Luận án tiến sĩ nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan và kết quả điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tình trạng cơng nghiệp hóa ngày nhanh, mơi trường ngày bị ô nhiễm dẫn đến gia tăng đáng kể bệnh ung thư có ung thư da Ung thư da loại u ác tính khác xuất phát từ da thành phần phụ da Trong loại ung thư da, ba loại hay gặp ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC/Basal cell carcinoma), ung thư da biểu mô tế bào vảy hay ung thư da biểu mô tế bào gai (SCC/Squamous cell carcinoma) ung thư tế bào hắc tố (Melanoma) Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát, xuất phát từ tế bào sừng da hay niêm mạc thường xuất thương tổn tiền ung thư dầy sừng ánh sáng, bạch sản hay sẹo bỏng trước [1] Ung thư da biểu mơ vảy chiếm khoảng 20% ung thư da đứng thứ sau ung thư biểu mô tế bào đáy Mặc dù gặp ung thư da biểu mơ vảy lại nguy hiểm nhiều so với ung thư biểu mơ đáy nguy tái phát di hạch, di nội tạng, đồng thời chiếm đa số ca tử vong hàng năm ung thư da ung thư hắc tố gây nên [2] Trong nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ UTDBMV ngày tăng, lên đến 253% nam 350% nữ khoảng từ năm 1979/1980 đến 1993/1994 theo nghiên cứu Hao Wang cộng New Hampshire USA [3] Các yếu tố nguy UTDBMV nhiều nghiên cứu đề cập tới Yếu tố đề cập nhiều ánh sáng mặt trời, tia cực tím (ultraviolet-UV) Thực tế, người ta thấy tỷ lệ gặp UTDBMV vùng da hở tiếp xúc ánh sáng mặt trời mặt, mu tay, cẳng tay cao chiếm 80%[4],[5],[6] Các thương tổn da có từ trước dầy sừng ánh sáng, loét mạn tính, sẹo bỏng làm tăng nguy mắc ung thư da [2],[7] Ngoài yếu tố nguy khác vi rút gây sùi người (HPV), viêm nhiễm mạn tính thương tổn mạn tính, viêm da tia xạ, nhiễm độc số kim loại nặng arsenic, địa bệnh nhân số bệnh da gen khô da sắc tố… dễ mắc ung thư da nói chung ung thư da biểu mơ vảy nói riêng [2][7] Loại da góp phần làm tăng nguy bị UTDBMV với tỷ lệ tăng gấp đơi người có da sáng màu Bỏng nắng trẻ trước 15 tuổi làm tăng tỉ lệ ung thư da biểu mô vảy [8] Điều trị UTDBMV chủ yếu phẫu thuật cắt bỏ khối u Phẫu thuật hạch định số trường hợp nghi ngờ Điều trị tia xạ hóa chất hỗ trợ cho phẫu thuật dự phòng tái phát, di Các phương pháp khác dùng quang hóa trị liệu, phá hủy khối u laser CO2, plasma, điều trị nitơ lạnh giá thành đắt khơng kiểm soát giới hạn thương tổn… Ở Việt Nam có số nghiên cứu ung thư da biểu mô vảy nghiên cứu trọng vấn đề định dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, yếu tố tiên lượng, di hạch vv [9][10][11] mà chưa có nghiên cứu nghiên cứu cách hệ thống đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố nguy điều trị bệnh ung thư da biểu mô vảy Để đáp ứng yêu cầu này, thực đề tài “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan kết điều trị ung thư da tế bào vảy phẫu thuật” nhằm đạt mục tiêu sau: 1) Khảo sát số yếu tố liên quan ung thư da tế bào vảy 2) Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư da tế bào vảy 3) Đánh giá kết phương pháp điều trị ung thư da tế bào vảy phẫu thuật, Chương I TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1.1 Cấu trúc da Da quan lớn thể Ở người 70kg da nặng 5kg rộng khoảng 2m2 , dầy khoảng 1.5- 4mm Theo phân loại Fitzpatrick, người ta chia loại da từ đến Loại da Màu sắc Trắng sáng, tóc đỏ vàng, mắt xanh, tàn nhang Trắng sáng, tóc vàng đỏ, mắt xanh, hạt dẻ Trắng thường, tóc, mắt màu Phản ứng với lần phơi nắng Luôn bỏng nắng, không rám da Thường bỏng nắng, khó rám da Đơi bỏng nắng nhẹ, rám da trung bình Nâu vừa, da địa trung hải Hiếm bỏng nắng, dễ rám da Nâu sẫm, da trung đông Rất bỏng nắng, dễ rám da Đen Không bỏng nắng, dễ rám da Việc phân loại giúp cho nhà lâm sàng tiên lượng phần yếu tố nguy biến chứng điều trị nguy mắc bệnh da khác Trong đó, người da trắng (loại da 1,2) có nguy bị ung thư da cao so với người da màu[12] Người Việt Nam thường có loại da 3, 4, người dân châu Âu thường loại da 1,2, người Ấn Độ loại da người châu Phi loại da Về cấu trúc vi thể, da phân chia thành lớp thượng bì (Epidermis), trung bì (Dermis), hạ bì (Sub cutaneous) Phân cách thượng bì trung bì màng đáy (Epidermal- Dermal- Junction) [13] 1.1.1 Thượng bì: Thượng bì lớp ngồi da với lớp tế bào đổi chu kỳ 28 ngày Lớp mỏng khoảng 0.05mm mi mắt dày 0.1mm lòng bàn tay, bàn chân Các tế bào thượng bì bao gồm tế bào thường trú chủ yếu tế