Khóa Luận Tốt Nghiêp Dược Học.docx

Đặt vấn đề Đại dương chiếm 70% diện tích bề mặt trái đất, là nơi có sự đa dạng về sinh học lớn nhất trên trái đất Đây là nơi sinh sống của 34 trên 36 ngành động thực vật trên trái đất với hơn 300 000[.]

Đặt vấn đề Đại dương chiếm 70% diện tích bề mặt trái đất, nơi có đa dạng sinh học lớn trái đất Đây nơi sinh sống 34 36 ngành động thực vật trái đất với 300.000 loài sinh vật biết [7] Môi trường biển biết đến nguồn phong phú cung cấp hợp chất thiên nhiên, kho dược liệu khổng lồ chờ khai thác khám phá Một số lượng lớn nghiên cứu, cơng trình cho thấy vi nấm biển cung cấp hợp chất với cấu trúc hoạt tính sinh học có tiềm giá trị y học bao gồm hoạt tính: kháng sinh, kháng viêm, kháng ung thư chống oxy hoá [50] Các nghiên cứu vi nấm biển toàn giới phát triển mạnh, đạt nhiều giá trị tích cực [22].Việt Nam có tiềm to lớn tài nguyên biển, với hệ sinh vật biển đa dạng phong phú có bờ biển dài 3000 km, tổng diện tích bề mặt đại dương triệu km [7] Tuy nhiên, nghiên cứu hợp chất thứ cấp từ vi nấm biển Việt Nam bắt đầu, chưa có nhiều nghiên cứu, cơng trình thực Do vậy, việc tiến hành nghiên cứu hợp chất thứ cấp nguồn vi nấm biển Việt Nam nhằm phát chất có hoạt tính sinh học cao nghiên cứu ứng dụng lĩnh vực y dược hướng nghiên cứu cần thiết, hứa hẹn nhiều triển vọng Để có thêm nhiều sở khoa học cho việc nghiên cứu sử dụng vi nấm biển Việt Nam, khóa luận: “Nghiên cứu phân lập số hợp chất thứ cấp từ cặn Etyl axetat chủng vi nấm Penicillium sp OM01”” lựa chọn thực với mục tiêu sau: Phân lập số hợp chất thứ cấp từ chủng vi nấm biển Penicillium sp OM01 Tìm hiểu hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hợp chất thứ cấp phân lập CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan vi sinh vật vi sinh vật biển 1.1.1 Vi sinh vật Vi sinh vật (Microorganism) sinh vật có kích thước nhỏ từ vài trăm nm đến vài nm, muốn thấy rõ chúng phải sử dụng kính hiển vi Vi sinh vật phân bố khắp nơi trái đất Chúng có mặt thể người, động vật, thực vật, đất, nước, khơng khí, đồ dùng, vật liệu, từ đại dương đến vùng núi cao, từ nước ngọt, nước ngầm nước biển Vi sinh vật tham gia tích cực vào việc thực -vịng tuần hồn sinh - địa - hố học (biogeo-chemicalcycles) vịng tuần hồn cacbon, vịng tuần hồn nitơ, vịng tuần hồn photpho, vịng tuần hoàn lưu huỳnh [4,3] Dựa vào đặc điểm cấu tạo tế bào, nhà khoa học chia làm nhóm lớn sau: - Nhóm chưa có cấu tạo tế bào bao gồm loại virus - Nhóm có cấu tạo tế bào chưa có cấu trúc nhân rõ ràng (cấu trúc nhân nguyên thủy) gọi nhóm Procaryotes, bao gồm vi khuẩn, xạ khuẩn tảo lam - Nhóm có cấu tạo tế bào có cấu trúc nhân phức tạp gọi Eukaryotes bao gồm nấm men, nấm sợi (gọi chung vi nấm) số động vật nguyên sinh tảo đơn bào Như vậy, vi sinh vật khơng có mặt hai giới động vật thực vật Hiện nay, ước tính số 1,5 triệu lồi sinh vật biết có khoảng 200.000 lồi vi sinh vật Tuy nhiên hàng năm, có thêm hàng nghìn lồi sinh vật phát hiện, có khơng lồi vi sinh vật [3] Vi khuẩn - tiếng Anh tiếng La tinh