DỊ ỨNG THUỐC TS Châu Văn Trở MỤC TIÊU Trình bày phân loại dị ứng thuốc theo miễn dịch Trình bày dạng lâm sàng dị ứng thuốc Trình bày hai yếu tố để chẩn đốn dị ứng thuốc Trình bày nguyên tắc điều trị xử trí dị thuốc ĐẠI CƯƠNG Dị ứng thuốc (toxidermie = adverse cutaneous drug reactions) gọi nhiễm độc dị ứng thuốc, dị ứng da thuốc, phản ứng thuốc…là bệnh thường gặp chuyên ngàng Da liễu Biểu lâm sàng đa dạng gây tổn thương nhiều quan nội tạng, đặc biệt da niêm mạc Các thuốc gây dị ứng, số nhóm thuốc thường gặp: Huyết thanh, hormon, vaccine, loại kháng sinh đặc biệt nhóm Sulfamide, thuốc tê, thuốc kháng viêm non – steroids, thuốc chữa sốt rét, thuốc an thần kinh… Một số trường hợp nặng Stevens – Johnson, Lyell bệnh nhân tử vong PHÂN LOẠI: Theo miễn dịch, chia làm type: 2.1 Type I: Phản ứng miễn dịch qua trung gian IgE Thường thuốc (dị ứng nguyên) dùng đường tiêm (IM, IV) Thời gian xảy đột ngột tiêm, vừa dừng mũi tiêm hay vòng vài phút sau tiêm Biểu lâm sàng: Mề đay, phù mạch da, niêm mạc quan khác “Cơn hen thuốc” co thắt phế quản, khó thở Nặng choáng phản vệ với tụt huyết áp, da lạnh tái, vã mồ hôi, tim nhanh nhỏ, co thắt phế quản, nghẹt thở, ngất, mê…có thể tử vong Cơ chế: Người có mẫn cảm với kháng ngun hình thành IgE cố định mastocytes basophils Khi kháng nguyên vào lần hai xảy phản ứng kết hợp kháng nguyên – kháng thể làm vỡ tế bào mast giải phóng histamin số hố chất trung gian acetylcholin, serotonin, bradikinin,…bệnh cảnh chủ yếu tự nhiễm độc histamin Thường thuốc tiêm penicilline, streptomycin, huyết dị loại,… 2.2 Type II: Phản ứng độc tế bào Thuốc chất chuyển hóa thuốc (kháng nguyên) kết hợp với kháng thể độc tế bào (cytotoxic antibody) tiêu huỷ tế bào tiểu cầu gây xuất huyết, hạ tiểu cầu, hạ bạch cầu Các thuốc thường dung: cephalosporine, sulfonamide, quinine, chlorpromazine,… 2.3 Type III: Bệnh huyết thanh, viêm mao mạch thuốc Cơ chế: IgG IgM hình thành chống lại thuốc với tham gia hoạt hoá bổ thể Phức hợp miễn dịch lắng đọng thành mạch máu nhỏ gây viêm mao mạch Nội mạc mạch máu tổn thương gây kết dính tiểu cầu làm tắc nghẽn, thiếu máu, hoại tử tổ chức Thường xảy sau dùng thuốc – ngày (sulfamide, penicilline, streptomycin ) Biểu lâm sàng: Viêm mao mạch, mề đay, viêm khớp, viêm thận, viêm phế nang, thiếu máu tán huyết, bạch cầu hạt, viêm đa dây thần kinh, viêm tim , sốt ban … 2.4 Type IV: Miễn dịch qua trung gian tế bào Phản ứng miễn dịch trung gian tế bào, kiểu mẩn chậm Các lympho bào mẫn cảm phản ứng với thuốc giải phóng cytokines gây nên đáp ứng viêm da Lâm sàng: viêm da tiếp xúc, hồng ban sắc tố cố định tái phát LÂM SÀNG Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất phong phú và đa dạng, với bất kỳ một biểu hiện nào da bệnh nhân xuất hiện đột ngột sau dùng thuốc thì chúng ta có thể nghĩ đến dị ứng thuốc Các thể lâm sàng bao gồm: Ban mề đay cấp phù Quinke, thay đổi sắc tố da, ban xuất huyết, hồng ban sắc tố cố định tái phát, phát ban nhạy cảm ánh sáng, hồng ban đa dạng, hồng ban nút, đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens – Johnson, hội chứng Lyell (TEN) 3.1 Ban mề đay cấp phù Quinke Hay gặp, nguy hiểm phù quản gây suy hô hấp cấp Chẩn đoán: - Tiền sử dùng thuốc: đường uống, tiêm, bôi, dùng vài ngày Xuất đột ngột, nhanh chóng, có tính thời Khu trú hay rải rác toàn thân: nhiều sẩn phù, sẩn liên kết thành mảng ngoằn ngoèo hình đồ Ngứa dội, có khó thở, đau bụng, tiêu chảy Thuốc gây mề đay: kháng sinh, hạ sốt, giảm đau Hình 1: Mề đay cấp 3.2 Thay đổi sắc tố da Thuốc làm thay đổi sắc tố da, thường tăng sắc tố chế: Kích hoạt hắc tố bào, lắng đọng thuốc da số kim loại nặng: vàng, thuỷ ngân ,tăng nhạy cảm với ánh sáng Ví dụ: Thuốc kháng sốt rét làm da vàng hay xám, thạch tín làm tăng sắc tố da lan toả, zidovudin làm tăng sắc tố da móng Hình 2: Tăng sắc tố clofazimine 3.3 Ban xuất huyết Lâm sàng: xuất huyết dạng điểm, mảng, bóng nước xuất huyết, loét Có thể tổn thương quan: mắt, não, thận,…Các thuốc thường sử dụng kháng sinh, furosemmide, phenyltoin,… 3.4 Hồng ban sắc tố cố định tái phát Đặc điểm lâm sàng: Tổn thương hồng ban hình trịn, bầu dục, phù nề, có bóng nước, trợt, nhiễm sắc giai đoạn thối lui Số lượng thường ít, vài thương tổn Có thể trợt miệng sinh dục gây đau Thường tái phát sau lần dùng thuốc, cố định số vị trí, màu đỏ, đỏ sẫm, tím Sau dừng thuốc vài ngày đến vài tuần tổn thương chỉ còn lại các dát tăng sắc tố Càng tái phát nhiều lần tổn thương sậm màu lâu Căn nguyên: Các thuốc thường phenolphtalein, kháng sinh tetracycline, minocycline, sulfonamides,…, thuốc kháng viêm salicylates, non - steroids, phenylbutazol, thuốc ngủ barbituric, thuốc tránh thai, quinine Thức ăn loại đậu, chất màu thực phẩm Hình 3:Hồng ban sắc tố cố định tái phát 3.5 Hồng ban đa dạng Căn nguyên: HBĐD hội chứng phức tạp nhiều nguyên nhân như: Thuốc hạ sốt, thuốc ngủ, trợ tim, thuỷ ngân, penicillin, sulfonamids, tiêm chủng BCG, thủy đậu, bại liệt Bệnh nhiễm khuẩn viêm họng, viêm phổi, thương hàn nhiễm siêu vi, nhiễm nấm, ký sinh trùng, bệnh tạo keo lupus đỏ Cơ chế sinh bệnh: Cơ chế cảm ứng thể với kháng nguyên độc chất, siêu vi, vi khuẩn sản phẩm chúng Lâm sàng: Nhiều thương tổn da dát, sẩn cục, mụn nước, bóng nước, xếp nhiều hình dạng hình nhẫn, hình vịng cung, hình bia bắn…Nếu kéo dài có chấm xuất huyết Vị trí mặt, cổ, cẳng tay, cẳng chân, mu bàn tay, bàn chân Thể dát sẩn: Những dát giới hạn rõ, xung quanh có sẩn phù sẩn chắc, đầu tù, khuynh hướng lan ngoại vi liên kết thành mảng, nhiều vòng cung, màu xanh xám, vàng, đỏ, liên kết thành hình nhẫn, hình bia, trung tâm màu sáng Tiến triển 1- tuần, giai đọan cuối có có bong vảy Thể mụn nước bóng nước: Các mụn nước cụm lại, liên kết thành bóng nước Điển hình bóng nước có hoại tử vịng mụn nước nhỏ, ngồi rìa vịng hồng ban tạo thành hình bia bắn Nếu tiến triển nặng thể bóng nước chuyển thành hội chứng Stevens- Johnson Vị trí khu trú đặc biệt lịng bàn tay, lịng bàn chân, niêm mạc miệng, sinh dục Triệu chứng ngứa nhẹ Tiến triển đợt liên tiếp 2-8 tuần Ngày nặng dần Hình 4: Hồng ban đa dạng 3.6 Hờng ban nút Lâm sàng có giai đoạn: Giai đoạn tiền triệu: kéo