bào biểu mơ sừng (keratinocyte) chiếm 80% với dịng tế bào khác gồm holoclones có tiềm biệt hóa lớn nhất, chiếm 5% số tế bào, paraclones có vòng đời nhân lên ngắn khoảng 15 hệ, sau 15 hệ tế bào không phát triển biệt hóa kết thúc, meroclones dịng tế bào chuyển giao holoclone paraclone Ngồi ra, thượng bì cịn có tế bào hắc tố, tế bào Langerhans, tế bào Merkel Các tế bào di trú tạm thời vào thượng bì thường thưa thớt gồm tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính Các lớp thượng bì Lớp đáy hay gọi lớp (basal cells), lớp sinh sản nằm sâu với hàng tế bào ln đổi mới, có hình khối vng trụ nằm sát màng đáy, nhân hình bầu dục nằm giữa, nguyên sinh chất ưa kiềm Các tế bào đáy liên kết với cầu nối gian bào (Desmosome), với màng đáy nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome) Hình 1.1 Các lớp thương bì Các tế bào lớp đáy gồm dịng tế bào sừng: tế bào sừng gốc có nguồn gốc từ dịng holoclone có nhiều p63 tế bào sừng khuyếch đại thống qua (transient amplifying/TA) có nguồn gốc từ dịng paraclone, khơng chứa p63 [13],[14],[15] Các tế bào gốc tăng sinh biệt hóa qua đường: Phân chia đối xứng với bước liên quan đến tế bào TA, tế bào TA phân chia khoảng 4- 5 lần trước rời khỏi lớp đáy để trở thành tế bào gai phân chia không đối xứng với bước không liên quan đến TA giảm dấu ấn β1 integrin, tăng biểu tín hiệu Notch Lớp sừng Biệt hóa Nocth C/EBP/α/β PPARα AP2α/γ Tế bào hạt C-Myc p63 TGFβ (–) Tăng sinh β1 integrin TGFα Tế bào gai Tế bào mầm thượng bì Tế bào tăng sinh Hình 1.2 Sự tăng sinh biệt hóa tế bào gốc thượng bì [13] Trong q trình tăng sinh biệt hóa có vai trị quan trọng p63, thành viên nhóm gen tiền ung thư, chế chưa rõ ràng Sự tăng sinh tăng lên có yếu tố kích thích phân bào q trình làm lành vết thương, yếu tố gây ung thư biến đổi chế điều hịa bình thường [13],[16],[17],[18],[19] Lớp gai (stratum spinosum) gọi lớp tế bào vảy hay lớp Malpighi Tùy vùng da thể mà lớp tế bào gai có từ 5-20 hàng tế Phân đối Càng xứng lên Phân xứng bào lớn hình đa chia diện đối tế bào đáy di chuyển dầnchia lên khơng mà thành bước có tế bào TA bước khơng có tế bào TA phía tế bào dẹt dần có nguyên sinh chất bắt mầu toan, nhân hình bầu dục có hốc sáng Các tế bào gai có khả sinh sản, gián phân góp phần làm đổi thượng bì Trong lớp tế bào gai cịn có tế bào Langerhans có chức phận miễn dịch Các tế bào gai nằm sát nhau, nối với cầu nối gian bào (desmosome) Ở mức siêu hiển vi, cầu nối thực chất chồi bào tương tế bào nằm cạnh liên kết với thể liên kết làm cho thượng bì vững chắc, da không bị ngấm nước từ môi trường bên ngồi vào thể khơng bị nước từ thể ngồi Trong số desmosomes plakoglobin có vai trị quan trọng việc kết dính tế bào tín hiệu tế bào liên quan đến ức chế hình thành khối u di [13],[20] Biệt hóa Tăng sinh Hình 1.3: Biệt hóa tăng sinh tế bào gốc thượng bì [13] (SC: stem cell, TA: transit-amplifying cells SP: spinous layer cell) Vai trị xác plakoglobin sinh khối u di không rõ ràng nhiều chứng gần gợi ý điều hịa biểu gen, tăng sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn di cư, đặc biệt có vai trị quan trọng điều hịa kết dính tế bào, khả truyền tín hiệu điều hịa sinh khối u di Người ta thấy thương tổn khối u nồng độ plakoglobin thấp khơng thấy giảm biểu Plakoglobin liên quan trình làm tăng hình thành khối u, tăng kích thước di khối u Plakoglobin có mặt làm tăng biểu yếu tố ức chế di Nm23 – H1, H2 tương tác với yếu tố phiên mã p53 điều hòa biểu số gen đích p53 Plakoglobin coi chìa khóa hình thành khối u di coi điều trị đích tương lai [21] Ngoài ra, lớp lên dần gồm: lớp hạt, lớp sáng (chỉ có gan bàn chân, gan bàn tay), lớp sừng 1.1.2 Màng đáy: [13],[20],[22] Màng đáy màng liên kết thượng bì hemidesmosomes trung bì sợi néo chia thành lớp riêng biệt: lớp màng (lamina lucida) màng đục (lamina densa) 1.1.3 Trung bì: [13],[20] Trung bì nằm thượng bì vùng dầy da gồm trung bì nơng trung bì sâu Trung bì nơi chứa mạch máu nuôi dưỡng hệ thống sợi chun collagen làm săn da [20] Các tế bào trung bì gồm nguyên bào sợi, dưỡng bào, đại thực bào, lympho bào 1.1.4 Hạ bì: Là mơ mỡ liên kết thưa, lỏng lẻo nối da với quan bên giúp da trượt cấu trúc nằm có chức điều nhiệt 1.1.5 Hệ thống thần kinh mạch máu da [7] Da cung cấp máu nhánh thuộc động mạch da da tạo thành hệ mạch máu lớn da làm nhiệm vụ nuôi dưỡng Thần kinh da tạo thành