Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả giải độc của pháp “GĐ103” trên người phơi nhiễm chất da camdioxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI DƯƠNG QUANG HIẾN NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI DƯƠNG QUANG HIẾN NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS ĐỒN CHÍ CƯỜNG PGS.TS LÊ VĂN ĐƠNG HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Huấn luyện Đào tạo - Viện Y học cổ truyền Quân đội; Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc; Bộ môn Khoa Y học cổ truyền Bộ môn Khoa Máu độc xạ bệnh nghề nghiệp - Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y, cho phép tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu; Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới Tiến sĩ Đồn Chí Cường Phó giáo sư, tiến sĩ Lê Văn Đơng người thầy giành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án; Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Phó giáo sư, tiến sĩ Trần Quốc Bảo - Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Y học cổ truyền; Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Hồng Thanh - Chủ nhiệm Bộ mơn Khoa Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Bá Vượng - phó Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Máu độc xạ bệnh nghề nghiệp, Bệnh viện Quân y 103, người trực tiếp đạo, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu; Tôi xin trân trọng cảm ơn Thầy giáo, Cô giáo, người bệnh, bạn bè đồng nghiệp, người thân gia đình, vợ, ln động viên, khích lệ, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm Tác giả Dương Quang Hiến LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu luận án phần số liệu đề tài nhánh, tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng đánh giá tác dụng giải độc không đặc hiệu thuốc “GĐ-103” người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin” Thuộc đề tài cấp nhà nước, tên đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng số biện pháp điều trị giải độc không đặc hiệu cho người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin” Mã số đề tài: KHCN - 33.07/11 - 15 Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà tơi thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài toàn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu đề tài vào luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Hà Nội, ngày tháng năm Tác giả Dương Quang Hiến DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt 2,4,5-T ADN AHR ALDH ALT AO ARNm ARNT AST BHL BMI BN CCB CD Viết đầy đủ 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid Acid deoxyribonucleic Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm) Aldehyde dehydronase Alanin transaminase Agent orange (chất da cam) Acid RiboNucleic messager AHR nuclear translocator (AHR nhân) Aspartat transaminase Basic Helix - Loophelix Body mass index (chỉ số trọng khối thể) Bệnh nhân Cựu chiến binh Cluster of Differentiation CCl4 Cacbontetraclorua CYP1A1 DDT DRE DTBS GĐ-103 Cytochrome P450A1 protein Dichlorodiphenyltrichloroethane Dioxin-responsive element (yếu tố đáp ứng dioxin) Dị tật bẩm sinh Giải độc -103 GĐU-103 Giải độc uống -103 GĐX-103 Giải độc xông -103 GGT Gamma glutamyltransferase GPx Glutathion peroxydase GSH Glutathion HCB HSP 90 Ig IOM LD50 Hexaclobenzen Heat-shock protein 90 (Protein sốc nhiệt 90) Immunoglobulin (globulin miễn dịch ) Institute of Medicine (viện Y khoa) Lethal dose- 50 (liều gây chết 50%) MDA Malondialdehyde N0 N15 N30 N45 ng NPN PCBs PCDD PCDF pg POP SOD Ngày trước cho dùng thuốc nghiên cứu Ngày thứ 15 Ngày thứ 30 Ngày thứ 45 Nanogram (1ng/kg = 1pg/g = 1ppt =10-12 gam ) Người phơi nhiễm Polychlorinated biphenyls Polychlorinated dibenzo-p-dioxin Polychlorinated dibenzofuran Picogram Persistent Organic Pollutants (chất hữu khó phân hủy) Superoxid dismutase ppt Parts per trillion PVC Polyvinyl chloride TAS Total antioxidant status T½ Thời gian bán hủy TCDD TEF TEQ US-EPA WHO 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Toxic Equivalency Factor (hệ số đương lượng độc) Toxic Equivalency Quotients (tổng đương lượng độc) United States Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ Môi trường - Hoa Kỳ) World Health Organisation (tổ chức Y tế giới) VAO Veterans and Agent Orange: Cựu chiến binh chất da cam XN Xét nghiệm YHCT Y học cổ truyền MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 MỘT SỐ HIỂU BIẾT CƠ BẢN VÀ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA DIOXIN…………………………………… Một số hiểu biết dioxin………………………… 1.1.1.1 Dioxin hợp chất tương tự dioxin …… ……………… 1.1.1.2 Tổng đương lượng độc (TEQ), Hệ số đương lượng độc (TEF) 1.1.1.3 Nguồn gốc dioxin 1.1.1 1.1.1.4 Tính chất vật lý, tính chất hóa - sinh 1.1.1.5 Độc động học dioxin…………………………………… 1.1.2 Khả gây bệnh dioxin…………………………… 1.1.2.1 Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR ……………………… 10 1.1.2.2 Những chế không qua thụ thể AHR…………………… 11 1.1.2.3 Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin Hoa Kỳ 11 1.1.2.4 Nghiên cứu hậu chất da cam/dioxin đối tượng người Việt Nam 1.1.2.5 Danh mục bệnh liên quan theo Quyết định số 09/QĐ-BYT Bộ Y tế Việt Nam.- …………………………………… 1.2 14 20 QUAN NIỆM VỀ ĐỘC VÀ PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC CỦA YHCT………………………………………… 22 Quan niệm độc…………… …………………………… 22 1.2.1.1 Khái niệm…………………………………………………… 22 1.2.1.2 Phân loại độc……………………………………………… 23 1.2.1.3 Đặc điểm gây độc…………………………………………… 25 1.2.1.4 Nguyên tắc trị độc ………………………………………… 25 1.2.2 Phương pháp giải độc y học cổ truyền ……………… 26 1.2.2.1 Giải độc nhiễm độc cấp……………………………… 26 1.2.2.2 Giải độc nhiễm độc mạn……………………………… 28 1.3 NGHIÊN CỨU VỀ GIẢI ĐỘC CỦA THUỐC YHCT 30 1.3.1 Trong nước ………………………………………………… 30 1.2.1 1.3.2 Nước ……………………………………………… 1.4 NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ BÀI BỔ TRUNG ÍCH KHÍ THANG…………………………………………………… 34 38 Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU………………………… 40 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU…………………………… 42 2.2.1 Động vật thí nghiệm……………………………………… 42 2.2.2 Người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin……………… 42 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………… 43 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm …………………………… 43 2.3.1.1 Xác định độc tính cấp (LD50) thuốc GĐU-103…… 43 2.3.1.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn thuốc GĐU-103 44 2.3.1.3 Nghiên cứu phản ứng kích ứng da, niêm mạc thuốc 2.3.2 GĐX-103 ………………………………………………… 45 Nghiên cứu lâm sàng………………………………… 49 2.3.2.1 Đối tượng nghiên cứu……………………………………… 49 2.3.2.2 Quy trình nghiên cứu lâm sàng………………………… 49 2.3.2.3 Kỹ thuật xét nghiệm dùng nghiên cứu 51 2.3.2.4 Các tiêu theo dõi……………………………………… 63 2.3.2.5 Phương pháp đánh giá kết …………………………… 65 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU………… 66 2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU…………………… 66 2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU…………………… 66 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM…………… 69 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp thuốc GĐU-103 … 69 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn thuốc GĐU-103………………………………………… 69 3.1.2.1 Tình trạng chung thỏ ………………………………… 69 3.1.2.2 Ảnh hưởng thuốc GĐU-103 lên cân nặng thỏ… 70 3.1.2.3 Ảnh hưởng thuốc GĐU -103 số huyết học 71 3.1.2.4 Ảnh hưởng thuốc GĐU -103 tiêu sinh hóa máu 74 3.1.2.5 kết nghiên cứu mô bệnh học (đại thể vi thể) gan, thận thỏ 81 3.1.3 85 Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc thuốc GĐX 103 3.1.3.1 Ảnh hưởng thuốc GĐX-103 da thỏ ………… 85 3.1.3.2 Ảnh hưởng thuốc GĐX-103 lên niêm mạc chuột nhắt trắng……………………………… 88 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG……… 89 3.2.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu… 89 3.2.1.1 Tình hình phơi nhiễm chất da cam/dioxin NPN… 89 3.2.1.2 Một số đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu 90 3.2.1.3 Đặc điểm bệnh lý kèm theo……………………………… 92 3.2.2 Kết nghiên cứu tác dụng pháp GĐ-103…… 93 3.2.2.1 Kết nghiên cứu triệu chứng lâm sàng …………… 93 3.2.2.2 Kết nghiên cứu mét sè tiêu cận lâm sàng………… 95 3.2.3 107 Tác dụng không mong muốn pháp GĐ-103 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 CĂN CỨ ĐỂ XÂY DỰNG PHÁP GĐ-103……………… 108 4.