Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí với thai phụ giảm tiểu cầu trong thai kỳ tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THANH HƯỜNG nghiªn cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí thai phụ bị giảm tiểu cầu LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤCVÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THANH HƯỜNG nghiªn cøu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí thai phụ bị giảm tiểu cầu Chuyờn ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62.72.13.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Danh Cường PGS.TS Lê Xuân Hải HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước hết xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến người thày hướng dẫn mà tơi kính trọng: PGS.TS Trần Danh Cường PGS.TS Lê Xuân Hải Đồng thời, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến thày cô, đồng nghiệp bạn bè giúp đỡ tơi q trình làm việc hồn thành luận án đặc biệt thày cô, đồng nghiệp Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, Viện Huyết học truyền máu Trung Ương Trường Đại học Y Hà Nội Hơn tất cả, xin bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình, người thân ln bên cạnh động viên, giúp đỡ ủng hộ cơng việc sống để tơi hồn thành luận án Điều cuối tơi muốn gửi lời cảm ơn đến người bệnh tôi, họ nhiệt tình cung cấp thơng tin giúp tơi hoàn thành luận án Nghiên cứu sinh Đào Thị Thanh Hường LỜI CAM ĐOAN Tôi Đào Thị Thanh Hường, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trần Danh Cường PGS.TS Lê Xn Hải Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố ViệtNam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết HàNội, ngày 10 tháng năm 2022 Người viết cam đoan Đào Thị Thanh Hường DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADP Adenosine diphosphate AFLP Amplified fragment length polymorphism (Sự đa hình đọan khuếch đại) APC Antigen presenting cell (Tế bào trình diện kháng nguyên) CAA Chicken anemia agent (Tác nhân gây bệnh thiếu máu gà) CD Cluster of Differentiation (Cụm biệt hóa) CFU- Colony forming unit granulocyte, erythroid, macrophage, GEMM megakaryocyte (Tế bào định hướng tuỷ) CFU-Meg Megakaryocyte Colony-Forming Units (Dòng mẫu tiểu cầu) DIC Disseminated intravascular coagulopathy (Hội chứng đông máu nội quản rải rác lòng mạch) ELISA Enzyme-linked Immunosorbent assay (Phương pháp miễn dịch enzyme) FNAIT Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (Giảm tiểu cầu tự miễn trẻ sơ sinh) FS Forward Scatter (tán xạ bên hay gọi tán xạ góc hẹp) GM-CSF Granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor (Yếu tố kích thích cụm bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân) GOT Glutamat Oxaloacetic Transaminase GP Glycoprotein GPT Glutamat Pyrusvat Transaminase GT Gestational thrombocytopenia (Giảm tiểu cầu thai nghén) HBV Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCV Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) HELLP Hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count HIV Human immunodeficiency virus HLA Human leukocyte antigen (Kháng thể kháng bạch cầu) HPA Human platelet alloantigens (Kháng thể kháng tiểu cầu) HP-IPA P cell-based monoclonal antibody-independent Immobilisation of Platelet Antigen (cố định đặc hiệu kháng nguyên tiểu cầu kháng thể đơn dòng) HUS Hemolytic uremic syndrome (Hội chứng urê huyết tán huyết) ICFA Immuno-complex capture fluorescence analysis (Miễn dịch huỳnh quang) Ig Immunoglobulin IL Interleukin ITP Immune thrombocytopenia (Giảm tiểu cầu tự miễn) IVIg Intravenous immunoglobulin (Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch) K Cancer (Ung thư) LDH Lactate dehydrogenlase MACE Modified antigen capture ELISA (miễn dịch men bắt giữ kháng nguyên biến đổi) MAIPA Monoclonal antibody-specific immobilisation of platelet antigens (Kỹ thuật cố định đặc hiệu kháng nguyên tiểu cầu kháng thể đơn dòng) MAP Multi-Analyte Profiling MDS Myelodysplastic syndromes (Hội chứng loạn sinh tuỷ) MFI Mean fluo resscent Intensity (Cường độ trung bình huỳnh quang) MPHA Mixed passive haemagglutination (Ngưng kết hỗn hợp thụ động) NK Natural killer (Diệt tự nhiên) OR Tỷ suất chênh PAA Platelet additive solutions (Chất nuôi dưỡng tiểu cầu) PAC Platelet antigen capture immunoassay (Xét nghiệm miễn dịch tìm kháng nguyên tiểu cầu) PAI Plasminogen activator inhibitor (chất ức chế hoạt hóa plasminogen) PBS Phosphate Buffered Saline Ethylenediaminetetraacetic acid EDTA Ethylene diamin tetraacetic acid PDGF Platelet-derived growth factor (yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu) PerCP Peridinin-Chlorophyll-Protein PSIFT Platelet suspension immuno-fluorescence test (Xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang) SCF Colony-stimulating factor (Yếu tố kích thích phát triển đơn dòng) SLE Systemic lupus erythematosus (Bệnh tự