Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân đa u tủy có khuếch đại 1q21 tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THÙY ANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ KHUẾCH ĐẠI 1q21 TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THÙY ANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ KHUẾCH ĐẠI 1q21 TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU) MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan báo cáo cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận văn TRẦN THÙY ANH MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi DANH MỤC SƠ ĐỒ vii DANH MỤC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐA U TỦY 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ 1.1.3 Sinh bệnh học .4 1.1.4 Đặc điểm di truyền .8 1.1.5 Đặc điểm sinh học 15 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH 21 1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán .21 1.2.2 Giai đoạn bệnh 21 PHÂN NHÓM NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH 22 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ .25 1.4.1 Lịch sử thuốc điều trị 25 1.4.2 Thuốc ức chế proteasome 26 1.4.3 Điều trị công .28 1.4.4 Điều trị củng cố điều trị trì 29 1.4.5 Đánh giá đáp ứng điều trị 29 CÁC KĨ THUẬT PHÁT HIỆN BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ 30 1.5.1 Kĩ thuật phân tích nhiễm sắc thể 30 1.5.2 Kĩ thuật lai chỗ phát huỳnh quang 31 1.5.3 Kĩ thuật lai so sánh hệ gen 31 1.5.4 Tình hình nghiên cứu khuếch đại 1q giới Việt Nam 32 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 36 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn vào .36 2.2.2 Tiêu chuẩn loại .36 2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 36 2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 37 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 38 2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán .38 2.3.2 Phân giai đoạn bệnh 39 2.3.3 Phân nhóm nguy 39 2.3.4 Đánh giá đáp ứng điều trị 39 2.3.5 Tiến hành kĩ thuật lai chỗ phát huỳnh quang 40 2.3.6 Xử lí số liệu phân tích kết xác suất thống kê .40 2.3.7 Định nghĩa biến số nghiên cứu 41 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 43 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 43 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 44 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 44 3.1.2 So sánh đặc điểm sinh học nhóm có khơng có khuếch đại 1q 50 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU .53 3.2.1 Đáp ứng điều trị bệnh nhân 53 3.2.2 Đáp ứng điều trị nhóm có khơng có khuếch đại 1q 56 3.2.3 Ảnh hưởng yếu tố khác lên đáp ứng điều trị nhóm có khuếch đại 1q 57 TỈ LỆ TÁI PHÁT, TỈ LỆ TỬ VONG, THỜI GIAN SỐNG CỊN TỒN BỘ (OS), THỜI GIAN SỐNG BỆNH KHƠNG TIẾN TRIỂN (PFS) 59 3.3.1 Tỉ lệ tái phát tử vong bệnh nhân 59 3.3.2 OS PFS bệnh nhân 59 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 65 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 65 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 65 4.1.2 So sánh đặc điểm sinh học nhóm có khơng có khuếch đại 1q 73 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU .76 4.2.1 Đáp ứng điều trị bệnh nhân 76 4.2.2 Đáp ứng điều trị nhóm có khơng có khuếch đại 1q 78 4.2.3 Ảnh hưởng yếu tố khác lên đáp ứng điều trị nhóm có khuếch