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM…………… 110 4.2.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp thuốc GĐU-103 111 4.2.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn thuốc GĐU-103………………………………………… 4.2.2.1 111 Ảnh hưởng thuốc GĐU-103 đến tình trạng chung cân nặng thỏ…………………………………………… 111 4.2.2.2 Ảnh hưởng thuốc GĐU-103 nên chức quan tạo máu…………………………………………………… 112 4.2.2.3 Ảnh hưởng thuốc GĐU-103 số tiêu sinh 4.2.4 hóa máu, mơ bệnh học đánh giá chức gan, thận thỏ 113 Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc thuốc 117 GĐX-103 4.2.4.1 Ảnh hưởng thuốc GĐX-103 da thỏ…………… 118 4.2.4.2 Ảnh hưởng thuốc GĐX-103 niêm mạc chuột nhắt trắng ……………………………… 119 4.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG……… 120 4.3.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu 120 4.3.1.1 Đặc điểm tình trạng phơi nhiễm, tuổi, giới thành phần 120 4.3.1.2 Đặc điểm bệnh lý kèm theo…………………………… 122 4.3.2 Kết nghiên cứu tác dụng giải độc pháp GĐ-103 123 4.3.2.1 Cải thiện triệu chứng lâm sàng 123 4.3.2.2 Thay đổi tiêu cận lâm sàng 126 4.4 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁP GĐ-103 139 4.5 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI………………………………… 140 KẾT LUẬN………………………………………………… 141 KIẾN NGHỊ 143 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 165 49 Colin Flaveny, Rashmeet K Reen, Ann Kusnadi, et al (2008) “The mouse and human Ah receptor differ in recognition of LXXLL motifs” Archives of Biochemistry and Biophysics, 471, pp 215-223 50 Anatoly Soshilov and Micheal S Denison (2011), Ligfnd Displaces “Heat Shock Protein 90 from Overlapping binding Sites within the Aryl Hydrocarbon Receptor Ligandbinding Domain” The journal of Biological chemistry vol 286, No 40, October 7, 2011, pp 35275-35282 51 Hyunsung P KO, Steven T Okino, Qiang MA, et al (1996), “Dioxininduced CYP1A1 transcription in vivo: thearomatic hydrocarbon receptor mediates transactivation, enhancer-promoter communication, and changes in chromatin structure” Mol Cell Biol 16, pp 430 - 436 52 Li Peng, Christopher N Mayhew, et al (2008), “Repression of Ah receptor and induction of transforming growth factor-beta genes in DEN-induced mouse liver tumors” Toxicology, 246 (2-3), pp 242-247 53 B D Abbott, G A Held, C R Wood, et al (1999), “AhR, ARNT, and CYP1A1 mRNA Quantitation in cultured human embryonic palates exposed to TCDD and comparison with mouse palate in vivo and in culture” Toxicol Sciences (47), pp 62-75 54 Kramárová E, Kogevinas M, Anh CT, Cau HD, Dai LC, Stellman SD, Parkin DM (1988), “Exposure to Agent Orange and occurrence of soft-tissue sarcomas or non-Hodgkin lymphomas: an ongoing study in Vietnam” Environ Health Perspect, 1998 Apr;106 Suppl 2: pp 671-8 55 Joel E Michalek, Fatema Akhtar, et al (1999), “Serum dioxin, insulin, fasting glucose, and sex hormone-binding globulin in veterans of Operation Ranch Hand” J Clin Endocrinol Metab 1999 May; 84(5), pp 1540-3 56 Susan M Schnall, BSN, FACHE The Results of U.S (2016), “Studies on the Relationship Between Exposure to Agent Orange and Certain Diseases in U.S Veterans” Hội thảo khoa học quốc tế “Đánh giá tác hại chất độc da cam/dioxin Mỹ sử dụng chiến tranh Việt Nam” Hà Nội, Việt Nam 08/2016, tr 208-214 57 National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2016), Veterans and Agent Orange: Update 10th, 2014 Washington, DC: The National Academies Press doi: 10.17226/21845; pages: 7-11 58 National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2014), Veterans and Agent Orange: Update 10th, 2012 Washington, DC: The National Academies Press doi: 10.17226/18395; pages: 2-6 59 Hồng Đình cầu, Trần Mạnh Hùng cộng (2000), “Các bệnh chất da cam/dioxin” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu 60 cơng trình, Quyền IV, UB 10-80, tr 11-18 Đỗ Đức Vân cs (2000), “Ung thư gan tiên phát chiến tranh hố học Việt Nam” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, UB 10-80 ,tr 27-33 61 Nguyễn Quốc Gia cs (2002), “Nhận xét biến đổi miễn dịch tế bào lympho - B, T với bệnh ung thư bệnh nhân có tiếp xúc chất độc hố học” Hội nghị