TỔNG QUAN
Nhỏ so với tuổi thai (SGA) và tăng trưởng của trẻ nhỏ so với tuổi thai
1.1.1 Đại cương về nhỏ so với tuổi thai
Trẻ sinh ra nhỏ so với tuổi thai (Small for gestational age- SGA) được định nghĩa là trẻ có cân nặng khi sinh và/ hoặc chiều dài khi sinh dưới 10 bách phân vị theo tuổi thai hoặc thấp hơn ít nhất 2 độ lệch chuẩn (SD) so với mức trung bình quần thể cùng tuổi, cùng giới, cùng chủng tộc [16], [42], [53]. Đẻ non Đủ tháng Già tháng
Hình 1.1 Cân nặng và tuổi thai khi sinh
Theo định nghĩa này, trẻ sinh ra đủ tháng có cân nặng lúc sinh dưới 2500g được gọi là nhỏ so với tuổi thai Trường hợp không biết chính xác tuổi thai mà cân nặng lúc sinh dưới 2500 g thì được gọi là trẻ sơ sinh nhẹ cân (LBW) [53].
Cần phân biệt nhỏ so với tuổi thai (SGA) với trẻ chậm phát triển trong tử cung (Intrauterine Growth Retardation- IUGR) Thuật ngữ IUGR đề cập đến
4 sự phát triển không đầy đủ theo dự kiến của thai nhi và chỉ nên được sử dụng nếu có ít nhất 2 đánh giá về sự phát triển trong tử cung và thai nhi phát triển không thích hợp [53], [60].
- Dựa vào cân nặng và chiều dài khi sinh phân thành ba nhóm [43]:
Cân nặng khi sinh nhỏ so với tuổi thai (SGAW)
Chiều dài khi sinh thấp so với tuổi thai (SGAL)
Cân nặng và chiều dài khi sinh nhỏ so với tuổi thai (SGAWL)
- Dựa vào tuổi thai khi sinh, SGA được phân loại thành hai nhóm [43]:
Trẻ sơ sinh non tháng nhỏ so với tuổi thai
Trẻ sơ sinh đủ tháng nhỏ so với tuổi thai.
Kích thước khi sinh là một chỉ số quan trọng để đánh giá sức khỏe thai nhi, trẻ sơ sinh cũng như trưởng thành Tăng kích thước khi sinh và giảm tỷ lệ tử vong sơ sinh tương ứng thường là dấu hiệu cho thấy tình trạng kinh tế và xã hội của một quốc gia đang được cải thiện Theo ước tính, có khoảng 2,3% đến 10% trẻ sinh ra nhỏ so với tuổi thai (SGA) trên toàn thế giới [56].
Tỷ lệ sinh SGA ở mỗi quốc gia không được biết chính xác, vì dữ liệu nhân trắc học khi sinh và tuổi thai hiếm khi được ghi lại trong hầu hết các cơ sở dữ liệu quốc gia Tỷ lệ ước tính của trẻ em SGA sinh đủ tháng khác nhau ở một số quốc gia và khu vực, tùy thuộc vào từng nghiên cứu cũng như điều kiện kinh tế- xã hội của quốc gia đó Tỷ lệ này dao động từ 2,3% ở Hoa Kỳ [56],
3,1% ở Phần Lan [49], 3,5% ở Nhật Bản [28], 13,4% ở Hàn Quốc [35] và được nhận thấy là cao hơn ở các nước có thu nhập thấp và trung bình đặc biệt các nước Nam Á tỷ lệ trẻ sinh ra SGA có thể lên tới 34% [41] Tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có một thống kê cụ thể nào về tỷ lệ SGA trên tổng số trẻ sinh ra hàng năm.
Trẻ sinh non, đặc biệt là dưới 34 tuần có tỷ lệ mắc SGA cao hơn Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Nhật Bản, tỷ lệ mắc SGA ở trẻ đủ tháng là 3,4%, tỷ lệ mắc của trẻ đẻ non là 5,5%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [26].
Sự phát triển của bào thai phụ thuộc vào sự cung cấp oxy và sự hình thành mạch máu trong nhau thai cũng như điều hòa nội tiết về sự giãn nở của tế bào Căn nguyên của hầu hết các ca sinh SGA vẫn chưa được biết rõ; tuy nhiên, một số yếu tố liên quan đã được biết đến bao gồm một số yếu tố của mẹ, nhau thai và thai nhi [42], [56].