đại 1q 80 TỈ LỆ TÁI PHÁT, TỈ LỆ TỬ VONG, THỜI GIAN SỐNG CỊN TỒN BỘ (OS), THỜI GIAN SỐNG BỆNH KHÔNG TIẾN TRIỂN (PFS) 80 4.3.1 Tỉ lệ tái phát tử vong bệnh nhân 80 4.3.2 OS PFS bệnh nhân 81 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 86 KẾT LUẬN 87 KIẾN NGHỊ .89 TÀI LIỆU THAM KHẢO 90 PHỤ LỤC 97 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT TÊN ĐẦY ĐỦ TÊN VIẾT TẮT GTBG Ghép tế bào gốc NST Nhiễm sắc thể KRd Carfilzomib/Lenalidomide/Dexamethasone VCD Velcade (Bortezomib)/Cyclophosphamide/Dexamethasone VD Velcade (Bortezomib)/Dexamethasone VTD Velcade (Bortezomib)/Thalidomide/Dexamethasone VRD Velcade (Bortezomib)/Lenalidomide/Dexamethasone DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT TÊN ĐẦY ĐỦ - Ý NGHĨA VIẾT TẮT aCGH Array comparative genomic hybridization (lai so sánh hệ gen) amp(1q) 1q amplification (khuếch đại nhánh dài nhiễm sắc thể số 1) B2M Beta-2-microglobulin BAFF B-cell activating factor (yếu tố hoạt hóa tế bào B) bFGF Basic fibroblast growth factor (yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi bản) BMP Bone morphogenetic protein (protein tạo hình xương) CT-scan Computed tomography scan (chụp cắt lớp vi tính) CR Complete response (đáp ứng hoàn toàn) DNA Deoxyribonucleic acid EMN European Myeloma Netwwork (mạng lưới đa u tủy châu Âu) FDA Food and Drug Administration (cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) FISH Fluorescence in situ hybridization (lai chỗ phát huỳnh quang) GFR Glomerular filtration rate (độ lọc cầu thận) Hb Hemoglobin (huyết sắc tố) IFM Intergroupe Francophone du Myelome (hiệp hội đa u tủy nhóm nước Pháp ngữ) IgH Immunoglobulin heavy (globulin miễn dịch chuỗi nặng) IGF-1 Insulin-like growth factor (yếu tố tăng trưởng giống insulin) IL Interleukin IMWG International Myeloma Working Group (tổ chức nghiên cứu đa u tủy quốc tế) ISS International Staging System (hệ thống phân giai đoạn quốc tế) LDH Lactate dehydrogenase i MGUS Monoclonal gammopathy of undetermined significance (bệnh gammaglobulin đơn dịng có ý nghĩa khơng xác định) MM Multiple myeloma (bệnh đa u tủy) M-protein Monoclonal protein (protein đơn dòng) MRI Magnetic Resonance Imaging (cộng hưởng từ) mSMART Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy MVD Microvessel density (mật độ vi mạch) NCCN National Comprehensive Cancer Network (mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia) NF-kB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B (yếu tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa tế bào B hoạt động) NGS Next generation sequencing (giải trình tự gen hệ mới) OS Overall survival (thời gian sống cịn tồn bộ) PC Plasma cell (tương bào) PCR Polymerase chain reaction (phản ứng khuếch đại chuỗi polymerase) PD Progresssive disease (bệnh tiến triển) PFS Progression free survival (thời gian sống bệnh không tiến triển) PI Proteasome inhibitor (thuốc ức chế proteasome) PR Partial response (đáp ứng phần) PTHrP Parathyroid hormone-related protein (protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp) R-ISS Revised International Staging System (hệ thống phân giai đoạn quốc tế sửa đổi) SD Stable disease (bệnh ổn định) SMM Smoldering multiple myeloma (đa u tủy không triệu chứng) sPCL Secondary plasma cell leukemia (bệnh bạch cầu dòng tương bào thứ phát) TNF Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) TP53 Tumor protein p53 (protein khối u p53) ULN Upper limit of normal (giới hạn bình thường) VEGF Vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) VGPR Very good partial response (đáp ứng phần tốt) VWF Von Willebrand factor (yếu tố von Willebrand) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 42 Hoang P H., Cornish A J., Dobbins S E., et al (2019), "Mutational processes contributing to the development of multiple myeloma", Blood cancer journal, (8), pp 1-11 43 Hoffbrand V., Moss P (2015), "Multiple myeloma and related disorders", Hoffbrand's Essential Haematology, pp 229-241 44 Karim K J., Hassan A M., Getta H A., et al (2020), "Frequency and prognostic significance of hypercalcemia in patients with multiple myeloma", Medical Journal of Babylon, 17 (4), pp 327 45 Kastritis E., Anagnostopoulos A., Roussou M., et al (2007), "Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents", haematologica, 92 (4), pp 546-549 46 Kenneth Kaushansky M., MACP, Marshall A Lichtman M., Josef T Prchal M., et al (2016), "Williams Hematology 9th", Part XI (107), pp 1733 - 1747 47 Keohane E M., Otto C N., Walenga J M (2019), "Cytogenetics/Cytogenomics", Rodak's Hematology: Clinical Principles and Applications, pp 525-539 48 Keohane E M., Otto C N., Walenga J M (2019), "Molecular Diagnostics in Hematopathology", Rodak's Hematology: Clinical Principles and Applications, pp 495-524 49 Kumar S., Fonseca R., Ketterling R P., et al (2012), "Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics", Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 119 (9), pp 2100-2105 50 Kumar S K., Callander N S., Adekola K., et al (2020), "Multiple myeloma, version 3.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology", Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 18 (12), pp 1685-1717 51 Kumar S K., Dispenzieri A., Lacy M Q., et al (2014), "Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients", Leukemia, 28 (5), pp 1122-1128 52 Kumar S K., Rajkumar S V (2018), "The multiple myelomas—current concepts in cytogenetic classification and therapy", Nature reviews Clinical oncology, 15 (7), pp 409-421 53 Kwaan H C (2013), "Hyperviscosity in plasma cell dyscrasias", Clinical hemorheology and microcirculation, 55 (1), pp 75-83 54 Kyle R A., Gertz M A., Witzig T E., et al., "Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma" in Mayo Clinic Proceedings 2003 Elsevier 55 Lee B.-H., Shin S H., Min C.-K., et al (2013), "Role of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients receiving botezomib-containing induction therapy", International journal of hematology, 97 (5), pp 634-639 56 Lee H., Jimenez-Zepeda V H (2020), "The Prognostic Role of Lactate Dehydrogenase at First Relapse of Multiple Myeloma", Acta Haematologica, 143 (6), pp 513-514 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 57 Liu L., Yu Z., Cheng H., et al (2020), "Multiple myeloma hinders erythropoiesis and causes anaemia owing to high levels of CCL3 in the bone marrow microenvironment", Scientific reports, 10 (1), pp 1-14 58 Ludwig H., Miguel J., Dimopoulos M., et al (2014), "International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care", Leukemia, 28 (5), pp 981-992 59 Martínez Mateu