từ đám rối hạ bì, sau phân nhánh chạy thẳng góc tới đầu nhú bì tận lớp hạt gồm thần kinh não tủy có vỏ myelin, riêng lẻ thần kinh giao cảm vỏ myelin chạy bao mạch máu 1.1.6 Các thành phần phụ da [7] Bao gồm tuyến mồ làm nhiệm vụ điều hịa thân nhiệt với số lượng khác tùy vùng thể Đơn vị nang lông-tuyến bã bao gồm nang lông tuyến bã có khắp nơi thể trừ lịng bàn tay, bàn chân Móng sừng mỏng dày khoảng 0.3-0.75 mm nằm gọn rãnh mặt mu đầu ngón có tác dụng bảo vệ 1.2 Ung thư biểu mơ vảy: 1.2.1 Tình hình ung thư biểu mô vảy Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát xuất phát từ tế bào sừng da hay niêm mạc, thường xuất thương tổn tiền ung thư trước Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng UTDBMV biết đến lần vào năm 1775 bác sỹ người Anh, Percival Pott, nhận bồ hóng gây ung thư da bìu thợ nạo ống khói Năm 1828 bác sĩ Pháp, Jean Nicholas Marjolin, lần đầu mô tả UTDBMV xuất sẹo chấn thương sẹo bỏng gọi loét Marjolin [2] Trên giới UTDBMV hay gặp người da trắng với tỷ lệ mắc Pháp 30/100.000 dân Tỷ lệ UTDBMV ngày tăng New Mexico tỷ lệ tăng gấp đơi vịng 20 năm [23], Thụy Điển tỷ lệ UTDBMV tăng lên nam 42% nữ 146% giai đoạn 19611995 [4], Úc tăng 50% với tỉ lệ mắc từ 166/100.000 dân lên 250/100.000 dân thời gian năm[5] Còn Slovakia, tỷ lệ tăng lên UTDBMV tay 12% với nam 12.5% với nữ [24] UTDBMV gặp người có loại da IV-V theo phân loại Fitzpatrick người châu Á với tỷ lệ 7,4/100.000 dân theo nghiên cứu Singapore năm 2006 [25] Các yếu tố nguy chủ yếu ánh sáng mặt trời, đặc biệt bệnh nhân phơi nắng thời gian nhiều năm Do đó, tỷ lệ UTDBMV ngày tăng lên người cao tuổi [2] với tuổi trung bình UTDBMV da 76 tuổi [26] Trong số nghiên cứu Việt Nam cho thấy tỷ lệ UTDBMV chiếm 20% ung thư da [9],[27] Tỷ lệ UTDBMV bệnh viện U bướu Hà Nội từ năm 2001 đến năm 2005 27,78% ung thư da đến điều trị [27] Tại Bệnh viện U bướu thành phố Hồ Chí Minh 633 trường hợp ung thư da đến khám điều trị từ năm 1994 đến 1999 tỷ lệ UTDBMV 24% [9] Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương theo số liệu có phần mềm thấy số lượng bệnh nhân ung thư da năm 2009 gấp đôi so với 2007 Thực tế cho thấy Việt Nam có nhiều trường hợp mắc ung thư da, đặc biệt nông dân, người tiếp xúc ánh sáng mặt trời nhiều Nhưng hạn chế hiểu biết bệnh nên nhiều bệnh nhân mắc bệnh ung thư da không đến khám đến muộn tổ chức ung thư phá hủy chỗ nhiều làm khó khăn điều trị tăng nguy di 1.2.2 Biểu lâm sàng:[2],[7],[26] UTDBMV điển hình có thương tổn sẩn mảng cao, chắc, màu hồng đến màu đỏ, loét đóng vẩy, thường xuất thương tổn tiền ung thư trước hay gặp vùng da hở Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng Bệnh thường biểu đa dạng với dạng ung thư da biểu mô vảy chỗ (SCC in-situ) với thương tổn giới hạn thượng bì, di hạch hay nội tạng ung thư da biểu mô vảy xâm nhập (invasive SCC) xâm lấn qua lớp thượng bì di hạch, nội tạng Ung thư biểu mô vảy xâm nhập liên quan đến mức độ biệt hóa tế bào với độ biệt hóa theo Broder từ độ đến độ tùy thuộc vào tỷ lệ số tế bào biệt hóa, sừng hóa [2],[7] Tỷ lệ di phụ thuộc nhiều vào độ sâu xâm lấn, xâm lấn thần kinh mạch máu độ biệt hóa tế bào [2],[7] Về tiên lượng người ta chia làm nhóm: nhóm nguy thấp với tỷ lệ di 2%, nhóm nguy vừa tỷ lệ di từ 3-10%, nhóm nguy cao tỷ lệ di 10% nhóm nguy không xác định [28],[29],[30], [31] 1.2.2.1 UTDBMV thông thường: [2],[7] Đây thể bệnh hay gặp UTDBMV xâm nhập với tỷ lệ khoảng 60% trường hợp Thương tổn ung thư thường xuất tổn thương tiền ung thư dày sừng ánh sáng, vết loét mạn tính sẹo bỏng Thương tổn sẩn mảng cao, chắc, màu hồng đến màu đỏ, loét đóng vẩy, thường gặp vùng da hở đầu, mặt, cổ 10 đầu xa chi, gặp vị trí thể vùng da không tiếp xúc ánh sáng mặt trời thể de novo UTDBMV Bệnh thường gặp nam giới trung niên người già [2],[7],[28] Hình ảnh mơ bệnh học biểu tăng sinh ác tính tế bào sừng thành trụ kéo từ thượng bì đảo xâm nhập sâu vào trung bì sâu Các tế bào ác tính có nhân đa hình thái bắt màu toan, rõ cầu nối liên tế bào biệt hóa tốt hay không rõ cầu nối liên tế bào, tỷ lệ nhân/bào tương tăng, có tế bào u hoại tử biệt hóa vừa đến [2],[7],[28],[29],[30], [31],[32] Nếu phát muộn UTDBMV di hạch hay nội tạng UTDBMV thơng thường có nhiều vị trí chi (loét Marjolin), môi, sinh dục hay quanh móng Loét Marjolin UTDBMV thường gặp với thương tổn mảng cứng, cao, loét xảy