nghị khoa học Việt - Mỹ ảnh hưởng chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ người môi trường Hà Nội -2002, tr 193-198 62 Phan Thị Phi Phi cs (2002), “Tác hại lâu dài AO/Dioxin hệ miễn dịch-máu người bị phơi nhiễm mạn tính” Hội nghị khoa học Việt - Mỹ ảnh hưởng chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ người môi trường Hà Nội -2002, tr 162-166 63 Lê Hồng Thơm, Hồng Đình cầu, cs (2002), “Tai biến sinh sản dị tật bẩm sinh hệ cháu cựu chiến binh tiếp xúc với chất độc hóa học chiến tranh” Hội nghị khoa học Việt - Mỹ ảnh hưởng chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ người môi trường Hà Nội-2002, tr 168-176 64 Nguyễn Thị Ngọc Phượng cs (2002), “Tác hại chất da cam/dioxin sức khoẻ sinh sản” Hội nghị khoa học Việt - Mỹ ảnh hưởng chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ người môi trường Hà Nội- 2002, tr 104-114 65 Lê Bách Quang cs (2004), “Nghiên cứu tác hại lâu dài chất độc da cam/dioxin sức khỏe đội, cựu chiến binh hệ cháu Đề xuất biện pháp can thiệp” Đề tài cấp nhà nước, thuộc chương trình quốc gia khắc phục hậu chất độc hóa học Mỹ sử dụng chiến tranh Việt Nam, tr 1-14 Mã số: CT 33-14 Học viện Quân Y, Bộ Quốc phịng 66 Trương Đình Kiệt cs (2004), “Điều tra thực trạng loại bệnh/tật ảnh hưởng khác nhóm đối tượng tiếp xúc với dioxin’ Đề tài cấp nhà nước, thuộc chương trình quốc gia khắc phục hậu chất độc hóa học Mỹ sử dụng chiến tranh Việt Nam, tr 1-7 Mã số: CT 33-01 Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 67 Nguyễn Văn Tường cs (2004), “Nghiên cứu biến đổi mặt di truyền, miễn dịch, sinh hóa, huyết học tồn lưu dioxin đối tượng phơi nhiễm có nguy cao” Mã số: CT 33-02 Trường Đại học Y Hà Nội 68 Ngô Thanh Nam (2010), “Nghiên cứu tình trạng sức khỏe bệnh tật cựu chiến binh có tiền sử phơi nhiễm với chất da cam/dioxin đánh giá tác dụng Epithalamin Thymain” Luận án tiến sỹ khoa học Y học, Học viện Quân Y, tr 65-94 69 Hoàng Văn Lương, Nguyên Duy Bắc cs (2010), ‘Đánh giá thực trạng cấu bệnh tật quân nhân sing sống vùng nóng nhiễm chất độc hóa học” Tạp chí khoa học độc học, số 15 năm 2010, tr 4-10 70 Nguyễn Hoàng Thanh cs (2010), “Thu dung, chẩn đoán điều trị nạn nhân chất độc hoá hoc/dioxin” Hà Nội - 2010, tr 68-81 Dự án cấp Quốc phòng -2010 71 Trần Văn Khoa cs (2016), “Nghiên cứu biến động sức khỏe, bệnh tật nồng độ dioxin cao, đề xuất giải pháp điều trị” Kỷ yếu chương trình khoa học công nghệ cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số KHCN-33/11-15, Hà Nội- 2016, tr 107-130 72 Nguyễn Bá Vượng cs (2016), ‘Nghiên cứu tình trạng số gen liên quan chuyển hóa, thay đổi cấu trúc mơ gan người phơi nhiễm chất da cam/dioxin” Kỷ yếu chương trình khoa học cơng nghệ cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số KHCN-33/11-15, Hà Nội- 2016, tr 31-49 73 Nguyễn Đăng Tôn cs (2016), “Nghiên cứu biến đổi gen, nhiễm sắc thể người có nồng độ dioxin máu cao” Chương trình khoa học cơng nghệ trọng điểm cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số: KHCN-33-06/11-15, tr 114-121 74 Phạm Thế Tài cs (2016), “Nghiên cứu biến đổi nồng độ số hormone người phơi nhiễm dioxin” Kỷ yếu chương trình khoa học công nghệ cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số KHCN-33/11-15, Hà Nội- 2016, tr 250-271 75 Nguyễn Minh Phương cs (2016), “Nghiên cứu tổn thương tâm lý người phơi nhiễm dioxin hiệu giải pháp can thiệp” Chương trình khoa học cơng nghệ trọng điểm cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số: KHCN 33-12/11-15, tr 76-93 76 Nguyễn Hoàng Thanh, Nguyễn Bá Vượng cs (2016), “Nghiên cứu ứng dụng số biện pháp điều trị giải độc không hiệu cho người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin” Chương trình khoa học công nghệ trọng điểm cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015 Mã số: KHCN 33/11-15, tr 119-131 77 Do quy Toan (2009), “Agent Orange And The Prevalence Of Cancer Among The Vietnamese Population 30 Years After The End Of The Vietnam War” September 2009; http://dx.doi.org/10.1596/1813-9450-5041 78 Anh D Ngo, Richard Taylor, Christine L Roberts,et al (2006), “Association between Agent Orange and birth defects: systematic review and meta-analysis” International Journal of Epidemiology Volume 35, Issue 5; pp 1220 -1230 79 Quyết định số 09/2008/QĐ-BYT Bộ Y tế: Ban hành Danh mục bệnh, tật, dị dạng, dị tật có liên quan đến phơi nhiễm với chất độc hóa học/dioxin 80 孙朝润 (2011), 中医学对“毒”的认识, (安康市中医院,陕西 安康 (725000), 文章编号:1001-6910 (2011) 09 -0001-03 (中医研究 2011 年 月 第 24 卷 第 期 - TCM Res Tôn Triều Nhuận (2011), quan niệm y học cổ truyền “độc”, (Bệnh viện y học cổ truyền thành phố An Khang, Thiểm Tây, Trung Quốc (725000), số:1001-6910 (2011) 09-0001-03 (Tạp chí Trung Y, kỳ 9, 24, tháng 9/2011) 81 杨仓良, 程方, 高渌纹, 李遇春, 潘志强, 郑吉民 (1993), 毒剧中药古今 用, 中国中医药科技出版社。pp5-22 Dương Thương Lương, Trình Phương, Cao Lục Văn, Lý Ngộ Xuân, Phan Chí Cường, Trịnh Cát Dân (1993), Sử dụng đông dược cực độc từ cổ xưa ngày nay, NXB khoa học kỹ thuật Trung y dược Trung Quốc, tr 5-22 82 Tuệ Tĩnh (2004), Nam dược thần hiệu, NXB Y học, Hà Nội, tr 73-78 83 Hải Thượng Y Tông Tâm lĩnh (1998), Hành giản trân nhu - Quyển 56, tr 178- 179; 57, tr 214-215, NXB Y học, Hà Nội 84 Hồng Đình Cầu, Lê Thị Thái Hằng cs (2000), “Một phương thức chữa bệnh cho bệnh nhân bị phơi nhiễm dioxin UB 10-80, bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin)” Ủy ban quốc gia điều tra hậu chất hóa học dung chiến tranh Việt Nam (UB 10-80), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, tr 359-375 85 Trần Lưu Vân Hiền cs (2000), “Nghiên cứu tác dụng bảo vệ điều trị tế bào gan chuột nhắt trắng thực nghiệm gây độc CCl4 thuốc viêm gan (BVG)” Kỷ yếu Các cơng trình nghiên cứu khoa học - Viện YHCT Việt Nam, Hà Nội -2000, tr 270-281 86 Vũ Tân Trào cs (2000), “Ảnh hưởng Atroca lên đáp ứng chuyển dạng Lympho bào” Kỷ yếu Các công trình nghiên cứu khoa học - Viện YHCT Việt Nam, tr 288-294 87 Phan Anh Tuấn, Trần Thị Chính cs (2008), “Đánh giá tác dụng kích thích miễn dịch sâu chít động vật thực nghiệm” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học chào mừng 30 năm - Viện Y học cổ truyền Quân Đội, tr 543-550 88 Lưu Trường Thanh Hưng (2008), “Tác dụng bảo vệ tủy xương “sâm kỳ cố thang” ung thư sau điều trị hóa chất lâm sàng thực nghiệm” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học chào mừng 30 năm-Viện Y học cổ truyền Quân Đội, tr 245-248 89 Trần Quốc Bình, Hồng Thị Quế cs (2008), “Nghiên cứu tác dụng giảm Nicotin máu “ngọc trà” công nhân sản xuất thuốc người hút thuốc lá” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học chào mừng 30 năm-Viện Y học cổ truyền Quân Đội, tr 323-332 90 Bành Văn Khìu, Phan Anh Tuấn cs (2008), “Nghiên cứu tác dụng thuốc “salamin” đến số tiêu huyết học, miễn dịch bệnh nhân ung thư phế quản xạ trị” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học chào mừng 30 năm-Viện Y học cổ truyền Quân Đội, tr 223-226 91 Nguyễn Thị Ngọc Dao cs (2007), “So sánh biến đổi số tiêu sinh hóa bệnh nhân bị nhiễm chất độc dioxin sau điều trị Naturenz’ Tạp chí khoa học độc học, số năm 2007, tr 34-37 92 Nguyễn Thị Ngọc Dao, Đỗ Thị Tun, Hồng Đình Cầu cs (2002), “Tác dụng chế phẩm tự nhiên Naturenz lên sức khỏe người bị phơi nhiễm với chất da cam/dioxin” Hội nghị khoa học Việt-Mỹ ảnh hưởng chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ người môi trường Hà Nội, tr 224-231 93 Trần Mạnh Hùng, Phạm Thị kim cúc, Đỗ Thị Là cs (2000), “Nhận xét bước đầu tác dụng chế phẩm Naturenz cựu chiến binh bị nhiễm chất độc hóa học chiến tranh” UB 10-80, bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, tr 445-451 94 Nguyễn Duy Thăng cs (2004), “Nghiên cứu biện pháp nhằm giảm nhẹ gánh nặng bệnh tật tổn hại sức khỏe cho đối tượng phơi nhiễm hậu hệ nạn nhân bị phơi nhiễm chiến tranh chất độc hóa học Mỹ” Đề tài cấp nhà nhà nước thuộc chương trình 33 “Ban đạo quốc gia khắc phục hậu chất độc hóa học mỹ sử dụng chiến tranh Việt Nam” 95 Nguyễn Trọng Điệp cs (2012), Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa viên nang cứng kaviran thực nghiệm Tạp chí Y dược học quân sự, 2-2012, tr 12-16 96 Trần Văn Tùng (2010), Nghiên cứu tổn thương hỗn hợp chất độc Diclodietyl sulfid clovinyldicloasin với vết thương phần mền hiệu biện pháp xử trí điều trị chỗ Luận án tiến sỹ Y học, HVQY, Hà Nội, tr 100-131 97 Junya Nagayama, Takimi Takasuga cs (2002), “Tác dụng gạo cẩm màu lêm men nấm Aspergillus-Oryze (FBRA) làm giảm mức dioxin máu người Nhật” Hội nghị khoa học Mỹ - Việt Nam sức khỏe người hậu môi trường chất dioxin mầu da cam, Hà Nội, Việt Nam 3/2002, tr 504-508 98 Nagayama J, Hirakawa H, et al (2011), “Thúc đẩy tiết PCDFs PCDDs FBRA bệnh nhân mắc bệnh Yusho” Tạp chí khoa học độc học, số 18 năm 2011, tr32-36 99 李香果(1998),中医治疗有机磷农药中毒后遗症神经精神症 12 例。 