J., Losada González G., Vila M., et al (2011), "Multiple myeloma, severe hypercalcaemia, acute renal failure and multiple organ failure due to calcinosis", Nefrología (English Edition), 31 (2), pp 233-234 60 McCarthy P L., Holstein S A., Petrucci M T., et al (2017), "Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis", Journal of Clinical Oncology, 35 (29), pp 3279 61 Mikhael J R., Dingli D., Roy V., et al., "Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and RiskAdapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013" in Mayo Clinic Proceedings 2013 Elsevier 62 Muta T., Iida S., Matsue K., et al., Predictive significance of serum beta 2microglobulin levels and M-protein velocity for symptomatic progression of smoldering multiple myeloma, 2014, American Society of Hematology Washington, DC 63 Neben K., Jauch A., Hielscher T., et al (2013), "Progression in smoldering myeloma is independently determined by the chromosomal abnormalities del (17p), t (4; 14), gain 1q, hyperdiploidy, and tumor load", Journal of clinical oncology, 31 (34), pp 4325-4332 64 Neuse C J., Lomas O C., Schliemann C., et al (2020), "Genome instability in multiple myeloma", Leukemia, 34 (11), pp 2887-2897 65 Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S., et al (2015), "Revised international staging system for multiple myeloma: a report from International Myeloma Working Group", Journal of clinical oncology, 33 (26), pp 2863 66 Paquin A., Kumar S K., Buadi F K., et al., Overall survival of transplant eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: comparative effectiveness analysis of modern induction regimens on outcome, 2017, American Society of Hematology Washington, DC 67 Pawlyn C., Melchor L., Murison A., et al (2015), "Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations", Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 125 (5), pp 831-840 68 Pinto V., Bergantim R., Caires H R., et al (2020), "Multiple myeloma: Available therapies and causes of drug resistance", Cancers, 12 (2), pp 407 69 Rajan A., Rajkumar S (2015), "Interpretation of cytogenetic results in multiple myeloma for clinical practice", Blood cancer journal, (10), pp e365e365 70 Rajkumar S., Gupta V., Fonseca R., et al (2013), "Impact of primary molecular cytogenetic abnormalities and risk of progression in smoldering multiple myeloma", Leukemia, 27 (8), pp 1738-1744 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 71 Rajkumar S V (2020), "Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk‐ stratification and management", American journal of hematology, 95 (5), pp 548567 72 Rajkumar S V (2019), "Multiple myeloma: Every year a new standard?", Hematological oncology, 37, pp 62-65 73 Rajkumar S V., Kyle R., Connor R (2011), "Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma", UpToDate Waltham: UpToDate 74 Rossi D., Fangazio M., De Paoli L., et al (2010), "Beta‐2‐microglobulin is an independent predictor of progression in asymptomatic multiple myeloma", Cancer, 116 (9), pp 2188-2200 75 Sawyer J R., Tian E., Heuck C J., et al (2015), "Evidence of an epigenetic origin for high-risk 1q21 copy number aberrations in multiple myeloma", Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 125 (24), pp 3756-3759 76 Saxe D., Seo E.