thương tổn sẹo loét mạn tính trước đó, thường chi [7] Những thương tổn UTDBMV phát triển vùng da lành gọi de novo UTDBMV, hay gặp người da trắng, người suy giảm miễn dịch hay ghép tạng Thương tổn nốt hay mảng đỏ cứng, lt khơng, có vẩy tiết, kích thước thương tổn 1cm đến 5cm đường kính Bệnh thuộc nhóm nguy cao với tỷ lệ di khoảng 8-14% [29],[32],[33],[34] UTDBMV môi gặp 90% ung thư môi, gần 10% ung thư da 1,7% ung thư đường tiêu hóa hơ hấp Biểu sẩn, trợt đỏ, đáy cứng, có ụ chồi, thường môi dưới, viêm môi ánh sáng bạch sản người hút thuốc lá, thuốc lào, hay ăn trầu trước Thương tổn 2cm thường có tỷ lệ tái phát di cao Do đó, đứng trước bệnh nhân có thương tổn mơi đặc biệt thương tổn sùi, có tiền sử hút thuốc, ăn trầu cần khám kỹ làm sinh thiết để loại trừ UTDBMV [28],[35],[36] 97 UTDBMV Một nghiên cứu khác cho thấy xâm nhập bạch cầu toan thường liên quan đến thương tổn ánh sáng mặt trời thương tổn da mạn tính có từ trước lt mạn tính sẹo bỏng [149] Về độ biệt hóa biệt hóa độ chiếm tỷ lệ cao với 46,34%, tương ứng với mức độ sừng hóa tốt khối u 53,7% thể sùi 58,5% Thương tổn có độ biệt hóa độ 3, độ 25,61% tương ứng với hai thể tế bào hình thoi 23,2 % thể ly gai 8,5% Tỷ lệ thương tổn sừng hóa 29,3% khơng sừng hóa 17,1% Kết chúng tơi có khác so với nghiên cứu Trịnh Quang Diện năm 1999, tỷ lệ gặp chủ yếu độ độ [94] kết lại tập trung chủ yếu độ Sự khác biệt khó lý giải lý giải quần thể nghiên cứu khác mà Trong y văn chúng tơi khơng tìm thấy tài liệu nói yếu tố liên quan đến mức độ biệt hóa khối u Thể ly gai thể tế bào hình thoi thể biệt hóa khơng biệt hóa có nguy cao tái phát di [2],[7],[51],[150] Theo nghiên cứu P J F Quaedvlieg cộng mức độ biệt hóa tỷ lệ di 86% thương tổn biệt hóa tốt có tỷ lệ di 30% Số lượng bệnh nhân di tái phát nghiên cứu chúng tơi bệnh nhân có độ biệt hóa (độ 3-4) cao hơn bệnh nhân có độ biệt hóa tốt (độ 12), số mẫu nhỏ nên không so sánh Kết tương ứng với kết nghiên cứu Trịnh Quang Diện thấy tỷ lệ di cao hẳn thương tổn có độ biệt hóa độ [94] Mức độ xâm lấn sâu có nguy cao di tái phát, nghiên cứu chúng tơi cho thấy có 3/15 bệnh nhân di hạch vùng có xâm nhập xuống hạ bì có 1/30 bệnh nhân di hạch vùng có xâm nhập trung bì nơng khơng có bệnh nhân di với khối u chỗ Basil S Cherpelis cho thấy bệnh nhân di có độ Clark cao nhiều hẳn so với bệnh nhân không di với tỷ lệ cụ thể tương ứng 17/25 39/175 [150] P J F Quaedvlieg cho thấy Clark độ có 86% di 98 độ 70% độ 9% độ khơng có di [51] Mức độ xâm lấn thần kinh mạch máu làm tăng nguy di lên nhiều [51], [150] Nghiên cứu chúng tơi có trường hợp xâm lấn mạch máu khơng có trường hợp xâm lấn thần kinh Vì số lượng nên chúng tơi không đánh giá nguy cho bệnh nhân 4.3 Kết điều trị: 4.3.1 Kết chung: Trong số 82 bệnh nhân chúng tơi có 10 bệnh nhân không điều trị bệnh viện Da liễu bệnh nhân xin chuyển viện xin không điều trị 72 bệnh nhân điều trị phẫu thuật toàn bệnh nhân phẫu thuật loại bỏ khối u Trong số chúng tơi thực phẫu thuật Mohs 12 bệnh nhân chiếm 16,7% tất bệnh nhân có thương tổn vùng mặt Đa phần bệnh nhân cắt bỏ thương tổn cách bờ 0,5 cm với 95% tổng số 60 bệnh nhân phẫu thuật cắt rộng thương tổn Theo Brodland D.G cộng nghiên cứu 141 thương tổn UTDBMV 111 bệnh nhân cho thấy khối u 2cm phẫu thuật cách bờ thương tổn 4mm kiểm soát 95% trường hợp, với thương tổn cm phẫu thuật cách bờ mm kiểm sốt 95%, cách bờ 9mm kiểm soát 100% [151] Đa phần khối u chúng tơi có kích thước cm nên vùng đầu mặt bờ diện cắt 1-2cm chiếm tới 12/35 thương tổn số bệnh nhân phẫu thuật Mohs tương đương Trong thương tổn có kích thước nhỏ cm chúng tơi phẫu thuật Mohs 8/15 phẫu thuật cắt bờ diện cắt cm 5/15 Các thương tổn thân chi có 3/4 thương tổn có kích thước cm mức độ cắt rộng phần lớn 1-2 cm Mặc dù tỷ lệ tái phát lên đến 8/72 (11,1%) số bệnh nhân phẫu thuật, có 7/8 bệnh nhân có kích thước khối u từ cm đường kính trở lên Những bệnh nhân tái phát đánh giá thương tổn kiểm tra di hạch nội tạng với bệnh nhân thương tổn loét rộng, bệnh nhân xin bệnh 99 nhân điều trị giảm nhẹ, bệnh nhân cắt bỏ thương tổn phẫu thuật Mohs không tái phát, bệnh nhân phẫu thuật cắt rộng với bệnh nhân xạ trị, bệnh nhân không xạ trị, bệnh nhân tử vong sau đó, bệnh nhân xạ trị sống Sự khác biệt tỷ lệ tái phát với bờ diện cắt so với nghiên cứu Brodland D.G cho thấy với thương tổn lớn cm cần phải cắt rộng nên