2020 [84] J Sun et al., “ Covalently crosslinked hyaluronic acid-chitosan hydrogel containing dexamethasone as an injectable scaffold for soft tissue engineering,” Journal of Applied Polymer Science, vol 129, no 2, pp 682–688, Nov 2012 [85] ] N Zhang et al., “Preparation, properties, and drug release of thermo- and pHsensitive poly((2-dimethylamino)ethyl methacrylate)/poly(N,N-diethylacrylamide) semiIPNs hydrogel,” Journal of Materials Science, vol 46, no 5, pp 1523-1534, Mar 2010 [86] X Wang et al., “Comparison of the Coil-to-Globule and the Globule-to-Coil Transitions of a Single Poly(N-isopropylacrylamide) Homopolymer Chain in Water,” Macromolecules, vol 31, no 9, pp 2972–2976, Apr 1998 [87] M Panayiotou et al., “Synthesis and characterisation of stimuli-responsive poly(N,Ndiethylacrylamide) hydrogels,” Polymer, vol 46, no 3, pp 615–621, Jan 2005 i 62 [88] Syang-Peng Rwei et al., “Synthesis and Drug Delivery Application of Thermo- and pH-Sensitive Hydrogels: Poly(β-CD-co-N-Isopropylacrylamide-co-IAM),” Materials, vol 9, no 12, p 1003, Dec 2016 [89] John Kenkel “UV-vis and IR Molecular Spectrometry,” in Analytical Chemistry for Technicians, 4th ed., Taylor & Francis Group, Ed Boca Raton: CRC Press, 2014 [90] N.H.S Ahmida et al., “Determination of Paracetamol in Tablet by Difference Spectrophotometric Method,” Asian Journal of Chemistry, vol 21, no 3, pp 2233-2240, 2009 [91] M Pishnamazi et al., “Design of Controlled Release System for Paracetamol Based on Modified Lignin,” Polymers, vol 11, no 6, p 1059, Jun 2019 [92] Hoàng Dương Thanh “Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt,” Tiến sỹ, viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội, 2014 i 63 S i K L 0