-J., Bergeron M B., et al (2019), "Recent advances in cytogenetic characterization of multiple myeloma", International Journal of Laboratory Hematology, 41 (1), pp 5-14 77 Schmidt T M., Barwick B G., Joseph N., et al (2019), "Gain of Chromosome 1q is associated with early progression in multiple myeloma patients treated with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone", Blood Cancer Journal, (12), pp 94 78 Scott E C., Hari P., Kumar S., et al (2018), "Staging systems for newly diagnosed myeloma patients undergoing autologous hematopoietic cell transplantation: the revised international staging system shows the most differentiation between groups", Biology of Blood and Marrow Transplantation, 24 (12), pp 2443-2449 79 Shaughnessy J (2005), "Amplification and overexpression of CKS1B at chromosome band 1q21 is associated with reduced levels of p27 Kip1 and an aggressive clinical course in multiple myeloma", Hematology, 10 (sup1), pp 117126 80 Shaughnessy Jr J D., Qu P., Usmani S., et al (2011), "Pharmacogenomics of bortezomib test-dosing identifies hyperexpression of proteasome genes, especially PSMD4, as novel high-risk feature in myeloma treated with Total Therapy 3", Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 118 (13), pp 3512-3524 81 Shragai T., Gatt M E., Shaulov A., et al (2018), "Characteristics and Outcome of Multiple Myeloma Patients Presenting with Anemia Only: a Retrospective MultiCenter Study", Blood, 132, pp 5578 82 Steiner N., Hajek R., Sevcikova S., et al (2018), "The plasma levels of the angiogenic cytokine endocan are elevated in patients with multiple myeloma", Anticancer research, 38 (9), pp 5087-5092 83 Stewart A K., Fonseca R (2007), "Review of molecular diagnostics in multiple myeloma", Expert review of molecular diagnostics, (4), pp 453-459 84 Terpos E., Katodritou E., Roussou M., et al (2010), "High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international myeloma staging system Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh even in the era of novel agents", European journal of haematology, 85 (2), pp 114119 85 Terpos E., Ntanasis-Stathopoulos I., Gavriatopoulou M., et al (2018), "Pathogenesis of bone disease in multiple myeloma: from bench to bedside", Blood cancer journal, (1), pp 1-12 86 Usmani S., Rodriguez-Otero P., Bhutani M., et al (2015), "Defining and treating high-risk multiple myeloma", Leukemia, 29 (11), pp 2119-2125 87 Vakiti A., Mewawalla P (2018), "Malignancy-related hypercalcemia" 88 Varettoni M., Corso A., Pica G., et al (2010), "Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients", Annals of Oncology, 21 (2), pp 325-330 89 Varma A., Sui D., Milton D R., et al (2020), "Outcome of multiple myeloma with chromosome 1q gain and 1p deletion after autologous hematopoietic stem cell transplantation: Propensity score matched analysis", Biology of Blood and Marrow Transplantation, 26 (4), pp 665-671 90 Walker B A., Boyle E M., Wardell C P., et al (2015), "Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma", Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 33 (33), pp 3911 91 Walker B A., Wardell C P., Murison A., et al (2015), "APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma", Nature communications, (1), pp 1-11 92 Weaver C J., Tariman