山东省平度市中医院(266700)实用中医药杂志 1998 年第 14 卷 第 期 (总第 66 期)。 Lý Hương Quả (1998), nhận xét kết điều trị 12 ca di chứng thần kinh, tâm thần nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật thuốc y học cổ truyền Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Bình Độ, tỉnh Sơn Đơng, Trung Quốc (266700), tạp chí ứng dụng y học cổ truyền, kỳ 8, 14-1998 (tổng số 66 kỳ) 100 林伟民(2000),温经通络痰开窍法救治银环蛇咬伤致呼吸 19 例 福建省泉州市中医院（362000)。 Lâm Vỹ Dân (2000), Nhận xét kết điều trị pháp ơn kinh thơng lạc, hóa đàm khai khiếu 19 bệnh nhân bị rắn cạp nong cắn Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Tuyền Châu, tỉnh Phúc Kiến, Trung Quốc (362000) 101 陶玉侠(2010),中药薰蒸治疗有机磷农药中毒的护理体会。安徽省 太和县中医院,安徽太和 236600。 Đào NGọc Hiệp (2010), kinh nghiêm chăm sóc hộ lý điều trị xông thuốc y học cổ truyền bệnh nhân nhiễm độc thuốc BVTV, Bệnh viện Trung Y, huyện Thái Hòa, tỉnh An Huy, TQ (236600) 102 张 敏 倪代梅 班文明 靳 萍 胡 敏 杨素梅 岳 玲(2010), 中药熏蒸配合治疗急性有机磷农药中毒疗效观察。中国中医急症 2010 年 10 月第 19 卷 第 10 期。 Trương Mẫn, Nghê Đại Mai, Ban Văn Minh cs (2010), nhận xét kết lâm sàng kết hợp điều trị xông thuốc y học cổ truyền bệnh nhân nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật cấp tính Tạp chí chứng bệnh cấp tính, trung y Trung Quốc, Kỳ 10, 19, tháng 10/2010 103 苗木,刘迪(2012),中药汤剂洗胃治疗例重症急性有机磷农药中毒 的护当代护士 12 年 月下旬刊。 工作单位：1.236600 太和 安徽省太和县中医院, 2.236600 安徽 省太和县人民医院,收稿日期。 Miêu Mộc, Lưu Địch (2012), Điều trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật cấp tính nặng dùng thuốc y học cổ truyền rửa dày Tạp chí điều dưỡng tháng 5/2012 Đơn vị công tác Bệnh viện nhân dân, huyện Thái Hòa, tỉnh An Huy, 104 TQ (236600) 崔传东(2013),中药分期辨证论治重度有机磷农药中毒临床察。 中国中医急症 2013 年 月第 22 卷第 期(山东省泰安市中医医院 山东泰安 271000)。 Thụy Truyền Đông (2013), Biện chứng luận trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật mức độ nặng Tạp chí chứng bệnh cấp tính, trung y Trung Quốc, kỳ 22, tháng 2/2013 Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Thái An, tỉnh Sơn Đông, Trung Quốc) 105 孔丽梅(2013),中药汤剂洗胃治疗重症急性有机磷农药中毒的急救 与护理 (长春中医大学附属医院,吉林长春 130021） 文章编号：1671-8194（2013)31-0228-02 Tôn Lệ Mai (2013), Cấp cứu hộ lý điều trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật nặng dùng thuốc Y học cổ truyền rửa dày (Bệnh viện phụ thuộc trường đại học Trường Xuân, thành phố Trường Xuân, tỉnh Cát Lâm, Trung Quốc 130021), số 1671-8194（2013)31-0228-02 106 赵宗恕(2014),发明专利申请。中华人民共和国国家知识产权局, 地址 15008 黑龙江省哈尔滨市南岗区西大,103908592A(43)申请公布日 2014。 Triệu Tông Thư (2014), Bản quyền phát minh chuyên lợi Cục quyền tri thức, nước cộng hòa nhân dân Trung Quốc Địa số 150080 khu đại tây Nam Cương, thành phố Cáp Nhĩ Tân, tỉnh Hắc Long Giang, Trung Quốc Công bố phát minh (43) 103908592A, năm 2014 107 王宝云(2016),中药汤剂灌洗胃对急性重度有机磷农药中毒患者的 急救效果。天津市泰达医院(天津 300457)医疗装备 2016 年 月 第 29 卷第 16 期。 Vương Bảo Vân (2016), nhận xét hiệu cấp cứu điều trị bệnh nhân nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật nặng phương pháp rửa dày dung thuốc y học cổ truyền (Bệnh viện Thái Đạt thành phố Thiên Tân,Trung Quốc, số 300457, tạp chí trang bị y học, kỳ 16, 29, tháng 8/2016) 108 Trần Quốc Bảo (2010), “Các thuốc thường dùng y học cổ truyền ứng dụng lâm sàng” Nhà xuất Quân đội Nhân dân, Hà Nội - 2010, tr 212-215 109 高新彦, 唐尚友 (2007), 补中益气汤现代研究与应用人民军医出版社, 出版时间: 2007- 05.ISBN: 978-7-5091-0805-5 Cao Tân Nhạn, Đường Thượng Hữu (2007), nghiên cứu ứng dụng bổ trung ích khí thang NXB y học quân nhân dân, 2007- 05 ISBN: 978-7-5091-0805-5 110 臧力铭（2014):补中益气汤的主要药理作用及研究进展。