- Các yếu tố thai nhi
Bất thường về nhiễm sắc thể: Ba nhiễm sắc thể 21 (hội chứng Down), hội chứng Edward, hội chứng Turner, loạn sản tuyến sinh dục,…
Các bất thường nhiễm sắc thể khác: Mất đoạn, nhiễm sắc thể vòng…
Bệnh di truyền: Achondroplasia, hội chứng Bloom
Dị tật bẩm sinh: Hội chứng Potter, tim bẩm sinh
Tình trạng bệnh lý: Tăng huyết áp, bệnh thận, đái tháo đường (giai đoạn tiến triển), bệnh lý mạch máu Collagen, lupus ban đỏ hệ thống, giảm oxy máu ở người mẹ (bệnh tim có tím, thiếu máu mãn tính, bệnh phổi mãn tính)
Nhiễm trùng: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpesvirus, sốt rét, nhiễm virus HIV, …
Tình trạng dinh dưỡng: tăng cân kém trong thời kỳ mang thai
Sử dụng/ lạm dụng chất gây nghiện: hút thuốc lá, uống rượu bia, sử dụng ma túy.
Một số thuốc điều trị (ví dụ: warfarin, thuốc chống co giật, thuốc chống ung thư, thuốc đối kháng axit folic)
- Yếu tố tử cung/nhau thai
Bất thường vị trí, cấu trúc nhau thai: Động mạch rốn đơn, nhau thay chèn ép dây rốn, u máu nhau thai, rau tiền đạo, …
Các tổn thương khu trú: Không đủ tưới máu tử cung, vị trí làm tổ của phôi không tối ưu, …
- Các yếu tố nhân khẩu: Tuổi mẹ (quá trẻ hoặc lớn tuổi), chiều cao của mẹ, cân nặng của bà mẹ, sinh nhiều lần, tiền sử sinh trẻ SGA
- Khác: Đa thai, đặc biệt nghiêm trọng trong các hội chứng liên quan đến tuần hoàn thai nhi chung.
1.1.2 Bắt kịp tăng trưởng ở trẻ SGA
Bắt kịp tăng trưởng (Catch up growth- CUG) thường được xác định khi tốc độ tăng chiều cao lớn hơn giới hạn thống kê của mức bình thường đối với tuổi hoặc khi trẻ đạt chiều cao bình thường theo tuổi trong một khoảng thời gian xác định sau một thời kỳ ức chế tăng trưởng.
Bắt kịp tăng trưởng được xác định hồi cứu trong một quá trình vài tháng hoặc vài năm cho đến khi trưởng thành Mặc dù định nghĩa này thường được thống nhất, nhưng các phép đo bắt kịp tăng trưởng trên thực tế có nhiều ngưỡng giới hạn bao gồm:
- Sự thay đổi về chỉ số chiều cao theo tuổi > 0,67 SD
- Hoặc chiều cao đạt mức > –2 SD mức trung bình quần thể theo tuổi,
- Hoặc tăng trưởng trên 10 bách phân vị về chiều cao theo tuổi bất kỳ thời điểm nào trong quá trình theo dõi [14].
Chậm tăng trưởng chiều cao được định nghĩa khi chiều cao dưới - 2SD so với quần thể tham khảo cùng tuổi, cùng giới và cùng chủng tộc [17].
Hầu hết trẻ em SGA sinh ra đều bắt kịp tăng trưởng về cả cân nặng và chiều cao Trẻ sơ sinh đủ tháng SGA thường hoàn thành bắt kịp tăng trưởng vào khoảng 2 tuổi, trong khi trẻ sinh non có thể mất nhiều thời gian hơn để bắt
7 kịp trẻ sơ sinh đủ tháng Bắt kịp tăng trưởng hoàn toàn khi chúng đạt đến tiềm năng di truyền được xác định bởi chiều cao của cha mẹ.
Tuy nhiên, các nghiên cứu đều cho thấy rằng trẻ SGA có nhiều nguy cơ bị thấp lùn trong cuộc sống sau này Trẻ SGA có nguy cơ thấp bé cao hơn 5–7 lần so với trẻ sinh ra có kích thước bình thường [18] Một nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng có tới 30% trẻ SGA vẫn thấp bé sau khi trưởng thành. Trong một nghiên cứu khác dựa trên dân số Thụy Điển, người ta thấy rằng có khoảng 10–
15% trẻ SGA sinh ra sẽ tiếp tục có tầm vóc thấp bé (chiều cao 7,11 mmol/l (lúc đói) theo khuyến cáo của hiệp hội Đái tháo đường trẻ em và vị thành niên thế giới (ISPAD).
