VAI TRÒ CỦA CÁC CYTOKINE TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT Nội dung 1 Cytokine gây viêm 2 Cytokine kháng viêm 3 Mối liên quan cytokin gây viêm và kháng viêm trong NKH 1 Khái niệm cytokin Cytokin là peptid hay g[.]
VAI TRÒ CỦA CÁC CYTOKINE TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT Nội dung Cytokine gây viêm Cytokine kháng viêm Mối liên quan cytokin gây viêm kháng viêm NKH Khái niệm cytokin Cytokin peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử thấp từ 6.00080.000 dalton Có 100 yếu tố khác nhóm cytokin biết đến, có 22 loại interleukin TNF , , Hiểu đơn giản chất hóa học tế bào tiết để kích hoạt hay kìm hãm tác dụng tế bào khác có tên cytokin (cyto - nghĩa tế bào kine - trước kinin - chất gây tác dụng) Trong hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, phản ứng viêm phụ thuộc vào nồng độ cytokin Có loại cytokin: cytokin gây viêm cytokin kháng viêm Sự cân đối loại định tiên lượng hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân [18], Các cytokin gây viêm liên quan bệnh sinh NKH bao gồm TNF-, interleukin (IL-1, IL-6, IL-8), yếu tố chuyển dạng tăng trưởng đại thực bào (TGF-â) Các cytokin gây viêm kích thích tạo chất trung gian khác từ acid arachidonic Các cytokin kháng viêm quan trọng NKH gồm IL-4, IL-10, IL-12, IL11, IL-13, kháng thụ thể IL-1, yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIFmacrophage migration inhibition factor), Interferon- Chúng điều hòa hoạt động cytokin gây viêm, tác dụng thông qua thụ thể Các chất kích thích tạo cytokin 70 Đối với vi khuẩn gram âm, nội độc tố kích thích tạo cytokin từ tế bào hệ thống miễn dịch qua thụ thể (Toll like receptor) Lipopolysaccharid (LPS) nội độc tố vi khuẩn - bao gồm thành phần Trong lipid A phóng thích vi khuẩn nhân đơi hay chết Hoạt hóa hệ thống miễn dịch tùy thuộc vào nhận diện lipid A tế bào Lipid A gắn kết với protein tạo phức hợp protein - LPS Phức hợp kích hoạt hệ thống miễn dịch cách gắn lên thụ thể TLR4 tế bào Đáp ứng gây viêm tạo qua việc tạo phóng thích cytokin, bổ thể, hoạt hóa dịng thác đơng máu Đối với vi khuẩn gram dương: peptidoglycan, lipoteichoic acid, thành phần DNA vi khuẩn siêu kháng nguyên chất kích thích tạo cytokin từ hệ thống miễn dịch Các kích thích phụ thuộc vào loại thụ thể Siêu kháng nguyên vi khuẩn gram dương gây sốc tùy thuộc tình trạng hoạt hóa lympho T Siêu kháng nguyên ((enterotoxin staphylococus ngoại độc tố (pryogenic exotoxins streptococcus)) gắn kết trực tiếp với phân tử phù hợp tổ chức mô loại (major histocompatibility complex class II) bề mặt tế bào trình diện kháng ngun Gắn kết làm phóng thích nhiều cytokin gây viêm TNF đạt nồng độ tối đa sau giờ, IL-2 INF- đạt nồng độ đỉnh sau Khi kết hợp với LPS, siêu kháng nguyên tác dụng cộng gộp làm tăng tính nhạy cảm tế bào miễn dịch với LPS, làm tăng lượng cytokin lên nhiều lần Cytokin gây viêm nhiễm khuẩn huyết TNF- Tính chất sinh hóa 71 TNF- polypeptid có chuỗi đơn với