dài 3-6 ngày với biểu hiện: sốt, đau khớp, đau bụng, nhiễm trùng mũi, họng Giai đoạn toàn phát: nốt đỏ cẳng tay, đùi, cẳng chân Số lượng –6 nốt, thường hai bên Giai đoạn lui bệnh: tự nhiên nhanh nghỉ ngơi hay điều trị triệu chứng Nguyên nhân: Do nhiều loại thuốc giảm đau, kháng viêm, kháng sinh,… 3.7 Đỏ da toàn thân Đỏ da tróc vảy tồn thân, ngứa, thường kèm ớn lạnh, dễ nhiễm trùng thứ phát Thể đỏ da tồn thân thể khơ: đỏ, bong vảy, da khơ Thể đỏ da toàn thân thể ướt: đỏ, phù nề, nứt da, chảy nước kẽ, trợt, tiết dịch Thuốc thường gây bệnh là: sulfamides, kháng sốt rét, barbituriques 3.8 Phát ban nhạy cảm ánh sáng Phototoxic: Phát ban sau 2-6 tiếp xúc ánh nắng, liên quan liều thuốc sử dụng Các thuốc thường dùng tetracyclline, doxycyclline ,methotrexate, psoralen Photoallergic: Phát ban vòng 24-48 sau tiếp xúc ánh sáng, không liên quan liều Các thuốc thường dùng kháng viêm không steroid, thiazide, griseofulvine,… 3.9 Hội chứng Stevens – Johnson Diễn tiến cấp tính, nặng Tổn thương < 10% diện tích thể Tổn thương bóng nước tập trung hốc tự nhiên (mắt, miệng, sinh dục) Biểu da thường hồng ban đa dạng Ở nội tạng viêm phổi, viêm gan, thận Tồng trạng bệnh nhân có sốt cao, suy kiệt, nhiễm độc Tiên lượng nặng 3.10 Hội chứng Lyell (TEN) TEN tập hợp triệu chứng da nội tạng nặng Tổn thương > 30% diện tích thể Căn nguyên thuốc chiếm 77%, tự phát 23% Tỉ lệ thuốc thường gặp: kháng viêm không steroid 43%, sulfamid 25%, thuốc chống co giật 10%, thuốc khác 4% (kháng herpes, kháng lao, hydantoin, halloperidol,…) Bệnh thường xuất người khoẻ mạnh, sau dùng thuốc từ 10 –30 ngày, sớm ngày, trung bình 14 ngày, có trường hợp tới 45 ngày Lâm sàng: Bệnh tiến triển cấp tính vài giờ, đột ngột sốt cao, rét run, đánh trống ngực, suy nhược, nhức đầu, ngủ, đau miệng, ăn không ngon, đau nhược Trường hợp nhẹ có khả tiến triển thành nặng sau –3 ngày, hôn mê Tổn thương da: Các dát đỏ giống ban sởi hồng ban lan toả, hồng ban đa dạng, bóng nước lớn, trợt Các tổn thương da nhanh chóng lan rộng , đỏ sẫm, trợt da, đau rát Dấu Nikolsky (+) Tổn thương niêm mạc: Viêm giác mạc, viêm giác mạc mủ, loét giác mạc, sưng phù mí mắt, sợ ánh sang Viêm, trợt, loét niêm mạc miệng, hầu họng Trợt loét niêm mạc thực quản, dày, tá tràng, ruột, viêm loét âm hộ, âm đạo Dấu hiệu toàn thân: Sốt 39 – 40ºC, mệt mỏi, hôn mê Tổn thương quan khác như: Xuất huyết tiêu hoá, viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi, viêm cầu thận (tăng creatinin), viêm gan (tăng transaminase), giảm bạch cầu, tiểu cầu, viêm tuỵ, rối loạn nước điện giải Bệnh nhân dễ tử vong không điều trị kịp thời cách Tử vong nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng phổi, rối loạn nước điện giải, xuất huyết dày ruột, dinh dưỡng Hình 5: Hội chứng Lyell (Nguồn: Habif 2016) DIỄN TIẾN VÀ DỰ HẬU Khi chẩn đoán điều trị dự hậu thường tốt trừ hội chứng Lyell hay TEN (ly thượng bì hoại tử = toxic epidermal necrolysis = TEN) ĐIỀU TRỊ 5.1 Ngừng thuốc nghi ngờ gây dị ứng 5.2 Xử trí theo thể lâm sàng: Thể nhẹ: hồng ban khu trú, mề đay cần dùng