J D., "Multiple myeloma genomics: A systematic review" in Seminars in oncology nursing 2017 Elsevier 93 Wu P., Davies F E., Boyd K., et al (2009), "The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome of myeloma", Leukemia & lymphoma, 50 (2), pp 230-235 94 Zomas A., Terpos E., Katodritou E., et al., Hypercalcemia remains an adverse prognostic factor for newly diagnosed patients with symptomatic multiple myeloma in the era of novel anti-myeloma therapies, independently of age, ISS stage and treatment type: an analysis of 2129 patients, 2014, American Society of Hematology Washington, DC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu Phần hành chính: Mã số hồ sơ: Địa (Tỉnh/Thành Phố): TÊN BIẾN SỐ Họ tên (Viết tắt tên): Ngày nhập viện: ĐỊNH NGHĨA VÀ GIÁ TRỊ CỦA BIẾN SỐ Đặc điểm   1.1 Giới tính 1.4 Tuổi lúc nhập viện Nam = Nữ = Nam Nữ Tuổi theo năm dương lịch, dựa vào sinh nhật gần thời điểm nhập viện Lâm sàng lúc nhập viện 2.1 Triệu chứng chuyên biệt 2.1.1 Thiếu máu 2.1.2 Đau nhức xương 2.1.3 Sốt 2.1.4 Sụt cân 2.1.5 Xuất huyết KQ   Có = Khơng = 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.2 Triệu chứng khác 2.3.Bệnh nền/bệnh kèm theo Cận lâm sàng lúc chẩn đoán 3.1 Nồng độ Hemoglobin Mức Hgb bệnh nhân lúc chẩn đoán (g/dL) 3.2 Số lượng tiểu cầu Số lượng tiểu cầu PLT lúc chẩn đoán (k/uL) 3.3 Nồng độ creatinin máu Nồng độ Cre, lúc chẩn đốn (µmol/L) 3.4 Nồng độ Calci máu Nồng độ Ca 2+, lúc chẩn đoán (mmol/L) 3.5 Nồng độ Albumin máu Nồng độ Albumin máu lúc chẩn đoán (g/L) 3.6 Nồng độ Protein máu Nồng độ Protein máu lúc chẩn đoán (g/L) 3.7 2 microglobulin máu Nồng độ 2 microglobulin máu (mg/L) 3.6 Tổn thương xương   Có = Khơng = 3.8 Chuỗi nặng 3.8.1 IgG 3.8.2 IgM 3.8.3 IgA    IgG = IgM = IgA = Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng Có Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÊN BIẾN SỐ ĐỊNH NGHĨA VÀ GIÁ TRỊ CỦA BIẾN SỐ 3.9 Chuỗi nhẹ tự 3.9.1 Kappa 3.9.2 Lambda   Kappa = Lambda = 3.10 Giai đoạn ISS 3.10.1 giai đoạn I 3.10.2 giai đoạn II 3.10.3 giai đoạn III    giai đoạn I = giai đoạn II = giai đoạn III = 3.11 NST đồ 3.11.1 Bình thường 3.11.2 Đa bội 3.11.3 Thiểu bội 3.11.4 Phức tạp 3.11.5 Khác      Bình thường = Đa bội = Thiểu bội = Phức tạp = Khác = 3.12 FISH 3.12.1 t(4;14) 3.12.2 t(14;16) 3.12.3 t(14;20) 3.12.4 del(17p) 3.12.5 del(13q) 3.12.6 amp(1q)   Có = Khơng =     VCD = VTD = VRD = VD =     VGPR = PR = SD = PD =   Có = Khơng =   Có = Khơng = KQ 3.12 3.12.1 3.12.2 3.12.3 3.12.4 3.12.5 3.12.6 Phác đồ điều trị 4.1 VCD 4.2 VTD 4.3 VRD 4.4 VD Đáp ứng điều trị 5.1 Sau công 5.2 Sau củng cố 5.1 5.2 Ghép tế bào gốc Sau điều trị 7.1 Tái phát/Tiến triển 7.2.1 Tái phát 7.2.2 Tiến triển 7.2 Thời gian tái phát 7.3 Tử vong Thời gian tái phát bệnh nhân Đơn vị: tháng   Có = Khơng = Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 7.1 7.2.1 7.2.2 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÊN BIẾN SỐ 7.4 Thời điểm tử vong ĐỊNH NGHĨA VÀ GIÁ TRỊ CỦA BIẾN SỐ Thời điểm tử vong từ lúc chẩn đoán Đơn vị: tháng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn KQ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Bảng phân chia giai đoạn bệnh theo hệ thống khác Giai đoạn I ISS R-ISS β2-microglobulin máu < 3,5 mg/L, albumin máu ≥ 3,5 g/dL ISS giai đoạn I bất thường nhiễm sắc thể