trọng lượng phân tử chuỗi 17.000 dalton, sản xuất nhiều loại tế bào gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính TNF- hoạt động cách gắn lên thụ thể TNF1 (TNF-R55) TNF-2 (TNF-R75), thụ thể có hầu hết tế bào mô Tác dụng gây độc tế bào gây viêm thông qua thụ thể TNF-R55 tác dụng tăng sinh qua TNF-R75 TNF- họat hóa có khả gắn kết lên thụ thể Gắn kết với thụ thể gây sốc phóng thích chất gây viêm khác IL-1 IL-6, IL-8 gây rối loạn đơng máu Kích hoạt phospholipase A2 qua thụ thể TNF-R75 TNF- gây sốc gây dãn mạch, dịch mơ kẽ ức chế tim , Tác dụng sinh học NKH TNF- gây sốt, tiêu chảy, toan chuyển hóa, tăng tính thấm thành mạch, hoạt hóa yếu tố đông máu, biểu yếu tố mô (tissue factor) thối biến thrombin, giảm đường huyết, gây nên tình trạng dị hóa, gây RLCN thận huyết học gây sốc Tác dụng tim mạch : nghiên cứu cho thấy TNF- có ảnh hưởng RLCN tim mạch NKH Truyền TNF- gây nên dạng sốc tăng động biểu nhịp tim nhanh, cung lượng tim cao kháng lực mạch máu ngoại biên giảm Ở chó, truyền TNF- gây nên thay đổi huyết động giống SNK 10 ngày Truyền anti-TNF- dự phòng thay đổi huyết động thực nghiệm Tác dụng đơng máu ly giải fibrinogen: - TNF- kích thích tạo biểu yếu tố mơ, kích hoạt đường đơng máu ngoại sinh - TNF- giảm tình trạng kháng đơng ức chế hoạt tính thrombomodulin tế bào nội mạc TNF- giảm hoạt hóa protein C - TNF- tăng hoạt tính chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (plasminogen activative inhibitor type-1) - TNF- làm giảm tiết chất hoạt hóa plasminogen Các nghiên cứu TNF- NKH cho thấy , 72 - Có mối liên quan tiên lượng xấu nồng độ cao TNF- máu bệnh nhân nhiễm não mô cầu Trong NKH tác nhân khác, có nghiên cứu cho thấy tương quan, số không tương quan - Tăng kéo dài TNF- có liên quan đến tử vong nồng độ đỉnh Nồng độ cao tương ứng độ nặng bệnh Trong NKH viêm phúc mạc, nồng độ thấp có tiên lượng xấu - Về diễn tiến TNF- NKH: Baud, năm 1990 thấy TNF- tăng cao vào thời điểm chẩn đốn giảm sau bệnh nhân sống nồng độ không giảm nhóm tử vong Các tác giả Leroux-Roels năm 1990; Marks năm 1990, Dofferhoff năm 1992 ghi nhận kết tương tự Baud Nghiên cứu dùng kháng thể đơn dòng chuột kháng TNF- với liều mg/kg 10 bệnh nhân SNK < 24 sốc sau cho dịch vận mạch Kết cho thấy cải thiện chức thất trái, số công thất trái tăng từ 26,5 ±5,6 đến 31,5 ±10,5, cải thiện tình trạng oxy hóa giảm nhịp tim Tuy nhiên cải thiện thoáng qua Nghiên cứu góp phần ủng hộ vai trị TNF- việc ức chế tim bệnh nhân SNK Gardlund năm 1995 13 bệnh nhân SNK, nhận thấy nồng độ TNF- IL-1â giảm yếu tố tiên lượng độc lập SNK Theo Jean - Francois Dhainaut cần nghiên cứu thêm diễn tiến TNF- IL-1â diễn tiến lâm sàng xem xét điều trị kháng cytokin Trong thực nghiệm TNF- IL-1â tăng nhanh sau 2-3 tiêm nội độc tố giảm nhanh sau Vì điều trị kháng thụ thể IL-1 kháng thể kháng TNF- hiệu cho giai đoạn sớm thực nghiệm IL-1 Cấu tạo tổng hợp , 73 IL-1 có loại IL-1 IL1â Hai loại có cấu trúc khác tác dụng giống nhau, thông qua