bacterium, đơi cịn gọi vi trùng Vi khuẩn nhóm sinh vật đơn bào, có kích thước nhỏ (kích thước hiển vi) thường có cấu trúc tế bào đơn giản khơng có nhân, khung tế bào (cytoskeleton) bào quan ty thể lục lạp [5,3]Xạ khuẩn – danh pháp khoa học Actinobacteria, tiếng Anh Actinomycetes nhóm vi khuẩn thật (Eubacteria) phân bố rộng rãi tự nhiên Trước xếp vào tản thực vật (tức nấm), ngày chúng xếp vào vi khuẩn (Schizomycetes) Xạ khuẩn có nhiều nét khác với nấm giống vi khuẩn: có giai đoạn đơn bào có giai đoạn đa bào, kích thước nhỏ, nhân giống với vi khuẩn, khơng có màng nhân tiểu hạch, vách tế bào không chứa cellulose chitin, giống với vi khuẩn, phân chia tế bào giống với vi khuẩn (kiểu Amitose) Xạ khuẩn khơng có giới tính (khơng có tế bào đực cái), hoại sinh ký sinh [3,6] Vi nấm biển vi sinh vật nhân chuẩn, khơng quang hợp, có kích thước cực nhỏ từ đến 500 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấm thường sinh trưởng phát triển cách hấp thụ chất dinh dưỡng từ môi trường sống xung quanh [19] Vi khuẩn Escherichia coli Vi nấm Penicillium Xạ khuẩn Streptomyces Coelicolor Nấm sợi Alternaria Hình 1.1 Hình ảnh số vi sinh vật 1.1.2 Vi sinh vật biển Biển môi trường sống đặc biệt, nghèo chất dinh dưỡng độ mặn cao Biển hệ sinh thái tự nhiên lớn địa cầu, 70% bề mặt trái đất bao phủ nước biển Vi Sinh biển có khả thích nghi với điều kiện trường biến đổi, điều mở triển vọng tìm kiếm, phát triển hợp chất thứ cấp Vi sinh vật biển phân lập từ trầm tích biển, nước biển, từ đối tượng mà hoạt động bất động mà vi sinh vật cộng sinh Hiểu qui luật phân bố vi sinh vật biển làm dễ dàng tạo điều kiện thuận lợi để thu thập chúng từ vật mẫu thích hợp cho việc phân lập định hướng nhóm vi sinh vật có hoạt tính sinh học phân loại Những vi sinh vật tìm thấy ngõ ngách đại dương từ bề mặt đến thềm đáy biển, thể sinh vật biển hay dòng hải lưu Dưới 5% số tế bào vi khuẩn quan sát mẫu sinh vật lấy từ biển phát triển môi trường nuôi cấy nhân tạo Người ta ước tính số vi khuẩn biển ni cấy phân lập chiếm 1% số loài mẫu thu nhận từ tự nhiên Ngoài ra, vi sinh vật biển nghiên cứu ứng dụng nhiều lĩnh vực đời sống nhờ tính chất đặc hiệu chúng [3,6,8] 1.2 Tổng quan vi nấm biển 1.2.1 Đa dạng sinh học vi nấm biển Vi nấm biển đa dạng diện hầu hết môi trường sống khác hệ sinh thái biển bao gồm nước biển, môi trường thiếu oxy, gỗ đại dương, cộng sinh với hải miên, san hô động vật không xương sống khác biển, cộng sinh với rong biển thực vật biển Các nhà khoa học ước tính có khoảng 1500 lồi vi nấm biển tồn nhiên tiềm sinh học vi nấm biển chưa điều tra đầy đủ [12] Hầu hết lồi vi nấm phân lập từ mơi trường biển có ngành nấm Ascomycota, Basidiomycota, Chytridiomycota Trong đó, lồi vi nấm biển thuộc ngành Ascomycota có số lượng nghiên cứu nhiều nhất, cụ thể chi Aspergillus, Penicillium, Cephalosporium, Fusarium, Talaromyces Nghiên cứu điều tra đa dạng nấm phù du từ mơi trường sống ven biển ngồi khơi Châu thổ sơng Châu Giang (Trung Quốc) cách sử dụng phương pháp phụ thuộc vào nuôi cấy