kiểm sốt bờ diện cắt Mặt khác, nghiên cứu Kay D.B cộng cho thấy mức độ xâm nhập sâu thương tổn yếu tố nguy với kích thước thương tổn cho tái phát di [152] Tỷ lệ tái phát nghiên cứu Trịnh Quang Diện cao với 18,35% gần nửa số bệnh nhân giai đoạn [94] Trong riêng với nguy tái phát thấy UTDBMV thể desmoplastic có nguy tái phát cao hẳn mức độ xâm nhập 2mm [152] Kích thước khối u lớn độ biệt hóa có nguy tăng di lần Trong nghiên cứu chúng tơi với số lượng tái phát q với bệnh nhân nên khơng phân tích yếu tố nguy Trong số có 2/7 bệnh nhân có tượng ly gai tái phát, 6/42 bệnh nhân thể sùi tái phát Một nửa số bệnh nhân tái phát nằm vùng đầu mặt cổ có thương tổn cm bờ diện cắt cm Tuy nhiên, có bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật Mohs bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật cắt rộng với bờ diện cắt cm Thời gian trung bình tái phát 8,88 tháng chủ yếu diễn năm Kết tương ứng với nghiên cứu Phạm Hùng Cường với thời gian tái phát đầu mặt 6-12 tháng chi 1-23 tháng [153] Thời gian ngắn nghiên cứu Bùi Xuân Trường [9] với thời gian trung bình 10 tháng Thời gian tái phát khơng giống chúng tơi tính bệnh nhân UTDBMV cịn tác giả tính chung cho loại ung thư da gồm ung thư tế bào đáy, UTDBMV ung thư tuyến bã Như vậy, yếu tố ảnh hưởng đến định phương pháp cắt bỏ thương tổn bao gồm thể mô bệnh 100 học, mức độ xâm lấn sâu thương tổn, kích thước thương tổn vị trí thương tổn Che ổ khuyết da vấn đề cần giải sau phẫu thuật cắt bỏ thương tổn Trong số 72 bệnh nhân điều trị chủ yếu sử dụng vạt da để che ổ khuyết với 54 bệnh nhân chiếm 75% vạt dồn đẩy chỗ chiếm phần lớn 58,3%, lại vạt quạt, vạt đảo, vạt xoay chiếm 16,7% Ghép da dùng cho khuyết da lớn chuyển vạt làm vạt phức tạp thương tổn lớn chân Các thương tổn vùng xa tim thường dùng ghép da mỏng với 6,9% vùng dinh dưỡng tốt hay cần thẩm mỹ chúng tơi ghép da dầy tồn với 18,1% Những vùng cần thẩm mỹ tránh co kéo làm chức thẩm mỹ vùng mặt phần lớn thực che phủ vạt với 28/35 (80%), vạt chỗ 19/35 (54,3%) Tương tự kết Lê Tuấn Hùng nghiên cứu trên109 bệnh nhân ung thư da ung thư biểu mô đáy ung thư biểu mô vảy với gần 80% khuyết da dùng vạt da [154] nghiên cứu Bùi Xuân Trường có tới 447/545 (82%) bệnh nhân chuyển vạt [9] Nhưng thấp chút so với kết nghiên cứu khác Bùi Xuân Trường 330 bệnh nhân tạo hình có 291 dùng vạt da (88,2%) [155] Sự khác kích thước thương tổn khác nhau, với thương tổn cm đến 90% bệnh nhân chuyển vạt có gần 70% thương tổn cm chuyển vạt Như vậy, kế hoạch tạo hình cần phải biết vị trí thương tổn, mức độ tổ chức, kích thước thương tổn để đưa phương pháp tạo hình phù hợp cho bệnh nhân Đa số bệnh nhân sau phẫu thuật có lành sẹo tốt với sẹo mềm mại, không co kéo với 61,1% tổng số 72 bệnh nhân phẫu thuật 78,6% tổng số 56 bệnh nhân đánh giá sau phẫu thuật Sẹo lồi, co kéo ảnh hưởng đến thẩm mỹ chức có 21,4% số 56 bệnh nhân đánh giá sau phẫu thuật, 66,7% thương tổn có kích 101 thước cm Tỷ lệ thấp so với nghiên cứu Lê Tuấn Hùng với 84,4% kết tốt Điều giải thích thương tổn có kích thước cm nghiên cứu cao với 41,9% [156] Trong nghiên cứu Bùi Quang Tuyến cộng cho thấy đến 88% bệnh nhân đạt kết thẩm mỹ chức tốt sau phẫu thuật năm [157], nghiên cứu Bùi Xuân Trường tỷ lệ đạt thẩm mỹ chức lên đến 94,5% [155] Điều cho thấy vùng đầu mặt cổ vùng có khả lành sẹo tốt có nguy sẹo xấu vùng khác Trong phẫu thuật ung thư đặt ưu tiên loại bỏ hết hoàn toàn thương tổn ung thư đến đảm bảo chức cuối thẩm mỹ Trong số bệnh nhân chúng tơi có hai trường hợp ung thư vùng miệng ảnh hưởng đến ăn uống làm rơi thức ăn ăn, trường hợp miệng nhỏ hơn, trường hợp khơng khép kín miệng Kết tương đương kết Bùi Xuân Trường cộng nghiên cứu 763 bệnh nhân ung thư đầu cổ với 94% đạt chức [9] Thời gian nằm viện trung bình bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi 11,93 ngày, có trường hợp ngắn ngày thương tổn nhỏ bệnh nhân bác sĩ chăm sóc vết mổ nhà, trường hợp dài 60 ngày với thương tổn lớn lưng bệnh nhân vảy nến chúng tơi khơng thể chuyển vạt da khơng cịn vùng da lành để ghép da nên phải để lành sẹo tự nhiên Phần lớn (11/16) bệnh nhân phẫu thuật nạo vét hạch có thời gian nằm viện từ tuần trở lên, với bệnh nhân không phẫu thuật nạo vét hạch thời gian nằm viện thường vòng 10 ngày với 42/56 bệnh nhân Thời gian nằm viện dài dẫn đến chi phí điều trị cho bệnh nhân tăng lên Do vậy, với