thụ thể giống IL-1 peptid có trọng lượng phân tử 17.000 dalton Gen mã hóa tổng hợp nằm nhiễm sắc thể số Thụ thể IL-1 có loại với trọng lượng phân tử loại 80.000 dalton 68.000 dalton Loại 80.000 dalton có tế bào lympho T nguyên bào sợi loại 60.000 dalton có lympho bào B IL-1 sản xuất tế bào đơn nhân hoạt hóa Vai trị IL-1 NKH , - IL-1 có tác dụng gây sốt, sốc, kích thích trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, giảm bạch cầu đa nhân trung tính - Nồng độ IL-1 tăng có nội độc tố lưu hành máu, tăng cao 2-3 sau tiêm nội độc tố Nồng độ IL-1â quan trọng IL-1 tiêm nội độc tố, IL-1â tăng sau tiêm nội độc tố IL-1 tăng - Ở động vật thực nghiệm, nồng độ IL-1 TNF- tăng nhanh đến giá trị cao 1-3 gây sốc khơng cịn phát sau Vì thời điểm bệnh nhân chọn vào nghiên cứu ảnh hưởng kết đo - Điều trị kháng thụ thể IL-1 cho thấy có nhiều hứa hẹn Trong nghiên cứu 90 bệnh nhân, Fisher, năm 1994, cho thấy tỷ lệ tử vong 16% bệnh nhân điều trị kháng thụ thể IL-1 44% nhóm giả dược Tuy nhiên nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơi có nhóm chứng với 893 bệnh nhân có hội chứng nhiễm khuẩn, tỷ lệ tử vong không cải thiện điều trị kháng thụ thể IL1â IL-6 IL-6 polypeptide có 184 acid amine với trọng lượng phân tử thay đổi từ 22-27 kdalton, tổng hợp từ tế bào bạch cầu đơn nhân, lympho bào T B, bạch cầu toan, đại thực bào phế quản, tế bào nội mạc, tế bào sừng Gen mã hóa tổng hợp IL-6 nằm nhiễm sắc thể số , Nội độc tố, IL-1, TNF-, yếu tố tăng trưởng tế bào (TGF-â) yếu tố kích thích tổng hợp IL-6 74 IL-6 tăng nhanh có nhiễm khuẩn, chấn thương, stress Tiêm nội độc tố IL-6 tăng cao sau - giờ, trở giá trị bình thường khoảng - IL-1 TNF- kích thích tổng hợp IL-6, IL-6 tồn tuần hoàn lâu IL-1 TNF- chứng tình trạng hoạt hóa cytokin gây viêm IL-6 phát 64-100% bệnh nhân NKH Các máy đo IL-6 với nồng độ 2-5 pg/ml Trong NHK não mô cầu, 83% trường hợp tăng nồng độ IL-6 nồng độ tăng cao liên quan đến tử vong Trong NKH có vị trí nhiễm khuẩn ổ bụng đo IL6 giúp tiên lượng tử vong với độ xác 82,9% Tăng nồng độ kéo dài quan trọng thời điểm hay nồng độ đỉnh Các nghiên cứu lâm sàng IL-6 NHK cho thấy: , Tăng IL-6 bệnh nhân NKH liên quan đến sốc tử vong Tăng cao lúc chẩn đốn giảm khơng liên quan đến tiên lượng Các nghiên cứu khác cho thấy tăng cao kéo dài liên quan đến tiên lượng tử vong suy đa quan Trong SNK, trụy tim mạch vấn đề bệnh sinh chính, giảm huyết áp giảm sức co bóp tim dãn mạch Bệnh nhi tử vong thường giảm huyết áp kéo dài mà không nâng lên Nazima Pathan chứng minh IL-6 yếu tố ức chế tim SNK não mơ cầu Có mối tương quan nồng độ IL-6 liều thuốc tăng sức co bóp tim bệnh nhi SNK Tác giả nhận thấy có tình trạng gia tăng IL-6 giảm thụ thể IL-6 bệnh nhi bị SNK não mô cầu Lesley A Doughty nghiên cứu mối tương quan IL-6 IL-10 với suy quan 19 trẻ NKH, có 16 trẻ SNK, tác giả nhân thấy trẻ có IL-6 > 20 pg/ml có số suy quan cao hơn; tỷ lệ suy từ quan trở lên cao trẻ có Il-6 < 20 pg/ml Nazima Pathan