+ Nồng độ đỉnh GH: Đỉnh GH ≥ 10 à/l: Khụng thiếu GH Đỉnh GH từ 7- 10 à/l: thiếu hụt một phần GH Đỉnh GH < 7 à/l: thiếu hụt hoàn toàn GH
Thực hiện tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Nhi Trung ương, chụp X-quang xương bàn tay trái, tư thế thẳng Kết quả được so sánh với Atlas của
2 tác giả Greulich và Pyle để tính lứa tuổi phù hợp nhất với hình ảnh X-quang có được.
- Tuổi xương được tính là tăng khi tuổi xương lớn hơn tuổi thực
- Tuổi xương được tính là chậm khi tuổi xương nhỏ hơn tuổi thực
Thời gian chậm tuổi xương = Tuổi thực − tuổi xương
2.2.3.3 Các biến số phục vụ mục tiêu 1:
- Chiều cao, cân nặng của trẻ tại các thời điểm sau điều trị 6 tháng, 1 năm, 2 năm, 3 năm: tính bằng đơn vị cm và kg tương ứng
- Điểm Z-score chiều cao/ cân nặng của trẻ tại các thời điểm sau điều trị 6 tháng,
1 năm, 2 năm, 3 năm (tương tự như tính Z-score chiều cao/ cân nặng lúc bắt đầu điều trị).
- Nồng độ IGF-1, x-quang tuổi xương của trẻ sau điều trị tại các thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm.
- Các biến số về tác dụng phụ:
Phản ứng tại chỗ tiêm: được xác định qua khai thác trực tiếp qua phỏng vấn bệnh nhân hoặc bố mẹ bệnh nhân hoặc thăm khám trực tiếp tại vị trí tiêm
(có sưng, đau, thay đổi màu sắc, độ đàn hồi da…)
Các biến số: đau đầu, nôn, nhìn mờ được xác định qua khai thác trực tiếp qua phỏng vấn bệnh nhân hoặc bố mẹ bệnh nhân.
Vẹo cột sống: Xác định dựa vào thăm khám lâm sàng thấy các dấu hiệu: hai vai lệch, đầu vẹo sang một bên, cột sống lệch trục, các gai đốt sống không thẳng hàng [1], chẩn đoán xác định bằng chụp Xquang cột sống thẳng nghiêng.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 42 1 Đặc điểm nhân khẩu học
3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học
Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học
Tỷ lệ Đặc điểmG iớ i
Nhận xét: 43 bệnh nhân đã điều trị được từ 12 tháng trở lên từ tháng 06/2016g số đến tháng 04/2022 Trong đó: tỷ lệ trẻ trai cao hơn trẻ gái, chủ yếu là người dân tộc kinh, khu vực sinh sống của trẻ chủ yếu là ở nông thôn, người chăm sóc trẻ hầu hết đều có trình độ học vấn hoàn thành bậc trung học phổ thông.
Tuổi thai trung bình là 37,28± 3,05 tuần.
Trẻ đẻ non nhất có tuổi thai 28 tuần.
Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi thai
Nhận xét: Tỷ lệ cao trẻ SGA đều sinh đủ tháng, chiếm tỷ lệ 67,4%; không cóổ trẻ nào có tiền sử đẻ già tháng.
3.1.3 Tuổi bắt đầu điều trị
Tuổi trung bình bắt đầu điều trị là 5,94 ± 3,04 tuổi Tuổi nhỏ nhất là 2 tuổi, lớn nhất là 12 tuổi
Phân bố theo nhóm tuổi:
Tỷ lệ 2- 4 tuổi 5- 8 tuổi 9- 16 tuổi
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi Nhận xét: Tỷ lệ cao trẻ được bắt đầu điều trị sớm trước 4 tuổi, có 23,3% trẻ được điều trị muộn sau 9 tuổi.
3.1.4 Chiều cao, cân nặng tại thời điểm bắt đầu điều trị
Bảng 3.3 Đặc điểm chiều cao, cân nặng tại thời điểm bắt đầu điều trị Đ ặ
Nhận xét: Chiều cao và cân nặng trung bình theo tuổi của trẻ tại thời điểm bắt, đầu điều trị đều < -3SD
3.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng
Bảng 3.4 Nồng độ đỉnh GH của trẻ SGA chậm phát triển chiều cao
Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân SGA chậm phát triển chiều cao đều có tình trạng thiếu hụt GH, 84,2% thiếu hụt hoàn toàn, 5,3% thiếu hụt một phần Chỉ có 10,5% số trẻ không có tình trạng thiếu hụt GH.
Bảng 3.5 Nồng độ IGF-1 tại thời điểm bắt đầu điều trị
Nhận xét: Gần một nửa số trẻ có tình trạng thiếu IGF1 tại thời điểm bắt đầu điều trị.