phát tổng cộng có 22 loại nấm chủng nấm men phân lập từ 30 mẫu nước biển mẫu trầm tích Hầu hết chủng nấm thể sản xuất đáng kể enzym ngoại bào, cellulase, lipase laccase Các chủng nấm thuộc hai chi Mucor Aspergillus sp [26] 1.2.2 Về số đặc tính sinh học Vi nấm biển thường phát triển mạnh môi trường giàu dinh dưỡng sinh vật chủ, trầm tích mảnh vụn phân hủy từ xác động vật, thực vật Đây nơi vi nấm bám dính vào chất nền, tiết enzyme, phá vỡ polyme sinh học phức tạp thu nhận chất dinh dưỡng Với cấu trúc thành tế bào giàu chitin nên vi nấm dễ dàng thu nhận chất dinh dưỡng cách thẩm thấu Đặc điểm thúc đẩy tỷ lệ trao đổi chất cao, tăng trưởng nhanh hiệu vi nấm Các loài vi nấm biển đánh giá không đa dạng tầng nước bề mặt môi trường tầng nước thường có chất dinh dưỡng với khuếch tán nhanh nên enzyme vi nấm tiết chất dinh dưỡng thu nhận dễ bị [13] Theo nghiên cứu Kalaiselvam (2015), yếu tố môi trường sinh học sẵn có chất vật chủ, độ mặn, áp suất thủy tĩnh, nhiệt độ sẵn có oxy kiểm sốt phân bố nấm biển Nhiệt độ mơi trường đóng vai trị quan trọng hàng đầu việc kiểm soát phân bố vi nấm biển, vi nấm biển thường sinh trưởng phát triển khoảng nhiệt độ từ 25-30oC Một số trường hợp, vi nấm yêu cầu nhiệt độ cao chủng thuộc loài A niger, A terreus Cladosporium herabrum phân lập từ rừng ngập mặn Pichavaram Trong đó, số lồi vi nấm biển phân lập từ vùng biển Nam Cực Thraustochytrium antarticum, Leucosporidium anatartica Spathulospora antartica lại có khả phát triển nhiệt độ thấp, 10 oC Bên cạnh đó, độ mặn yếu tố ảnh hưởng đáng kể đến đa dạng phân bố vi nấm môi trường biển Các nghiên cứu trước sinh lý vi nấm biển kết luận muối natri clorua nồng độ thích hợp nước biển cho phát triển chúng [24] 1.2.3 Vai trò vi nấm biển Các nghiên cứu vi nấm biển đóng vai trị quan trọng chu trình dinh dưỡng gồm phân hủy chất hữu hệ sinh thái biển tái tạo chất dinh dưỡng [39] Dựa chứng từ hệ thống cạn nghiên cứu nhiều hơn, việc đánh giá cộng sinh động vật biển nấm điều kiện môi trường khác chứng minh quan trọng việc dự đoán phản ứng hệ sinh thái thay đổi toàn cầu, bao gồm tác động sức khỏe động vật biển hội sinh [48] 1.3 Một số hợp chất thứ cấp có hoạt tính sinh học từ vi nấm biển 1.3.1 Các nghiên cứu giới 1.3.1.1 Hoạt tính kháng khuẩn: Việc nghiên cứu hoạt chất thứ cấp sản sinh từ vi sinh vật biển giới thu nhiều thành tựu đáng kể Trong số nhiều hợp chất thứ cấp với cấu trúc hóa học hoạt tính sinh học lý thú Đồng thời nhiều hợp chất số thử nghiệm sâu nhằm ứng dụng y dược Các cơng bố cho thấy có từ 38% đến 59% hợp chất chiết xuất từ vi nấm biển thể hoạt tính kháng sinh [31] Trong nhiều năm trở lại đây, nhiều hợp chất kháng sinh từ chủng vi nấm biển nhà khoa học tìm cơng bố Năm 2014, Kunlai Sun cộng báo cáo indole-diterpenoid [1] phân lập từ nấm biển Aspergillus flavus OUCMDZ-2205 Hợp chất phát có tác dụng ức chế PKC-β (IC 50 = 15,6 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM), 10 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM bắt giữ tế bào A549 pha S chu