nghiên cứu thay đổi IL-6 thụ thể 82 trẻ SNK não mô cầu Tác giả đo nồng độ chất thời điểm nhập khoa săn sóc tăng cường thời điểm 12, 24, 48 nhận thấy thay đổi nồng độ IL-6 sau : 75 Nồng độ Thời gian (giờ) Hình 1.1 Thay đổi nồng độ IL-6 NKH Não mô cầu Calandra đo nồng độ IL-6 70 bệnh nhân SNK vi khuẩn gram âm, tác giả nhận thấy nồng độ chất tăng cao gần thời điểm sốc, sau giảm dần ngưỡng đo 24 đầu IL-6 hoạt hóa dịng thác đông máu nội độc tố Dùng kháng thể kháng IL-6 giảm tình trạng Các nghiên cứu thực nghiệm dùng kháng thể kháng IL-6 chuột gây nhiễm khuẩn E coli cho thấy giảm tỷ lệ tử vong Trong nghiên cứu thực nghiệm chuột gây viêm phúc mạc Daniel G Remick đo nồng độ IL-6 vào thời điểm sau phẫu thuật; nồng độ > 2.000 pg/ml tiên lượng tử vong ngày đầu với độ chuyên 97% Thử nghiệm tiến hành loại bỏ ổ nhiễm khuẩn sớm (cắt đại tràng) chuột nồng độ IL-6 > 2.000 pg/ml cho thấy cải thiện tử vong Một số nghiên cứu khác cho thấy IL-6 tăng cao bệnh nhân sốc, không liên quan với tử vong , , IL-8 Là polypeptid nhỏ có trọng lượng phân tử 8-10 kdalton, sản xuất từ bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào nội mạc, nguyên bào xơ, tế bào màng tế bào trung mô 76 IL-8 tổng hợp dạng tiền thân gồm 99 acid amin, sau tạo peptid có trọng lượng phân tử nhỏ chứa 69-79 acid amin Q trình tổng hợp kích thích LPS, TNF- IL-1 IL-8 có vai trị quan trọng hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu toan làm tăng tổn thương mô vùng viêm Ức chế IL-8 ngăn tổn thương mô viêm Vai trò IL-8 NKH chưa rõ IL-8 tăng cao đạt nồng độ đỉnh sau 2-3 sau tiêm nội độc tố Cytokin kháng viêm nhiễm khuẩn huyết IL-10 IL-10 polypeptide có trọng lượng phân tử 18 kdalton; tổng hợp từ tế bào lympho T (T giúp đỡ loại (T-helper -2)), lympho B, đại thực bào tế bào bạch cầu đơn nhân Vi khuẩn, sản phẩm vi khuẩn, nấm, vi rút, ký sinh trùng cytokin khác gồm TNF-, IL-1, IL-6 IL-2 kích thích tổng hợp IL-10 Vai trò quan trọng IL-10 ức chế tạo cytokin gây viêm cách hoạt hoá hệ thống bạch cầu đơn nhân , , IL-10 có tác động kháng viêm trực tiếp nhiều tế bào khác , ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào, ức chế tăng sinh lympho T, ức chế hoạt tính yếu tố nhân (nuclear factor NF- k) IL-10 bệnh nhiễm khuẩn: - Trong NKH chuột thực nghiệm, IL-10 sản xuất lượng lớn làm giảm tác dụng nội độc tố - Trên lâm sàng IL-10 tăng cao NKH vi khuẩn gram âm gram dương - Trong sốt, IL-10 kìm hãm sản xuất TNF- IL-1 Marchant nghiên cứu nồng độ IL-10 16 bệnh nhân SNK, tác giả nhận thấy cytokin tăng cao bệnh nhân SNK, tăng tương ứng với TNF-, lactate máu tình trạng giảm tiểu cầu Nồng độ tăng cao 24 đầu sau giảm dần ngày 77 Những nghiên cứu IL-10 NHK thập niên 90 cho thấy IL-10 có nồng độ máu từ 12-2.400 pg/ml, nồng độ tăng cao bệnh nhân SNK so với bệnh nhân NKH có tương quan nồng độ IL-10 TNF- máu Theo Philip O Scumpia IL-10 tương quan với độ nặng phản ứng viêm nồng độ các cytokin gây viêm Ở người lớn IL-10 tương quan với