浙江畜牧 兽医, 中图分类号: S853.9 文献标识码:B 文章编号: 1005-7307 (2014)03-0018-002 Đới Lực Danh (2014), “Nghiên cứu tác dụng dược lý chủ yếu Bổ trung ích khí thang” Tạp chí tăng y tu mục, tỉnh Chiết Giang, TQ, số đồ mục S853.9, mã B, số 1005-7307（2014）03 - 0018- 002 111 Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam (2011), Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tập I, tr 161; 158; 326; 432; 541; 732, 739, 831; 876; 946 112 Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam (2011), Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tập II, tr 99; 118; 216; 545; 651; 660; 844; 883; 948; 1052 113 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr 124128, 231- 236, 276- 279, 321- 330, 432- 438 114 Litfield, Wilcoxon (1949), “A simlified method of evaluating dose effect experiments”, J Pharmacol Exp Ther, pp 99-113 115 Bộ Y tế (1996), Quyết định số 371/BYT-QĐ, “Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền” 116 World Health Organisation (2000), General Guidelines for Methodollogies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, pp 4251 117 Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc cấp tính thuốc, NXB-Y học, tr 11-20 118 Wallace Hayes (2001), Principles and Methods of Toxicology, Raven Press, 2001 119 OECD-407 (2008), Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents, Guidelines for the testing of chemicals 120 OECD-404 (2002), OECD Guidelines for The Testing of Chemicals, Acute Dermal Irritation/Corrosion, tr 1-13 121 Quyết định Bộ trưởng Bộ Y tế số 3113/1999/QĐ-BYT ngày 1110-1999 Ban hành tiêu chuẩn giới hạn vi khuẩn, nấm mốc mỹ phẩm phương pháp thử kích ứng da 122 OECD-436 (2009), Test Guideline 436: Acute Inhalation Toxicity - Acute Toxic Class Method, pp1-28 123 Hoàng Quang, Phan Hải Nam (2010), Hóa sinh Y học, nhà xuất Y học, Hà Nội-2010, tr 477-488; 540-570; 598-608 124 Evgeny T Denisov Igor B Afanas’ev (2005), “Oxidantion and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology” Taylor & Francis, p 908 - 916 125 Jonath E Prousky ND, MSc (2011), “Niacin for detoxi fication: A Little-known Therapeutic Use” Journal of Orthomolecular medicine Volume 26, Number P 86 126 Ministry of Health and Welfare Japan (1999), Report on Tolerable Daily Intake (TDI) of Dioxin and Related Compounds (Japan) Environmental Health Committee of the Central Environment Council (Environment Agency) Living Environment Council, and Food Sanitation Investigation Council (Ministry of 35 Health and Welfare), June 1999 127 Allan H Smith, MB, ChB, PhD; Peggy Lopipero, MPH (2001): Evaluation of the toxicity of dioxins and dioxin-like PCBs: A health risk appraisal for the New Zealand population Published by Ministry for the Environment; PO Box 10-362; Wellington February 2001; pp: 128 David Borthwick (2005), National Dioxins Program, Technical Report No 12 Prepared by the Office of Chemical Safety July 2005; pp vii and 185-190 129 Dympna Gallagher, Steven B Heymsfield, et al (2000), “Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index” Am J Clin Natur 2000; 72.694-701 Printed in USA @ 2000 American Society for Clinical nutrition 130 (2002), 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 , 中 国 医 药 科 技 出 版 社, 北 京。pp 378 - 383。 Trịnh Thụ Du (2002), Nguyên tắc đạo nghiên cứu thuốc y học cổ truyền lâm sàng NXB khoa học, Bắc Kinh, Trung Quốc (2002), tr 378-383 131 Nguyễn Văn Tường cs (2010), “Ứng dụng phương pháp Hubbard để thải chất độc khỏi thể” Báo cáo tổng kết đề tài nghiên cứu Khoa học cấp Thành phố Hà nội, tr 78-92 132 Hồng Đình Cầu, Trần Mạnh Hùng cs (2000), “Chẩn đoán bệnh nghi dioxin” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, UB 70-80, tr 341-346 133 Ban 10-80, Bộ Y tế (Việt Nam) (2006) Công ty tư vấn Môi trường Hatfield (Canada), “Phát số điểm nóng mới, nhiễm chất da cam/dioxin Việt Nam”, Hà Nội, Việt Nam-2006, tr 01-79 134 Olaf Paepke Arnold Schecter (2002), “Transfer of dioxins to human: importance of sediment/soil contaminnation for food of animal origin” United states - vietnam scientific conference on human health and environmental effects of Agent orange/dioxin march 3-6, 2002, Ha Noi, Viet Nam pp 881-891 135 Daniel Svoboda (2016), “Đánh giá nguy phơi nhiễm dioxin sân bay Biên Hòa” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 112-117 136 Thân Thành Công, Nam