kỳ tế bào cho thấy hoạt tính kháng khuẩn chống lại Staphylococcus aureus với giá trị MIC 20,5 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [22] H O H N H O O Năm 2016, Bin Wu cộng báo cáo hợp chất biscogniauxone (2) phân lập từ vi nấm biển Biscogniauxia mediterranea ức chế vừa phải GSK-3β (IC50 = 8,04 μm bao bọc thành tế bào chitin Các lồi vi nấmM) có hoạt tính kháng khuẩn khơng đáng kể Staphylococcus cholermidis S aureus kháng methicillin (IC50 ~ 100 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM) [27] OH O NH HO O 1.3.1.2 Hoạt tính kháng viêm Viêm phản ứng phức tạp thể với tính chất đặc trứng phản ứng sưng, nóng, đỏ, đau Ngày với phát triền ngành y dược học, số nhóm thuốc aspirin, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) corticosteroid sử dụng để chống viêm Tuy nhiên, tất phương pháp điều trị gây tác dụng phụ có hại cho người sau dùng thuốc dài hạn liều cao Vi nấm biển có khả tiềm tàng tạo cấu trúc hóa học đa dạng với hoạt tính kháng viêm Chính thế, xu hướng đưa chất chuyển hóa thứ cấp có nguồn gốc từ vi sinh vật biển đặc biệt vi nấm ngày nhà khoa học tìm hiểu nghiên cứu nhiều [38] Ở nghiên cứu khác tạp chí kháng viêm năm 2015, Juan Liu cộng tìm hai hợp chất (3), (4) với mười hợp chất biết (5-14) phát cặn chiết etyl axetat vi nấm biển Aspergillus sp SCSIO Ind09F01 phân lập từ mẫu trầm tích Ấn Độ Dương Trong số đó, có ba hợp chất, diorcinol (3), cordyol C (7) 3,7-dihydroxy-1,9-dimethyldibenzofuran (8) có tác dụng ức chế enzyme COX-2 với giá trị IC50 từ 2,4 đến 10,6 [42] R1 HO O R2 HO O OH O HO OH O OCH3 R1=H, R2=OH R1=OH, R2=OH R1=H, R2=OCH3 N CH3O N N N O O CH3O OH R N R O O OH HO O OH 10 R=SOCH3 11 R=SCH3 12 R=CL 13 R=OH R=CH3 R=H OH O 14 Trong số nghiên cứu loài vi nấm biển Aspergillus violaceofuscus phân lập từ phần bên bọt biển Reniochalina sp thu thập từ quần đảo Xisha Biển Đông, từ cặn chiết etyl axetat phát hai hợp chất có hoạt tính chống viêm tên violaceotide A (15) diketopiperazine dimer (16) Hai hợp chất làm giảm biểu IL-10 tế bào THP-1 kích thích LPS với tỷ lệ ức chế 84,3% 78,1% nồng độ 10 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [33] O H N H N O O NH O H N NH H HN HN HN O OH OH O 15 O H N H 16 Năm 2017 Hsiao phân lập tám loại hợp chất sesquiterpenoid mới, với bảy dẫn xuất biết từ cặn chiết etyl acetate dịch lên men chủng vi nấm Chondrostereum sp NTOU4196 có nguồn gốc từ loài tảo đỏ Pterocladiella capillacea thu thập từ vùng bắc Đài Loan Trong số đó, hợp chất chondroterpenes A, B, H (17-19) hirsutanol A (20), chondrosterins A B (21, 22) cho thấy tác dụng chống viêm mạnh Thể hoạt tính ức chế đáng kể sản sinh oxit nitric (NO) trong tế bào vi khuẩn BV-2 murine kích thích LPS nồng độ 20 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [21] HO HO OH HO OH O 17 O OH O O O OH 19 18 OH OH O O - OH 20 H 21 O O OH 22 1.3.1.3 Hoạt tính chống ung thư Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) ước tính năm 2018, có 18,1 triệu trường hợp 9,6 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư toàn giới Cùng với phát triển xã hội, số người mắc bệnh ung thư Việt Nam giới ngày gia tăng Tại Việt Nam, ước tính số ca mắc năm 2018 164.671 (0,17% dân số) số lượng ước tính số ca tử vong năm 2018 114.871 (chiếm 0,12% dân số) Cả hai số liệu thống kê tăng gấp ba lần 30 năm qua[40] Đến nay, có nhiều hoạt chất chống ung thư có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt vi nấm biển khám phá ứng dụng lâm sàng Hai hợp chất Asperphenin A (23) B (24) phân lập từ vi nấm biển Aspergillus sp Về kết phân tích quang phổ kết hợp, cấu trúc hợp chất xác định tập hợp tuyến tính ba nhóm chất: acid béo hydroxyl, tripeptid trihydroxybenzophenon Các hợp chất thể độc tính tế bào đáng kể tế bào ung thư khác [26] Hợp chất aspochalasin polycyclic aspochalazine A (25) với ba hợp chất (26-28) có liên quan phân lập từ môi trường nuôi cấy chủng vi nấm biển Aspergillus sp tìm thấy ruột lồi hải quỳ Ligia Oceanica Các cấu trúc xác định sở liệu phổ ESI-MS, NMR nhiễu xạ tia X đơn tinh thể báo cáo dẫn xuất aspochalasin Hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào PC3 ung thư tuyến tiền liệt thực hợp chất này, kết cho thấy (25) (27) (28) thể hoạt tính yếu, (26) thể hoạt tính trung bình (IC50 31.7µM) [29] NH2 OH O O O H N O O H 17 H NH OH OH NH2 HO H O O 26 OH OH OH 23 17R 24 17S OH H H H HHN N OH H O NH O OH NH O O O 28 O O 27 25 OH 1.3.1.4 Một số hoạt tính sinh học khác Các hợp chất chống oxy hóa phát từ chủng vi nấm biển, có chủng vi nấm A wentii EN-48 nội sinh rong biển Sargassum spp Có khả sinh tổng hợp tám hợp chất thể khả bắt gốc tự DPPH với giá trị IC50 từ 5,2 – 99,4 μm bao bọc thành tế bào chitin Các lồi vi nấmg/ml, dẫn xuất anthraquinone wentiquinone C (29), dẫn xuất benzamide methyl 4-(3,4dihydroxybenzamido) butanoate (30) với sáu hợp chất phenolic biết [28] Bên cạnh đó, hợp chất arthone C (31) từ chủng vi nấm biển Arthrinium sp UJNMF0008 có khả bắt gốc tự DPPH ABTS với giá trị IC 50 16,9 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [14] OH O HO HO O HO OMe O 29 OH N H HO O OCH3 OH OMe OH 30 O O OH 31 Các nghiên cứu cho thấy hoạt tính chống virus từ hợp chất vi nấm biển Chỉ có loại polyketide lai có cấu trúc mới, cladosin C (32) báo cáo từ vi nấm biển Cladosporium sphaerospermum 2005-01-E3 Hợp chất cho thấy hoạt tính chống virus tốt, đặc biệt chống lại virus cúm A H1N1 với IC50 276 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [46] O O NH2 HN OH HN OH O NH2 O 32 Từ chủng vi nấm Aspergillus sp SCSIO 41501 phân lập bốn hợp chất peptide aspergillipeptide (33 - 36) Cấu trúc chúng chứng minh phân tích quang phổ, cấu hình tuyệt đối chúng xác định phương pháp Marfey Hợp chất (33) (36) cho thấy hoạt tính kháng virus với herpes simplex virus type (HSV-1) với giá trị IC50 9,5 19,8 μm bao bọc thành tế bào chitin Các lồi vi nấmM nồng độ khơng gây độc tế bào chúng chống lại dòng tế bào Vero Ngồi (33) có hoạt tính kháng virus chống lại acyclovir phân lập lâm sàng kháng sinh HSV[35] OCH3 HO O H N H N O H2N