thương tổn chuyển vạt đơn giản hay ghép da để bệnh nhân xuất viện sớm, đặc biệt với bệnh viện tải giường bệnh có số bệnh nhân chờ mổ lớn Tuy nhiên để làm điều cần phối hợp hiểu biết bệnh nhân chăm sóc y tế sở Do đó, phần lớn bệnh nhân chúng tơi nằm 102 viện đến cắt xuất viện Và nhờ mà 84,7% bệnh nhân chúng tơi khơng có biến chứng, có bệnh nhân có biến chứng hoại tử đầu xa vạt tỷ lệ chiều dài vạt độ rộng chân vạt lớn Thương tổn bệnh nhân lại nằm vùng cổ nên dễ bị chèn ép cuống tư bệnh nhân Một bệnh nhân hoại tử da mỏm cụt da vùng bàn chân nuôi dưỡng kém, xa tim, bệnh nhân cao tuổi khó chăm sóc thời gian nằm viện bệnh nhân gần tháng sau phẫu thuật Vùng đầu mặt cổ có biến chứng với 3/41 bệnh nhân Kết tương ứng với kết Trần Văn Thiệp cộng phẫu thuật cho 59 bệnh nhân ung thư đầu cổ có 17% bệnh nhân có biến chứng [158] Vùng đầu mặt cổ vùng dinh dưỡng tốt, vết mổ sau phẫu thuật thường tĩnh nên thường có biến chứng hơn, vùng nhiều mạch máu nuôi dưỡng nên ý biến chứng chảy máu sau mổ Trong nghiên cứu khơng có bệnh nhân chảy máu sau mổ, nghiên cứu Bùi Xn Trường có đến bệnh nhân chảy máu sau phẫu thuật 16 bệnh nhân có biến chứng [9] Tỷ lệ biến chứng nghiên cứu thấp Trần Văn Thiệp có lẽ số mẫu nghiên cứu Bùi Xuân Trường lớn gấp lần Như vậy, biến chứng phẫu thuật thường gặp nằm ba nhóm hoại tử vạt da mảnh da ghép, nhiễm trùng chậm liền vết mổ, chảy máu Điều cho thấy, phẫu thuật vạt da ý chèn ép vạt, tỷ lệ cuống vạt với chiều dài vạt da, dinh dưỡng vùng vạt da vạt xa tim, với thương tổn vùng hàm mặt cần ý cầm máu kỹ mổ 4.3.2 Đặc điểm di hạch di xa Ung thư tế bào vảy khơng có khả xâm lấn chỗ mà cịn có khả di hạch di xa Theo y văn giới tỷ lệ di hạch ung thư tế bào vảy không cao, nên phẫu thuật nạo vét hạch có nghi ngờ lâm sàng hướng dẫn không khuyến cáo phẫu thuật nạo vét hạch dự phịng Theo nghiên cứu chúng tơi, 72 bệnh nhân 103 phẫu thuật có 16 bệnh nhân (22,2%) phẫu thuật nạo vét hạch Những bệnh nhân sờ thấy hạch lâm sàng và/hoặc siêu âm hạch có hạch, nhiên chúng tơi khơng có điều kiện để thực chọc hút hạch trước phẫu thuật nạo vét hạch Chúng có trường hợp phẫu thuật nạo vét hạch cổ, trường hợp nạo vét hạch nách, trường hợp lại chi nạo vét hạch bẹn Tồn hạch làm giải phẫu bệnh có bệnh nhân di hạch, lại hạch viêm Bệnh nhân có di hạch lâm sàng tử vong nhồi máu tim, khơng có dấu hiệu tái phát, hay di nội tạng Trong trường hợp di hạch cịn lại khơng phát hạch lâm sàng thời điểm khám điều trị ban đầu Tuy nhiên, thương tổn lớn cm đường kính, quan trọng xâm nhập sâu đến hạ bì cơ, thời gian tái phát sau phẫu thuật tháng có bệnh nhân, tháng bệnh nhân 22 tháng bệnh nhân tử vong di sau Trong số này, bệnh nhân thấy hạch sưng to đến khám giải thích bệnh nhân xin để thương tổn hạch di phá vỡ bao hạch tử vong, bệnh nhân phẫu thuật nạo vét hạch làm xét nghiệm mô bệnh học xác định di chuyển viện K xạ trị đợt thương tổn loét sau nhà 20 ngày bệnh nhân tử vong chảy máu Thời gian tái phát di trung bình chúng tơi 8,8 tháng, chủ yếu xảy năm đầu sau phẫu thuật Thời gian tái phát tương ứng với Vinicius de Lima Vazquez cộng 11,5 tháng với thời gian ngắn tái phát 1,6 tháng [147] M G Joseph thời gian di trung bình 11 tháng [159] Kích thước khối u di tương đồng với nghiên cứu khác khối u cm đường kính có nguy di nhiều so với khối u cm [150] Tổng trường hợp di hạch chiếm 6,9%, tương ứng với tỷ lệ di y văn [2][152], thấp so với nghiên cứu Phạm Hùng Cường [158] với 12,2% di hạch ung thư biểu mô vảy, Trịnh Quang Diện với 13,76% [94] Vị trí thương tổn liên quan nhiều đến di hạch [2],[51],[152] Trong nghiên cứu 104 số lượng nên khơng đánh giá nguy này, ca di hạch có ca vùng đầu mặt cổ với 7,5% ca chi với 6,9% Trong nghiên cứu nước cho thấy tỷ lệ thay đổi theo nghiên cứu Theo Phạm Hùng Cường [153] di hạch đầu cổ có 1,8% tứ chi 16% lên đến 60% thương tổn mu tay [10],[11] Với tác giả Trần Văn Thiệp ung thư da đầu tỷ lệ di hạch lại lên đến 15,15% [158] Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến di hạch tuổi, thể bệnh, mức độ xâm lấn vị trí thương tổn, kích thước thương tổn, mức độ biệt hóa Trong nghiên cứu chúng tơi thương tổn di vùng hạch đòn thương tổn vị trí vùng cổ tồn thương tổn cũ từ lâu, thương tổn vùng môi di hạch hàm hạch cổ, bệnh nhân thương tổn chi với thương tổn 10 cm đường kính, bệnh nhân chi thương tổn vảy nến di hạch bẹn Theo