Diệu Linh cs (2016), “Hậu chất độc da cam/dioxin môi trường cơng tác xử lý nhiễm điểm nóng” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 32-37 137 Biovin TG, Hang NM, Sơn LK cs (2016), “Ô nhiễm chất da cam/dioxin môi trường chuỗi thức ăn vùng nhiễm nặng Đà Nẵng, Biên Hịa Phù Cát” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 80-83 138 Nguyễn MH, Biovin TG, Dwernychuk w cs (2011), “Nồng độ dioxin máu sữa mẹ số khu vực gần điểm nóng sân bay Biên Hịa Đà Nằng Việt Nam” Tạp chí khoa học độc học, số 18- 2011, tr 4-9 139 Hang NM, Boivin TG, Sơn LK cs (2016), “Nồng độ dioxin máu sữa mẹ số khu vực gần điểm nóng sân bay Biên Hịa Đà Nẵng, Việt Nam” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr142-146 140 Nguyễn Hoàng Thanh, Đỗ Quyết, Nguyễn Liễu, Nguyễn Bá Vượng (2014), “Cơ cấu bệnh tật nạn nhân chất độc hóa học/dioxin điều trị Bệnh viện 103”, Tạp chí Y học Việt Nam tháng 12 - số 2/2010, tr 55-59 141 Nguyên Duy Bắc, Lê Bách Quang cs (2011), “Nghiên cứu môi liên quan số bệnh tiền sử phơi nhiễm CĐHH/dioxin cựu chiến binh điều trị bệnh viện 103, 108 175” Tạp chí khoa học độc học, 142 số 18-2011, tr 10-14 Đỗ Thục Trinh, Nguyễn Liễu cs (2000), “Điều tra cấu bệnh tật vùng chịu ảnh hưởng trực tiếp chất độc hóa học năm 1966-1968” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, UB 10-80 tr 295-303 143 Nguyễn Hoàng Thanh, Nguyễn Bá Vượng cs (2014), “Nghiên cứu thay đổi mạch, nhiệt độ, huyết áp phịng xơng 20 phút đầu nồng độ cortisol nước tiểu bệnh nhân tham gia chương trình khử độc tố”, Tạp chí Y học thực hành ((946) - số 12/2014, tr 68-70 144 Trần Mạnh Hùng, Lê Thái Hằng, Nguyễn Văn Ích (2000), “Nhận xét bước đầu tác dụng nước REMINDA (Hàn Quốc) bệnh nhân cựu chiến binh bị nhiễm chất độc hóa học chiến tranh” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, UB 1080, tr 412-425 145 Nguyễn Thị Hà, Nguyễn Nghiêm Luật, Phạm Thiện Ngọc (2008), “Ảnh hưởng chất da cam/dioxin lên hệ thống enzym, chuyển hóa chất, nội tiết, thần kinh tâm thần” Tác hại dioxin người Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội - 2008, tr 189-222 146 Nguyễn Hoàng Thanh, Đỗ Quyết cs (2010), “Biến đổi số tiêu miễn dịch hoạt độ enzym chống oxy hóa nạn nhân chất độc hóa học/dioxin điều trị Bệnh viện Quân Y 103” Tạp chí Y dược học quân sự, số 9-2010, tr 31-33 147 Phạm Thế Tài, Nishijo Muneko cs (2016), “Nồng độ dioxin máu thói quen sử dụng thực phẩm người dân sinh sống quanh sân bay Biên Hịa-một điểm nóng nhiễm dioxin Việt Nam” Tạp chí Y Dược học quân sự, số 5-2016, tr 20-27 148 Manh HD, Kito T, et al (2013), “Mức dioxin cao huyết người già Việt Nam: phơi nhiễm khứ hay phơi nhiễm tại” Tạp chí khoa học độc học, số 26 - 2013, tr 43- 49 149 Hoàng Mạnh An, Đỗ Quyết, Nguyễn Hoàng Thanh cs (2014), “Đánh giá hiệu điều trị phương pháp giải độc không đặc hiệu thải Dioxin đồng phân thể người phơi nhiễm chất da cam/dioxin” (Đề tài KHCN 33.07/11-15) Văn phịng chương trình KHCN 33/11-15 Hội thảo: Một số kết nghiên cứu hậu chất da cam/dioxin -10/2014, tr 75-81 150 李忠（2007),“中医气雾透皮治疗的传统理论基础”,中医气雾透 皮治疗新法，人民卫生出版社，(2007)pp 22-36。 Lý Trung (2007), “Cơ sở lý luận truyền thống phương pháp xông qua da thuốc y học cổ truyền”, Phương pháp xông chữa bệnh thuốc y học cổ truyền, NXB vệ sinh nhân dân Trung Quốc, (2007) trang 22-36 151 Thu TX, Tuan VH, Lương TQ cs (2016), “Kết bước đầu điều trị phục hồi, tăng cường sức khỏe cho người có tiền sử phơi nhiễm chất da cam/dioxin Việt Nam phương pháp xông thải độc không đặc hiệu tỉnh Thái Bình” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr156-159 152 Hoàng Văn Huấn, Phạm Khắc Linh cs (2016), “Ứng dụng chế phẩm Peptit điều hòa sinh học hỗ trợ điều trị cho người có tiền sử tiếp xúc với chất độc da cam/dioxin bị phì đại lành tính tuyến tiền liệt, suy giảm miễn dịch” Tài liệu hội thảo quốc tế chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr162-169 153 Hồng Đình Cầu, Nguyễn Mỹ Hiền, Phan Thị Phi Phi, cs (2000), “Nhận xét biển đổi máu, gan, thận cựu chiến binh điều trị với thuốc “X” nam Triều Tiên” Các bệnh hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu cơng trình, Quyền IV, UB 10-80, tr 407-441