kháng histamin vitamin C liều cao Thể trung bình: Phù Quincke, phù quản, đau bụng, nơn, tiêu chảy: có định dùng kháng histamin corticoid uống liều trung bình Thể nặng: Bóng nước, bóng nước xuất huyết, hội chứng Stevens Johnson, Lyell, hồng ban đa dạng với biểu da đa dạng, rầm rộ…: - Điều trị thuốc kèm chế độ chăm sóc chu đáo - Nếu dính mi mắt: tách mi, nhỏ nước muối sinh lý - Lau rửa miệng, hậu môn, chấm thuốc màu milian, eosin 2%, castellani - Chế độ ăn lỏng, nhiều đạm, bù nước, điện giải - Corticoid 1,5-2 mg/kg/ngày - Cho kháng sinh để chống nhiễm khuẩn, vitamin C liều cao DỰ PHÒNG Dùng thuốc định Chỉ dùng thuốc cần thiết Theo dõi phản ứng sử dụng thuốc TÓM TẮT BÀI Dị ứng thuốc bệnh thường gặp chuyên ngành Da liễu Biểu lâm sàng đa dạng gây tổn thương nhiều quan nội tạng, đặc biệt da niêm mạc Một số trường hợp nặng gây tử vong Các thuốc gây dị ứng tùy theo địa người Điều trị, diễn tiến tiên lượng tùy theo thể bệnh TỪ KHÓA Dị ứng thuốc, ban mề đay cấp phù Quinke, thay đổi sắc tố da, ban xuất huyết, hồng ban sắc tố cố định tái phát, phát ban nhạy cảm ánh sáng, hồng ban đa dạng, hồng ban nút, đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens – Johnson, hội chứng Lyell (TEN) CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ Phát biểu sau không đúng: a Tất thuốc có khả gây dị ứng b Một số trường hợp dị ứng thuốc tử vong c Đa số thể lâm sàng dị ứng thuốc nhẹ d Đa số thể lâm sàng dị ứng thuốc nặng Ban mề đay cấp thuốc có đặc điểm: a Xuất đột ngột, biến nhanh b Xuất từ từ, biên nhanh c Xuất đột ngột, kéo dài vài ngày d Xuất từ từ, kéo dài vài ngày Thuốc làm tăng sắc tố da chế sau đây: a Kích hoạt hắc tố bào b Sự lắng đọng thuốc da c Tăng nhạy cảm với ánh sáng d Tất chế Hồng ban sắc tố cố định tái: a Vị trí khơng thay đổi sau lần tái phát b Màu sắc không thay đổi sau lần tái phát c Độ nặng không thay đổi sau lần tái phát d Tất đặc điểm sai Lâm sàng hồng ban sắc tố định tái phát: a Hồng ban + tăng sắc tố b Mụn nước, bóng nước c Vết trợt d Tất Hồng ban đa dạng: a Là thể lâm sàng dị ứng thuốc b Là hội chứng nhiều nguyên nhân c Lâm sàng đa dạng d Tất Thương tổn đặc trưng hồng ban đa dạng a Thương tổn hình “bia bắn: b Mụn nước, bóng nước đa dạng c Nhiều dát hồng ban đa dạng d Nhiều mảng hồng ban đa dạng Lâm sàng hồng ban nút có giai đoạn? a Có giai đoạn: Hồng ban nốt da b Có giai đoạn: Tiền triệu, tồn phát, lui bệnh c Có giai đoạn: Tiền triệu, hồng ban, nốt da, lui bệnh d Tất sai Thuốc sau gây phát ban nhạy cảm ánh sáng? a Tetracycline b Doxycyclline c Psoralen d Tất thuốc 10 Hội chứng Lyell có đặc điểm sau: a Tổn thương > 30% diện tích thể b Tổn thương đa quan c Là thể nặng dị ứng thuốc d Tất ĐÁP ÁN: 1d 2a 3d 4d 5d 6d 7a 8b 9d 10d TÀI LIỆU THAM KHẢO: Dermatology atlas, http://www.atlasdermatologico.com.br/ Fitzpatrick’s (2012), “Cutaneous reaction to drugs”, Dermatology in general medicine Rook’s (2016), “Benign and severe cutaneous reactions to drugs” textbook of dermatology Thomas Habif ’s (2016), “Exanthems and drug eruptions”, Clinical dermatology