NH O N OCH3 HN O O 33 H3CO N H COOH HN O N O 34 HO HO H N H2N O N H O 35 H N O O COOH HOOC NH O H N O 36 N H NH2 OH HO O O OH O 51 O OH HO OH 54: H-1R OH O O OH 59: R=OH 60: R=OCHO OH H O R HO O R6 O OH OH O HO OH 61 O R7R1 R2 R4 R3 55 R1=CH3 R2=H R3=H R4=CH3 R5=CH3 R6=OH R7=CH3 56 R1=CH3 R2=H R3=CH3 R4=H R5=H R6=OH R7=CH3 57 R1=H R2=H R3=CH3 R4=H R5=H R6=OCH3 R7=H 58 R1=CH3 R2=H R3=CH3 R4=H R5=Cl R6=OCH3 R7=H OH OH 52: H-1S 53: H-1R O R5 O HO HO 62 O 63 Năm 2017, Dong-Ni Chen cộng báo cáo cấu trúc sclerotiorin (64) phân lập từ nấm biển Penicillium sp ZJ27 Đồng thời, sclerotiorin (64) chứng minh ức chế yếu protein kinase G từ Mycobacterium tuberculosis (IC50 76,5 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM) [23] Cl O O O O 64 O Trong nghiên cứu khác chủng vi nấm biển Penicillium sp nhà nghiên cứu tìm hai hợp chất có hoạt tính kháng sinh đặt tên penicillatide A (65) B (65) với hai hợp chất cyclo biết trước cyclo(R-Pro–S-Phe) (67) cyclo(R-Pro–R-Phe) (68) Các hợp chất (65– 68) thể hoạt tính kháng khuẩn mạnh chủng vi khuẩn V anguillarum với giá trị IC50 20, 24 25 µm Mặt khác, hợp chất – có hoạt tính vừa phải chủng S aureus C albicans với giá trị IC50 từ 10 đến 19µm [44] O O O OH N N H 65 H O HN 66 N HN HN O O N N O H H O 67 H O H 68 Năm 2019, Cheng cộng tách năm hợp chất từ chủng vi nấm Penicillium sp YPGA 11 biển sâu Trong số hợp chất này, hợp chất (69-71) sở hữu cấu trúc chứng minh tác dụng ức chế mạnh chống lại Staphylococcus aureus ATCC 25913, với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) 8–32 µg·ml-1 [44] COOH O O OH H OH OH 69 COOH COOH O O OH 70 OAc 71 1.4.2.2 Hoạt tính kháng viêm Trong năm gần đây, hợp chất phân lập từ Penicillium chứng minh cho thấy hoạt động tốt chống lại viêm Tác dụng chống viêm xác định chủ yếu qua trung gian hành động hai tín hiệu đường Con đường tín hiệu NF-kB, bao gồm chất trung gian gây viêm chẳng hạn NOS (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), IkB-a, TLP-4, đường tín hiệu P38, quy định MAPK chủ yếu bao gồm P38, JAK ERK1/2[1,44,43] Năm 2014, Dong-Cheol Kim phân lập hợp chất methylpenicinoline (71) từ nấm biển Penicillium sp., hợp chất (71) làm suy giảm sản xuất prostaglandin E2 (PGE2) cách ức chế biểu cyclooxygenase-2 (COX-2) theo cách phụ thuộc vào nồng độ IC50 (từ 10 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM đến 80 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM) mà không ảnh hưởng đến khả tồn tế bào Hợp chất (71) tác nhân trị liệu có giá trị để điều trị bệnh chống viêm chống viêm thần kinh [22] HN H N O O O 71 Ở nghiên cứu khác, Jin-Soo Park cộng phân lập hai hợp chất chuyển hóa nhóm meroterpenoid với tám chất tương tự biết từ cặn chiết etyl acetat chủng vi nấm biển Penicillium sp SF-5497 thu thập từ mẫu cát biển Gijiang-gun, Busan Tất hợp chất chuyển hóa đánh giá hoạt tính kháng viêm chống lại sản sinh NO tế bào BV-2 microglial bị bắt giữ LPS, hợp chất 7-acetoxydehydroaustinol (72) bốn hợp chất tương tự biết khác hợp chất austinolide (73), 7acetoxydehydroaustin (74), hợp chất 11-hydroxyisoaustinone (75) hợp chất 11acetoxyisoaustinone (76) chứng minh có tác dụng ức chế yếu với giá trị IC50 61,0; 30,1; 58,3; 37,6 40,2 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM [37].Trong nghiên cứu nhất, hợp chất meroterpenoid citreohyopedonol (77) chống viêm thần kinh phân lập lần từ vi nấm biển Penicillium [36] O O HO O O O O O O O O O O O O O O O O OAc O O O 72 O O O 74 73 O R O O OH O O O OH O OO H OH O 77 75 R=OH 76 R=OAc Năm 2017 Ngan cộng phân lập Citrinin H1 (78) có hoạt tính chống viêm thần kinh từ vi nấm biển có nguồn gốc từ chủng Penicillium sp SF- 5629, có khả ức chế sản xuất NO prostaglandin E2 microglia BV2 kích thích Lipopolysacarid, với giá trị IC50 8,1 ± 1,9 8,0 ± 2,8 µmol·L -1tương ứng Hơn nữa, chức ức chế hợp chất (78) xác nhận dựa giảm tổng hợp NO cảm ứng biểu gen cyclooxygenase-2 (COX-2) [37] H O O O O O O HO 78 Cũng năm 2017 Ha cộng tìm thấy hợp chất polyketides (79-85) từ vi nấm biển Penicillium sp SF-5859 đánh giá tác dụng chống viêm chúng qua phép thử invitro đại thực bào RAW 264.7 kích thích Lipopolysacarid (LPS) Các hợp chất ức chế mạnh mẽ việc sản xuất mức LPS gây oxit nitric (NO) prostaglandin E2 (PGE2) với giá trị IC50 từ 1,9 đến 18,1 µmol·L-1 từ 2,8 đến 18,7 µmol·L-1.[20] O O HO O HO HO OH O 79 O O OH O R1 R2 80: R1=OH, R2=H 81: R1=H, R2=OH 82: R1=OCH3, R2=H 83: R1=H, R2=OCH3 O O O HO OH O OH O 84 85 1.4.2.3 Hoạt tính chống ung thư Các sản phẩm tự nhiên nguồn nguyên liệu quý giá phong phú cho việc khám phá phát triển thuốc phòng ngừa ung thư chống ung thư Như báo cáo trước [41,36], gần 80% tất loại thuốc Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt ba thập kỷ qua để điều trị ung thư sản phẩm tự nhiên (hoặc dựa chúng) bắt chước sản phẩm tự nhiên hình thức hay hình thức khác Những năm gần nhà khoa học tách số lượng lớn hợp chất chống ung thư với cấu trúc từ chi nấm biển Penicillium, Trichoderma, Aspergillus, Cladosporium Chaetomium Năm hợp chất sorbicillinoid chứa nitơ, đặt tên sorbicillamine AE (86-91), phân lập từ môi trường nuôi cấy loại vi nấm biển Penicillium sp F23-2 Tất hợp chất cho thấy hoạt tính gây độc tính tế bào yếu (IC50 > 10 μm bao bọc thành tế bào chitin Các loài vi nấmM) dòng tế bào ung thư cổ tử cung (HeLa), tiền ung thư gan (BEL-7402), ung thư thận bào thai (HEK-293), ung thư đại tràng (HCT-116) tế bào ung thư máu [42] O OH OH O O O OH O H O HH O H H O OH H O H2N HO O HO OH O OH 89 O OH OH 87 17S 88 17R HO HO O OH OH O H H OH O OH O OH O 90 O N O HO H HO O O H O H2N OH 86 91 Hai polyketide có tính oxy hóa cao penilacton A (92) B (93), chứa khung carbon hình thành từ hai đơn vị 3,5-dimethyl-2,4-diolacetophenone γ-butyrolacton hợp chất biết (94-98) phân lập từ chủng vi nấm biển Penicillium crustosum PRB-2, có nguồn gốc từ mơi trường biển Nam Cực Penilactones A B cho thấy hoạt tính chống ung thư yếu (IC 50 >50 µM) dòng tế bào ưng thư (HCT-8, Bel-7402, BGC-823, A549 A2780) thử nghiệm in vitro phương pháp MTT [48]