Bảng 3.6: Tuổi xương của trẻ SGA chậm phát triển chiều cao
Thời gian chậm tuổi xương trung bình là: 2,5 ±1,4 tuổi.
Trẻ có tuổi xương chậm hơn tuổi thực nhiều nhất là 5,5 năm
Nhận xét: Trong 43 trẻ tham gia nghiên cứu có 39 trẻ được chụp Xquang tuổi xương tại thời điểm bắt đầu điều trị, trong đó hầu hết trẻ đều có chậm tuổi xương, chiếm 88,4%.
Kết quả điều trị GH cho trẻ SGA chậm phát triển chiều cao 45 1 Thay đổi chiều cao sau điều trị
3.2.1 Thay đổi chiều cao sau điều trị
Bảng 3.7 Tốc độ tăng trưởng chiều cao qua các năm
Nhận xét: Tốc độ thay đổi chiều cao nhanh nhất trong năm đầu tiên, trung , bình bệnh nhân tăng được 9,12 ± 2,32 cm, tương đương 0,6 ± 1,30 SD theo tuổi,
C u 4 h - - - - - trong đó mức tăng cao nhất có thể đạt tới 13,5 cm Tốc độ cải thiện chiều cao có xu hướng giảm dần qua các năm.
Biểu đồ 3.2 Thay đổi chiều cao sau điều trị Nhận xét: Đường biểu diễn tốc độ tăng trưởng chiều cao có xu hướng đi lên, rõ nhất trong năm đầu tiên Mức độ chậm tăng trưởng chiều cao giảm dần qua các năm và trở về mức bình thường theo WHO từ năm thứ 4.
3.2.2 Thay đổi cân nặng sau điều trị
Biểu đồ 3.3 Thay đổi cân nặng sau điều trị
Nhận xét: Chỉ số cân nặng theo tuổi của trẻ sau điều trị tăng dần qua các năm Đường biểu diễn tốc độ tăng trưởng cân nặng có xu hướng đi lên, rõ nhất trong năm đầu tiên, dần tiến đến -2SD.
3.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng sau điều trị
Bảng 3.8 Nồng độ IGF-1 trung bình sau điều trị (đơn vị: ng/ml)
Nhận xét: Nồng độ IGF-1 tăng lên rõ rệt sau 6 tháng cũng như sau 1 năm điều trị Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.9 Tuổi xương sau điều trị (đơn vị: năm)
Sau 2 năm điều trị tuổi xương còn chậm so với tuổi thực Mức độ chậm tuổi xương giảm hơn Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
3.2.4 Biến cố bất lợi được báo cáo trong quá trình điều trị
Bảng 3.10: Biến cố bất lợi của liệu pháp GH trên trẻ SGA
Tỷ lệ trẻ gặp phải biến cố bất lợi khi điều trị là thấp, trong đó tăng glucose máu và phản ứng tại chỗ là hai biến cố bất lợi hay gặp.
3.2.5 Thời gian, liều điều trị và sự tuân thủ điều trị
Thời gian điều trị trung bình là 33,02 ± 13,43 tháng, trong đó bệnh nhân có thời gian điều trị lâu nhất là 70 tháng và vẫn đang tiếp tục điều trị.
Bảng 3.11 Sự tuân thủ điều trị
Nhận xét: Hiện có 21 bệnh nhân vẫn đang tiếp tục điều trị Đa số bệnh nhâng số tuân thủ đúng khi điều trị chiếm 74,4%.
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và nơi ở Đc
Nhận xét: Tỷ lệ tuân thủ điều trị ở bệnh nhân có nơi ở là thành phố cao hơn so với bệnh nhân ở nông thôn, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.13 Lý do dừng điều trị
Trong số 22 bệnh nhân đã dừng điều trị, đa số là do bệnh nhân tự ý bỏ điều trị (86,4%), nguyên nhân chủ yếu là do khoảng cách xa, đi lại khó khăn và không đủ khả năng chi trả chi phí điều trị Chỉ có 3 bệnh nhân dừng điều trị theo đúng chỉ định.
Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị GH ở trẻ SGA 50 1 Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu điều trị với sự thay đổi chiều cao 50 2 Mối liên quan giữa tuổi thai lúc sinh với sự thay đổi chiều cao
3.3.1 Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu điều trị với sự thay đổi chiều cao Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu điều trị với sự thay đổi chiều cao
Tuổi bắt đầu điều trị càng sớm tốc độ tăng chiều cao sau điều trị càng cao Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p1 năm có tuổi trung bình là 6,7-9,3 tuổi, kết quả cải thiện chiều cao ở các nhóm 6,7 tuổi là 0,8- 1,0 SD, ở nhóm 7,6 tuổi là0,72 SD, ở nhóm 8,3 tuổi là 0,61 SD và ở nhóm 9,3 tuổi là 0,57 SD, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001 [43] Theo mô hình dự đoán về đáp ứng với điều trị bằng GH ở trẻ chậm phát triển chiều cao có tiền sử SGA:Phân tích dữ liệu từ KIGS [52], tuổi bệnh nhân tại thời điểm điều trị là một yếu tố quan trọng, có mức độ dự báo cao cho đáp ứng tăng trưởng chiều cao sau điều trị GH Trẻ được bắt đầu điều trị càng sớm thì hiệu quả càng cao.Theo Simon
2008 [61], khi so sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm dưới 4 tuổi và từ trên 4 tuổi cho thấy nhóm trẻ nhỏ có sự tăng trưởng chiều cao tốt hơn Các nghiên cứu báo cáo về chiều cao trưởng thành và tổng chiều cao tăng ở trẻ SGA sau khi điều trị GH liên tục cho thấy bắt đầu điều trị GH ở độ tuổi trung bình nhỏ hơn cho kết quả tăng trưởng tốt hơn Tổng chiều cao tăng là 1,2 SD khi bắt đầu điều trị ở 8,1 tuổi trong nghiên cứu của Bannink [10] và 1,4 SD khi bắt đầu vào khoảng 7,8 tuổi trong nghiên cứu của Ranke và Lindberg [51] Còn theo Carel và cộng sự, tăng chiều cao đạt mức 1,1 ± 0,9 SD khi bắt đầu điều trị ở độ tuổi trung bình là 12,6 tuổi trong thời gian ngắn khoảng 2,7 ± 0,6 năm, với liều lượng tương đối cao 67μg/kg/ngày [15].
Gần đây, Chang và cộng sự [38] cũng đã phân tích và đưa ra các yếu tố tương quan có ý nghĩa với đáp ứng điều trị GH ở trẻ SGA không bắt kịp tăng trưởng, trong đó bao gồm 2 yếu tố có tương quan nghịch là tuổi bệnh nhân (r
- 0,343, p = 0,047) và tuổi xương tại thời điểm bắt đầu điều trị (r = - 0,341, p
0,049) Một nghiên cứu về mối liên quan giữa mức độ chậm tuổi xương và đáp ứng điều trị tại Bệnh viện Nhi đồng Đại học Quốc gia Kyungpook, Hàn Quốc cho thấy chỉ số chiều cao tăng đáng kể ở nhóm có tuổi xương chậm > 2 năm sau 6 tháng điều trị GH (-2,50 ± 0,61 so với -1,87 ± 0,82, p = 0,037) và
12 tháng điều trị (-2,27 ± 0,70 so với -1,63 ± 0,65, p = 0,002) [45].
Tuổi và tuổi xương khi bắt đầu điều trị cũng là các yếu tố dự báo chiều cao đạt được khi trưởng thành khi điều trị GH ở những bệnh nhân SGA Các nghiên cứu chỉ ra giai đoạn đầu sau khi ra đời, dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng để phát triển trong những tháng đầu tiên ngay cả khi sự tiết GH của tuyến yên là bình thường Từ năm thứ 3 đến thời kỳ dậy thì: GH và hormone tuyến giáp là những yếu tố chính ảnh hưởng đến tăng trưởng, có thể nói GH là hormone tăng trưởng trong giai đoạn này do đó trẻ được bắt đầu điều trị liệu pháp GH càng sớm trước khi dậy thì càng cho kết quả tốt hơn Một lý do khác nữa là khi trẻ điều trị càng sớm thì thời gian được điều trị sẽ dài hơn trong khi trẻ bắt đầu điều trị muộn thời gian kết thúc điều trị sẽ nhanh hơn.
4.3.2 Mối liên quan giữa mức độ chậm chiều cao lúc bắt đầu điều trị và sự thay đổi chiều cao
Những bệnh nhân có chiều cao tại thời điểm bắt đầu điều trị càng thấp có tốc độ thay đổi chiều cao sau điều trị càng lớn Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Mối liên quan này cũng đã từng được đề cập đến trong nghiên cứu của de Zegher [67] và cộng sự khi nhận thấy trẻ thấp hơn tăng chiều cao nhiều hơn sau điều trị 6 năm Còn trong phân tích dài hạn của Adler [7], chiều cao tại thời điểm bắt đầu điều trị có tương quan thuận với chiều cao cuối cùng, theo đó cứ mỗi 1
SD tăng góp phần làm tăng chiều cao cuối cùng thêm 0,40 SD (p