nguy chuẩn FISH LDH máu ≤ giới hạn bình thường Durie-Salmon - Tất tiêu chuẩn sau: Hb > 10 g/dL Calci máu ≤ 12mg/dL XQ xương bình thường hay plasmocytoma đơn độc - M-protein: IgG < g/dL IgA < 3g/dL PBJ nước tiểu < 4g/24h II Không phải giai Không phải giai đoạn I Giữa giai đoạn I III đoạn I III III III β2-microglobulin máu ≥ 5,5 mg/L ISS giai đoạn III bất thường nhiễm sắc thể nguy cao FISH LDH máu > giới hạn bình thường - ≥ tiêu chuẩn sau: Hb < 8,5 g/dL Calci > 12 mg/dL Tổn thương xương nhiều nơi - M-protein cao: IgG > g/dL IgA > 5g/dL PBJ nước tiểu > 12 g/24h Tiêu chuẩn phụ: A: chức thận bình thường (cre < mg/dL) B: chức thận bất thường (cre ≥ mg/dL) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh viện Truyền máu Huyết học Phân loại đáp ứng Tiêu chuẩn đáp ứng Đáp ứng phần M-protein phát điện di miễn dịch cố định tốt huyết nước tiểu (-) điện di protein máu HOẶC (VGPR) M-protein huyết giảm ≥ 90% M-protein nước tiểu < 100 mg/24h Đáp ứng phần M-protein huyết giảm ≥ 50% VÀ (PR) M-protein nước tiểu 24h giảm ≥ 90% hay < 200 mg/24h Bệnh ổn định (SD) Không thỏa tiêu chuẩn khơng có tiêu chuẩn bệnh tiến triển Bệnh tiến triển Một tiêu chuẩn sau: (PD) Tăng ≥ 25% giá trị ban đầu:  M-protein huyết (tuyệt đối phải tăng ≥ 0,5 g/dL)  M-protein huyết tăng ≥ g/dL, thành phần M thấp ≥ g/dL  M-protein nước tiểu (tuyệt đối phải tăng ≥ 200 mg/24h Nếu bệnh nhân không đo nồng độ M-protein huyết thanh/nước tiểu chuỗi nhẹ tự do, xét tương bào tủy xương (tuyệt đối phải tăng ≥ 10%) Xuất tổn thương xương hay plasmocytoma mô mềm mới, hay xác định có tăng kích thước tổn thương xương/plasmocytoma mơ mềm trước Tái phát lâm sàng (clinical relapse) ≥ tiêu chuẩn sau:  Các điểm trực tiếp cho thấy bệnh và/hoặc tổn thương quan đích tăng thêm (CRAB) Khơng dùng tính tốn thời gian bệnh tiến triển thời gian sống không tiến triển bệnh Tuy nhiên dùng dấu hiệu sau cách chọn lọc lâm sàng: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh  Phát triển plasmacytoma mô mềm tổn thương xương  Có gia tăng kích thước plasmacytoma tổn thương xương có (≥ 50% đường kính cm)  Tăng calci máu (>11 mg/dL)  Giảm Hb ≥ g/dL không liên quan đến điều trị  Tăng creatinine máu ≥ mg/dL  Tăng độ quánh máu liên quan đến protein máu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Các bước tiến hành kĩ thuật FISH bệnh viện Truyền máu Huyết học Phương tiện nghiên cứu: Hệ thống bắt hình phân tích FISH (ISIS, MetaSystems Cty Đức Minh), mã DTHPT2100701:  Kính hiển vi Olympus BX51  Kính lọc DAPI, kính lọc Fusion, kính lọc Green U-MNIBA3, kính lọc Red UMWIG3, kính chắn tia UV Hình Kính hiển vi Olympus BX51 Đoạn dị (Probe): nghiên cứu, chúng tơi sử dụng đoạn dị DNA LSI dual-color t(1;19)(q23;p13) Cytocell Aquarius Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Hình Cấu trúc đoạn dò t(1;19)(q23;p13) Chuẩn bị mẫu Loại mẫu: Mẫu máu tủy ống nghiệm chứa heparin Điều kiện từ chối mẫu: Mẫu bị đông Điều kiện bảo quản mẫu:  Để nhiệt độ phòng thu hoạch ngày  Để – 80C vòng 24 Chuẩn bị mẫu: Mẫu để nhiệt độ phòng, chuyển qua ống nghiệm loại 15 mL để xử lý Tiến trình thực Điền thơng tin mẫu thu hoạch vào Phiếu thực xét nghiệm FISH (QT-DTPT43/BM01) Thu hoạch trực tiếp: Nhân viên thực đeo trang than hoạt tính trước tiến hành thu hoạch tế bào từ mẫu máu mẫu tủy Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Cho