mức độ nặng bảng điểm APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation score) Van Dissel nhận thấy nồng độ IL-10 tỷ lệ IL-10/TNF- cao bệnh nhân tử vong nhiễm khuẩn từ cộng đồng, theo tác giả khác biệt gen ảnh hưởng độ bệnh Theo Philip O Scumpia khác biệt gen ảnh hưởng cytokin gây viêm kháng viêm Chính khác biệt gen sản xuất IL-10 dẫn đến tiên lượng khác NHK não mô cầu Lowe cho thấy gen IL-10 có alen 592A có tỷ lệ tử vong cao bệnh nhân bệnh nặng NKH không NKH Tuy số nghiên cứu khác không nhận thấy mối liên quan kiểu gen IL-10 độ nặng IL-10 cytokin có hoạt tính kháng đơng Một số nghiên cứu cho thấy IL-10 liên quan đến tiên lượng bệnh , liên quan đến tình trạng viêm suy quan Kháng thụ thể IL-1 Là chất kháng IL-1 tự nhiên, tạo đại thực bào bạch cầu đơn nhân bới gan Dùng kháng thụ thể IL-1 làm giảm tử vong, cải thiện huyết động sốc gây nên E coli, giảm tử vong nội độc tố IL-4 , IL-4 glycoprotein, dạng hoạt động có 129 acid amin trọng lượng phân tử 15-19 kdalton, tổng hợp tế bào lympho T, tương bào, bạch cầu toan bạch cầu kiềm IL-2 PAF kích thích tổng hợp IL-4 Vai trò IL-4 ức chế tế bào T tạo cytokin, ức chế tạo IL-1, IL-6, IL-10, IL8, IL-12 TNF- từ đại thực bào Hoạt tính kháng viêm ức chế tạo TNF- IL-1 Các cytokin góp phần làm giảm tình trạng gây viêm mức Trên chuột thực nghiệm, IL-4 giảm tử vong viêm phúc mạc cấp 78 Mối quan hệ cytokin gây viêm kháng viêm Trong NKH cytokin gây viêm IL-1, TNF-, IL- IL-8 tạo sớm sau nội độc tố phóng thích vào tuần hoàn Kế đến tăng chất kháng viêm bao gồm kháng thụ thể IL-1 (IL-1ra), kháng thụ thể TNF (TNF-ra) IL-10 Tình trạng cân cytokin gây viêm kháng viêm liên quan đến độ nặng bệnh Nghiên cứu mối liên hệ cytokin gây viêm kháng viêm 63 trẻ bị nhiễm não mô cầu; tác giả nhận thấy tỷ lệ IL-1ra/TNF IL-1ra/IL-6 tăng cao nhóm nặng có sốc nhóm khơng sốc nhóm khơng nặng Tỷ lệ tăng cao bệnh nhân tử vong nhóm bệnh nhi sống, nhiên tỷ lệ tử vong thấp, kết luận liên quan với tử vong khơng có ý nghĩa Kết luận từ nghiên cứu quan sát cytokin kháng viêm tăng cao liên quan đến độ nặng bệnh Cytokin có vai trò quan trọng bệnh sinh NKH Tuy nhiên nghiên cứu điều trị kháng cytokin chưa cho thấy hiệu Điều trị chưa hiệu cytokin tăng sớm giai đoạn đầu SNK dùng kháng cytokin hiệu cho sớm Liệu cytokin có vai trị giai đoạn trễ SNK điều trị kháng cytokin thời điểm thích hợp giảm tử vong? Do vậy, cần nhiều nghiên cứu vai trò cytokin bệnh sinh NKH, nghiên cứu ưu tác dụng bất lợi điều trị kháng cytokin đáp ứng cá nhân bị NKH 79 Sơ đồ 1.2 Liên quan gây viêm kháng viêm NKH Tóm tắt Vai trị cytokine sốc nhiễm khuẩn: Loại chất Nguồn gốc Vai trò SNK IL-1 Bạch cầu đơn nhân Sốt, giảm huyết áp Lypho bào Hoạt hóa lympho T, đại thực bào Đại thực bào Ưc chế tim cytokine Gây viêm Tế bào nội mô TNF Đại thực bào Sốt, giảm huyết áp, hoạt hóa Ưc chế tim Hoạt hóa neutrophil tế bào nội mơ IL-6 Tế bào T Gây tăng sinh tế bào lympho B Tế bào B T Tế bào nội mô IL-8 Đại thực bào bạch Hóa hướng động bạch cầu đa nhân cầu đơn nhân tế bào T 80 hoạt hóa Tế bào kupffer IL-17 Tế bào T hoạt hóa Tăng tổng hợp cytokine khác IL-6, TNF, IL-1, chemokin IL-18 Đại thực bào Ưc chế miễn dịch qua trung gian tế hoạt hóa bào Tăng tiết interferron - Kháng viêm Interfer Tế bào giết tự nhiên Chống lại tác nhân gây bệnh -ron - tế bào IL-10 Tế bào biểu mô Ưc chế chức đại thực bào, Bạch cầu đơn nhân làm giảm TNF Lympho bào IL-4 ? Biệt hóa tế bào T giúp thành Th2 IL-1ra Bạch cầu đơn nhân Ngăn hoạt tính IL-1 81 Điều trị kháng cytokin Có nhiều nghiên cứu điều trị kháng TNF- IL-1â vai trò quan trọng chất bệnh sinh SNK Điều trị nhắm vào TNF- bao gồm kháng thể đơn dòng kháng TNF- kháng thụ thể hịa tan TNF- Bảng 1.3 Tóm tắt thử nghiệm điều trị dựa TNF- Chất Tác giả % tử vong % tử vong nhóm chứng nhóm kháng TNF- % có lợi Kháng thể đơn dịng kháng TNF- CB066 Fisher 6/19 (32%) 27/61 (44) - 12 CDP571 Dhainaut 6/10 (60) 20/32 (63) -3 Bay 1351 Abraham 108/326 (33) 196/645 (30) +3 Bay 1351 Cohen 66/167 (40) 144/386 (37) +3 Bay 1351 Abraham 398/930 (43) 382/948 (40) +3 MAK195F (afelimomab) Reinhart 12/29 (41) 44/93 (47) -4 MAK195F (afelimomab) Reinhart 128/222 (58) 121/224 (54) +4 MAK195F (afelimomab) Panacek 243/510 (48) 213/488 (44) + 6,9 Thụ thể hòa tan Protein gắn p75 Fisher 10/33 (30) 49/108 (45) - 15 Protein gắn p55 Abraham 54/140 (39) 136/358 (38) +1 Protein gắn p55 Abraham 192/680 (28) 177/682 (27) +1 82 Dựa tóm tắt thử nghiệm lâm sàng trên, Konrad Reinhart cho thấy điều trị kháng thể đơn dòng kháng TNF- thụ thể hịa tan TNF- có lợi tỷ lệ tử vong Kháng thể đơn dịng kháng TNF- có lợi so với thụ thể hòa tan Điều trị kết hợp kháng nhiều cytokin có lợi làm tăng tác dụng kháng TNF- Nghiên cứu điều trị kháng thụ thể IL-1â Kháng thụ thể IL-1â gắn loại thụ thể IL-1â Bảng 1.4 Tóm tắt thử nghiệm dùng kháng thụ thể IL-1â Tác giả Loại nghiên cứu Fisher 1994 Fisher 1994 Opal 1997 Tất Giai đọan Mù đôi, giai đoạn Mù đôi, giai đoạn Thời gian điều trị (ngày) 3 Tiêu chuẩn NKH nặng, SNK NKH nặng, SNK NKH nặng, SNK Số bệnh nhân 99 Tử vong Chứng Điều trị 44% 24% 893 34% 30% 696 36% 33% 1688 36% 31% Odd ratio 2,44 (0,85-7,04) 1,19 (0,88-1,62) 1,16 (0,84-1,60) 1,25 (1,01-1,54) Các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng thất bại việc hiệu kháng TNF- IL-1â do: - Tính phức tạp hệ thống cytokin NKH Do điều trị nhắm vào cytokin khơng cải thiện tử vong TNF- IL-1â cytokin quan trọng NKH cịn nhiều cytokin khác - So với thực nghiệm động vật kháng cytokin thường dùng đồng thời hay trước chất gây tổn thương bắt đầu Các thử nghiệm lâm sàng chưa tính đến yếu tố bệnh kèm, di truyền, tác nhân, vị trí độ nặng nhiễm khuẩn thời gian dùng kháng cytokin thường từ 1-24 sau tổn thương bắt đầu - Điều trị kháng cytokin hiệu viêm đa khớp dạng thấp bệnh Crohn Vì cần phát mục tiêu điều trị NKH Một số nghiên cứu điều trị kháng IL-6 IL-10 đến chưa có hiệu lâm sàng 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO 84