Phạm Hùng Cường [11] yếu tố làm tăng nguy di hạch bao gồm tuổi trẻ 40, thương tổn chi mu tay, thương tổn tái phát Độ biệt hóa mơ học, mức độ xâm lấn kích thước, thương tổn có trước khơng có khác biệt nguy di [11] Ngược lại, nhiều nghiên cứu với số mẫu lớn giới thấy độ biệt hóa, mức độ xâm lấn, thương tổn da có từ trước thể mơ học yếu tố ảnh hưởng đến nguy di [147],[ 150],[152], [160] Chúng tơi khơng thấy có thương tổn xâm lấn thần kinh giống nghiên cứu nước, nhiên theo nghiên cứu nước xâm nhập thần kinh làm nguy di hạch tăng lên đến 35% [161] Như vậy, có nhiều yếu tố nguy tăng tỷ lệ di cần ý cho khối u cm mu tay, khối u tai mơi đồng thời độ biết hóa khối u kém, mức độ xâm lấn cao xâm lấn thần kinh phải tầm sốt hạch tốt Tuy vậy, phẫu thuật nạo vét hạch dự phịng khơng khuyến cáo điều trị dự phòng, phẫu thuật hạch gác không khuyến cáo Nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có tỷ lệ di hạch định làm phẫu thuật hạch gác khối u T1 105 không thấy hạch di căn, khối u T2 di 11% khối u T4 lên đến 60% hạch dương tính [160] Một nghiên cứu khác Ross AS cộng [162] cho thấy có 21% hạch dương tính 5% hạch dương tính phẫu thuật nạo vét hạch tồn âm tính làm hạch gác Trong nghiên cứu với 16 bệnh nhân phát hạch lâm sàng siêu âm phẫu thuật hạch tồn mà khơng làm chọc hút hạch trước phẫu thuật, dương tính bệnh nhân với 4/8 hạch di làm giải phẫu bệnh, bệnh nhân di hạch sau phẫu thuật Như vậy, cần phải có nghiên cứu sâu định phẫu thuật hạch gác nhằm kiểm soát hạch di cao nhất, giúp bệnh nhân có tiên lượng tốt nhất, bệnh nhân có yếu tố nguy cao Tỷ lệ di xa bệnh nhân UTDBMV không cao thường gặp hai quan phổi xương Di xa chúng tơi có bệnh nhân chiếm 2,8%, với bệnh nhân có di xương di phổi xác định phim chụp cộng hưởng từ sau tử vong Theo nghiên cứu Vinicius de Lima Vazquez cộng 57 bệnh nhân UTDBMV có trường hợp di xa với trường hợp di phổi, trường hợp di xương di lan tỏa xương phổi [148] Những năm trước có lẽ nhận thức người dân nên nghiên cứu Phạm Cẩm Phương cuối năm 90 đầu năm 2000 86 bệnh nhân có đến 11,7% di xa gồm hai quan chủ yếu 8,2% bệnh nhân di phổi 3,5% di xương [95] Nghiên cứu Phạm Hùng Cường [153] tỷ lệ di ung thư da 1,7% tổng số ung thư đáy ung thư vảy, tính riêng UTDBMV tỷ lệ di 4,1%, gần với tỷ lệ di chúng tơi Ít chút với 0,9% di ung thư da chung đầu mặt cổ 758 bệnh nhân nghiên cứu Bùi Xuân Trường cộng [9] Trong với 33 bệnh nhân UTDBMV mình, Trần Văn Thiệp không phát trường hợp di xa [158] Thời gian di nghiên cứu thường gặp năm đầu đặc biệt tháng đầu sau phẫu thuật, số bệnh 106 nhân chúng tơi có ca sau năm ca sau năm Kết tương tự nghiên cứu Basil [151] cộng với nửa di năm Như vậy, tùy vào nghiên cứu tỷ lệ di khác nhau, đa phần nghiên cứu thấy tỷ lệ di hạch cao liên quan đến vị trí mu tay, mơi, tai, độ sâu xâm lấn, mức độ xâm lấn thần kinh, mức độ biệt hóa Các yếu tố khác kích thước thương tổn, thương tổn da có trước chưa khẳng định rõ ràng Di nội tạng thường thấp 5%, khơng tìm rõ yếu tố liên quan, số gợi ý cho thấy có mặt tế bào viêm lympho làm giảm nguy di hay có mặt dưỡng bào làm tăng nguy di [2] 4.3.3 Tỷ lệ sống sót: Tổng thời gian theo dõi chúng tơi 58 tháng thời gian theo dõi trung bình 24,31 tháng Trong số 82 bệnh nhân có 25 bệnh nhân theo dõi, có 14 bệnh nhân tử vong trình theo dõi 57 bệnh nhân chủ yếu bệnh nhân tử vong năm với tử vong bệnh chiếm đa số 10/14 bệnh nhân Tỷ lệ tử vong chúng tơi 17,1% tính bệnh nhân điều trị lên đến 19,4%, tính riêng bệnh nhân tử vong bệnh 13,9% Tỷ lệ thấp Kay D Brantsch với 30% bệnh nhân tử vong với 19% tử vong bệnh 11% tử vong không liên quan đến bệnh [152] Tỷ lệ bệnh nhân sống sót khơng bệnh tổng bệnh nhân theo dõi 75,4% Tương ứng với nghiên cứu Gary L Clayman cộng cho thấy với 75,2% bệnh nhân sống Tỷ lệ tử vong bệnh 17,5%, cao nghiên cứu Gary L Clayman cộng sự, tỷ lệ tử vong không bệnh 4/14 lại thấp với nghiên Sự khác biệt giải thích bệnh nhân Gary L Clayman nhận thức tốt bệnh đến khám sớm nên tử vong nguyên nhân tuổi già thường cao tỷ lệ bệnh ngược với nghiên bệnh nhân thường đến muộn chí bỏ theo dõi [163] Tỷ 107 lệ sống không bệnh sau năm 77% với biến động diễn chủ yếu năm đầu tỷ lệ biến động khoảng 10%/năm gần tương ứng với nghiên cứu Gary L Clayman [163] Kay D Brantsch [153] Trong nghiên cứu số bệnh nhân tử vong bệnh có kích thước tổn thương tổn lớn cm đường kính lớn Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong khác nghiên cứu kích thước khối u cm [163], xâm nhập sâu xuống hạ bì xâm nhập vào thần kinh [153],[163], tuổi 70 [153] hay vị trí khối u [164] Như vậy, yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ di tái phát liên quan đến tỷ lệ tử vong nên với bệnh nhân có yếu tố nguy cao cho di tái phát phải tầm sốt kỹ để làm giảm tỷ lệ tử vong cần có nghiên cứu rộng để đánh giá yếu tố giải pháp giảm nguy tử vong cho bệnh nhân Khi đánh giá hiệu phương pháp điều trị thấy tỷ lệ sống khơng bệnh bệnh nhân phẫu thuật cắt rộng 78% bệnh nhân phẫu thuật Mohs 76% nhóm khơng can thiệp 33%, song song tỷ lệ sống thời điểm kết thúc nghiên cứu nhóm phẫu thuật cắt rộng cao Tuy nhiên, kiểm định thống kê Wilcoxon cho thấy khác biệt tỷ lệ sống nhóm nhóm phẫu thuật cắt rộng phẫu thuật Mohs khơng có ý nghĩa thống kê (p=0.46) Cịn với nhóm phẫu thuật cắt rộng, phẫu thuật Mohs với nhóm khơng can thiệp có khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết nghiên cứu tương đồng với kết nghiên cứu Kristina A Holmkvist cộng [165] khơng có bệnh nhân tử vong khối u, có 82% bệnh nhân sống khơng bệnh sau năm theo dõi Nghiên cứu Melissa Pugliano Mauro cộng có bệnh nhân tử vong bệnh sau phẫu thuật Mohs bệnh nhân bị UTDBMV nguy cao [166] Một nghiên cứu cho tất UTDBMV R W Griffiths cộng thấy tỷ lệ chết nguyên nhân khác lên đến 41% số 157 bệnh nhân nghiên cứu, có 85 bệnh nhân sống khơng bệnh sau năm bệnh nhân tử vong 108 bệnh [53] Như vậy, thấy khơng có khác tỷ lệ sống tỷ lệ tử vong phẫu thuật cắt rộng phẫu thuật Mohs phần lớn bệnh nhân tử vong nguyên nhân khác không liên quan đến bệnh CHƯƠNG V: KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 82 bệnh nhân UTDBMV điều trị bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 1/2011 đến 12/2013, rút số kết luận sau: Các yếu tố nguy cơ: - Tiền sử có bệnh da trước làm tăng nguy mắc UTDBMV đến 44,95 lần - Hút thuốc lào ăn trầu làm tăng nguy mắc UTDBMV môi tương ứng 4,95 21 lần, ăn trầu làm tăng nguy mắc bệnh lên 19 lần - Chưa thấy mối liên quan yếu tố nguy khác ánh sáng mặt trời, thuốc lá, hay hóa chất với nguy mắc UTDBMV 109 Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học - Tỷ lệ bệnh nhân nam (59,8%) nhiều nữ (40,2%) với độ tuổi trung bình chung hai giới 68,6 ± 13.67 tuổi, tuổi trung bình nữ giới (71,45 ± 14,00) cao nam giới (66,67 ± 13,25) Độ tuổi hay gặp nhóm tuổi 6079, nhỏ 28 tuổi lớn 96 tuổi - 57,3% thương tổn xuất thương tổn da trước - 73,2% thương tổn sùi loét, 74,4% kích thước thương tổn cm đa phần giai đoạn với 54,9% - Trên 80% (81,7%) thương tổn nằm vùng da hở gồm đầu mặt cổ tứ chi Có 6% bệnh nhân có thương tổn thường gặp người có triệu chứng nhiễm asenic mạn tính - Thể bệnh UTDBMV thơng thường chiếm tỷ lệ cao (51,2%) thể chỗ (17,1%) Đặc điểm dãn mạch gặp 3/4 bệnh nhân KA - Các bệnh nhân di hạch (5/5) tử vong (8/10) bệnh có thương tổn loét - Thể mô bệnh học gặp nhiều thể sùi (52,4%) thể tế bào hình thoi (22%), khơng tìm thấy liên quan thể với di tử vong Sự có mặt tế bào tồn có 8/10 trường hợp tử vong bệnh Mức độ biệt hóa tốt cao chiếm 43,34%, mức độ xâm lấn sâu 53,6%, 2,4% xâm lấn mạch máu, không thấy trường hợp xâm lấn thần kinh Điều trị - Phẫu thuật cắt rộng chiếm 70,8% với bờ diện cắt phần lớn cm cho thương tổn lớn cm đường kính Phẫu thuật Mohs chiếm 16,7% thực vùng mặt với đa phần thương tổn cm - Trong che ổ khuyết da phần lớn dùng vạt da chỗ, phần lớn trường hợp ghép da chi - 22,2% bệnh nhân phẫu thuật hạch tồn với 1/16 bệnh nhân có hạch di căn, bệnh nhân di hạch lại xuất sau phẫu thuật 110 Biến chứng sau mổ gặp 15,3% chủ yếu nhiễm trùng vết mổ 10/11 bệnh nhân - Tỷ lệ tái phát gặp 11,1%, 4,2 % xuất thương tổn mới, di nội tạng 2,8% Tỷ lệ tử vong 11,7% chủ yếu bệnh 10/14 bệnh nhân Tỷ lệ di tử vong gặp chủ yếu năm đầu Các bệnh nhân tử vong có đường kính thương tổn cm - Khơng có khác biệt tỷ lệ tử vong, tỷ lệ sống không bệnh phẫu thuật cắt rộng phẫu thuật Mohs KIẾN NGHỊ UTDBMV thường xảy tổn thương da sẵn có Vậy người dân có tổn thương da sẵn có, đặc biệt thương tổn ánh sáng mặt trời thương tổn viêm, lt mạn tính nên kiểm sốt khám da liễu định kỳ phát sớm, điều trị kịp thời tránh di căn, giảm tỷ lệ tử vong Cần có tầm sốt hạch kỹ có nghiên cứu sâu kiểm soát hạch di để giảm tỷ lệ tử vong 111