miễn mô liên kết) SPR Surface plasmon resonance (Cộng hưởng Plasmon bề mặt) SPRCA Solid phase red cell adherence (Ngưng kết tế bào hồng cầu pha rắn) SS Side Scatter (tán xạ trước hay cịn gọi tán xạ góc vng) 𝑥̅ ±SD Trung bình ± Độ lệch chuẩn TFPI Tissue factor pathway inhibitor (Chất ức chế đường yếu tố tổ chức) t-PA Tisue plasminogen activator (Chất hoạt hóa plasminogen mô) TTP Thrombotic thrombocytopenic purpura (Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối ) vWF VonWillebrand WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tiểu cầu 1.1.1 Cấu trúc tiểu cầu 1.1.2 Chức tiểu cầu 1.1.3 Sự hình thành phá hủy tiểu cầu người trưởng thành 1.2 Giảm tiểu cầu nguyên nhân giảm tiểu cầu 1.3 Giảm tiểu cầu thai kỳ 1.3.1 Các nguyên nhân giảm tiểu cầu xảy thai kỳ 1.3.2 Giảm tiểu cầu thai nghén (GT) 1.3.3 Giảm tiểu cầu tự miễn (ITP) 10 1.3.4 Giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh sinh thai phụ giảm tiểu cầu thai kỳ 11 1.4 Kháng thể kháng tiểu cầu 12 1.4.1 Kháng nguyên 12 1.4.2 Kháng thể 20 1.4.3 Các xét nghiệm tìm kháng thể 23 1.5 Chẩn đoán điều trị giảm tiểu cầu thai kỳ 26 1.5.1 Chẩn đoán xác định 26 1.5.2 Chẩn đoán phân biệt 27 1.5.3 Điều trị 31 1.6 Các nghiên cứu giảm tiểu cầu thai kỳ giới Việt Nam 34 1.6.1 Nghiên cứu giới 34 1.6.2 Nghiên cứu nước 37 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 38 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 38 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 38 2.2.1 Thời gian nghiên cứu 38 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 38 2.3 Phương pháp nghiên cứu 38 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 38 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 39 2.3.3 Các bước thu thập số liệu 39 2.4 Các biến số, số nghiên cứu 39 2.4.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 39 2.4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nguyên nhân thai phụ bị giảm tiểu cầu 40 2.4.3 Đánh giá số số huyết học trẻ sơ sinh sinh thai phụ bị giảm tiểu cầu 40 2.4.4 Thái độ xử trí thai phụ giảm tiểu cầu 41 2.5 Các tiêu đánh giá kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 41 2.5.1 Các tiêu đánh giá 41 2.5.2 Xét nghiệm đếm số lượng tiểu cầu 42 2.5.3 Quy trình xét nghiệm kháng tiểu cầu 45 2.6 Xử lí số liệu 54 2.7 Đạo đức nghiên cứu 54 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Một số đặc điểm chung nhóm thai phụ nghiên cứu 56 3.1.1 Tuổi 56 3.1.2 Nghề nghiệp 57 3.1.3 Số lần sinh 57 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 58 3.2.1 Tuổi thai phát giảm tiểu cầu 58 3.2.2 Tuổi thai lúc sinh 58 3.2.3 Trọng lượng trẻ lúc sinh 59 3.2.4 Mối liên quan trọng lượng tuổi thai 59 3.2.5 Lý phát giảm tiểu cầu 60 3.2.6 Khám lại sau sinh 60 3.2.7 Triệu chứng xuất huyết 61 3.2.8 Số lượng tiểu cầu thai phụ lúc phát 61 3.2.9 Số lượng tiểu cầu thai phụ lúc sinh 62 3.2.10 So sánh tiểu cầu từ lúc phát đến lúc sinh 63 3.2.11 Kháng thể kháng tiểu cầu thai phụ 64 3.2.12 Thiếu máu thai phụ 64 3.2.13 Mối liên quan tuổi thai phát lý phát 65 3.2.14 Mối liên quan tuổi thai số lượng tiểu cầu lúc phát thai phụ 66 3.2.15 Mối liên quan tuổi thai lúc phát kháng thể kháng tiểu cầu thai phụ 67 3.2.16 Mối liên quan số lượng tiểu cầu lúc sinh việc khám lại 68 3.2.17 Mối liên quan số lượng tiểu cầu triệu chứng xuất huyết trình mang thai 69 3.2.18 Mối liên quan mức độ giảm tiểu cầu lúc sinh thiếu máu trước sinh 70 3.2.19 Mối liên quan nhóm có số lượng tiểu cầu 100G/l lúc sinh độ thiếu máu: 72 3.2.22 Mối liên quan số lượng tiểu cầu lúc đẻ độ thiếu máu 72 3.2.23 Mối liên quan mức độ giảm tiểu cầu (lúc sinh) kháng thể kháng tiểu cầu thai phụ: 73 3.2.24 Mối liên quan kháng thể kháng tiểu cầu tiến triển bệnh 74 3.2.25 Mối liên quan số lượng tiểu cầu độ thiếu máu trước, sau sinh 76 74 Kong Zhangyuan, Qin Ping, Xiao Shan, Zhou Hai (2017) A novel recombinant human thrombopoietin therapy for the management of immune thrombocytopenia in pregnancy Blood, The Journal of the American Society of Hematology.130(9):1097-103 75 Hauschner Hagit, Rosenberg Nurit, Seligsohn Uri, Mendelsohn Rafael (2015) Persistent neonatal thrombocytopenia can be caused by IgA antiplatelet antibodies in breast milk of immune thrombocytopenic mothers Blood, The Journal of the American Society of Hematology.126(5):661-4 76 Parnas M, Sheiner E, Shoham-Vardi I, Burstein E, Yermiahu T, Levi I, et al (2006) Moderate to severe thrombocytopenia during pregnancy European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology.128(1-2):163-8 77 Ozkan H, Cetinkaya M, Köksal N, Ali R, Güneş AM, Baytan B, et al (2010) Neonatal outcomes of pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association.30(1):38-44 78 Amihai Rottenstreich, Noa Israeli, Gabriel Levin (2018) Clinical Characteristics, Neonatal Risk and Recurrence Rate of Gestational Thrombocytopenia With Platelet Count