mL dung dịch 0,075M KCl vào ống nghiệm 15 mL chứa mẫu, trộn pipette nhựa mL; ủ 37oC ± 1oC x 25 phút bể ổn nhiệt Sau ủ mẫu bể ổn nhiệt 20 phút, dùng pipette tự động ống hút nhựa 25 mL pha 20 mL dung dịch Carnoy cho mẫu (pha từ mL dung dịch Acid acetic + 15 mL dung dịch Methanol) cho vào chai nhựa Thêm mL dung dịch Carnoy vào mẫu thử, trộn nhẹ Ly tâm 1500 vòng/ phút x phút, nhiệt độ phòng Hút bỏ dịch nổi, rửa tế bào với mL dung dịch Carnoy x 2-3 lần tế bào (tế bào có màu trắng) Chuẩn bị tiêu tế bào: Ghi thông tin bệnh nhân lên lam viết lông kim trước nhỏ tiêu Từ tế bào sau thu hoạch nhiễm sắc thể đồ thu hoạch trực tiếp, dùng micropipette 20 – 200 µL đầu típ 200 µL hút 50 µL dung dịch tế bào nhỏ giọt lên lam chuẩn bị sẵn hotplate 50oC ± 2oC Để khơ tiêu bản, lai sau cất tiêu vào hộp đựng slides lai vòng tháng Lưu trữ tế bào: dùng micropipett 100 – 1000 µL đầu típ 1000 µL hút tồn dung dịch tế bào lại sau nhỏ lam cho vào ống nghiệm lưu trữ mL thêm dung dịch Carnoy đủ 1,5 mL, cho vào hộp lưu mẫu 81 chỗ lưu trữ năm Vệ sinh nơi làm việc Biến tính lai hóa DNA: Nhân viên xét nghiệm thực phịng tối công việc sau: Điền tên probe cần lai cho tiêu vào phần ghi lam Đánh dấu vùng cần lai từ tiêu tế bào bút lông vào mặt sau lam Dùng máy trộn trộn tube probe ly tâm nhẹ máy spindown trước sử dụng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Nhỏ µL dung dịch probe vào vùng tiêu đánh dấu Dùng kẹp đầu nhọn gắp lamelle kích thước x mm (đuợc cắt bút kim cương từ lamelle 22 x 22 mm) phủ lên vùng vừa nhỏ dung dịch probe Cẩn thận dán keo cao su xung quanh lamelle vừa đậy, tránh để keo thấm vào bên Đặt tiêu vào máy ThermoBrite cài chương trình biến tính 75oC ± 0,5oC phút Cho tiêu vào hộp làm ẩm đặt vào tủ ủ 37oC ± 0,5oC 18 - 20 Vệ sinh nơi làm việc Rửa sau lai hóa: Chuẩn bị dung dịch rửa sau:  Cốc chứa 50 mL dung dịch 0,4 X SSC/0,3% NP~40 đặt bể ổn nhiệt 73oC ± 2oC 30 phút  Cốc chứa 50 mL dung dịch X SSC/0,1% NP~40 để nhiệt độ phòng  Cốc chứa 50 mL dung dịch 4xSSC pH = 7.0 để nhiệt độ phòng Lấy tiêu sau ủ, gỡ bỏ keo lamelle, cho vào cốc rửa phút, lắc nhẹ tiêu lần Chuyển qua cốc rửa phút Để khô tiêu bản, cho 20 L dung dịch DAPI 125 ng/mL lên vùng tiêu đánh dấu phút Cho tiêu vào cốc rửa nhanh giây Để khô tiêu nhiệt độ phịng, sau nhỏ 20 µL dung dịch PPD lên vùng tiêu đánh dấu Dùng kẹp đầu nhọn gắp lamelle 22 x 22 mm phủ lên vùng tiêu có PPD Giữ tiêu -20oC ± 2oC hộp giấy có bọc giấy nhơm tránh sáng 60 phút trước phân tích kết Vệ sinh nơi làm việc Phân tích kết quả: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Đặt tiêu giữ hộp có bọc giấy nhơm tránh sáng nhiệt độ phịng 15 phút Bật nguồn kính hiển vi huỳnh quang trước phân tích phút Điền thơng tin liên quan đến mẫu cần phân tích vào Phiếu thực xét nghiệm FISH (QT-DTPT-43/BM01) Nhỏ giọt dầu soi kính hiển vi lên tiêu vùng lai hóa, đặt tiêu lên kính hiển vi huỳnh quang quan sát vật kính 100x Thực phịng tối bước sau: Phân tích 200 tế bào kính lọc tương ứng, ghi kết vào Phiếu thực xét nghiệm FISH (QT-DTPT-43/BM01) Diễn giải kết khảo sát khuếch đại 1q:  Bình thường: thấy tín hiệu NST số tín hiệu NST số 19  Khuếch đại 1q: tăng tín hiệu NST số (từ tín hiệu trở lên) tín hiệu NST số 19 Hình Diễn giải kết khảo sát khuếch đại 1q Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn