B� CÔNG THƯƠNG BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành Hoá Hữu cơ Mã số[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan kết thực nghiệm trình bày luận án trung thực, cộng thực Các kết nêu luận án nhóm nghiên cứu thực chưa cơng bố cơng trình nhóm nghiên cứu khác Tác giả Trần Vũ Thắng LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Khôi hướng dẫn, giúp đỡ tận tình bảo, động viên tơi thực thành công luận án tiến sỹ Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, Phịng Quản lý tổng hợp hết lòng ủng hộ, giúp đỡ suốt thời gian thực luận án Xin cảm ơn bạn đồng nghiệp Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học động viên, chia sẻ khó khăn tơi hồn thành phần việc cơng trình khoa học Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Cơng thương tài chợ kinh phí q trình thực luận án Cuối cùng, tơi gửi lời cảm ơn chân thành tình cảm quý giá, động viên khích lệ người thân bạn bè ln mong muốn tơi hồn thành sớm luận án MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN iii DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN vi MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan tá dƣợc 1.2 Các polyme dùng tá dƣợc 1.2.1 Các polyme tự nhiên 1.2.1.1 Cellulose dẫn xuất 1.2.1.2 Hemicellulose 14 1.2.1.3 Tinh bột 15 1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược 17 1.2.1.5 Pectin 19 1.2.1.6 Inulin 20 1.2.1.7 Alginat 20 1.2.1.8 Carrageenan 21 1.2.1.9 Nhựa thông 22 1.2.2 Các polyme tổng hợp 23 1.2.2.1 Povidon dẫn xuất 24 1.2.2.2 Polyvinyl ancol 27 1.2.2.3 Các poloxam 28 1.2.2.4 Polyethylen glycol Polyethylen oxit 28 1.2.2.5 Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 29 1.2.2.6 Các polymethacrylat 30 1.2.2.7 Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) 32 1.3 Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme 33 1.3.1 Trùng hợp đồng trùng hợp gốc tự 33 1.3.2 Các phương pháp trùng hợp 35 1.4 Các polyme sở methacrylic acid N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc 37 1.4.1 Polyme sở methacrylic acid 37 1.4.2 Polyme sở N-vinyl pyrrolidon 48 CHƢƠNG HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 59 2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 59 2.1.1 Hóa chất 59 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 59 2.2 Phƣơng pháp thực nghiệm nội dung nghiên cứu 62 2.2.1 Phương pháp thực nghiệm 62 2.2.1.1 Tổng hợp copolyme 62 2.2.1.2 Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme phương pháp kết tủa 63 2.2.1.3 Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.2.1.4 Xác định độ bền nhũ tương 66 2.2.1.5 Xác định thành phần copolyme 66 2.2.1.6 Phương pháp xác định số đồng trùng hợp phương pháp KelenTudos 68 2.2.1.7 Xác định tính chất lý 70 2.2.1.8 Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm 70 2.2.1.9 Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol UV-VIS 72 2.2.1.10 Phương pháp thử độ hòa tan viên nén 74 2.2.1.11 Xác định độ cứng viên nén 74 2.2.1.12 Xác định độ hút ẩm viên nén 75 2.2.1.13 Ảnh hưởng pH đến q trình giải phóng paracetamol viên nén 75 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 76 2.2.2.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 76 2.2.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 76 2.2.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 77 2.2.2.4 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển 77 2.2.2.5 Nghiên cứu hiệu bao phim copolyme viên nén paracetamol 78 CHƢƠNG KẾT QUẢ & THẢO LUẬN 79 3.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 79 3.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp VP VA phương pháp trùng hợp dung dịch 79 3.1.1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian phản ứng 79 3.1.1.2 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 80 3.1.1.3 Ảnh hưởng nồng độ monome 82 3.1.2 Xác định số đồng trùng hợp VP VA 83 3.1.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) 85 3.1.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) 86 3.1.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (VP-VA) 88 3.1.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA copolyme (VP-VA) 90 3.1.3.4 Xác định tính chất lý sản phẩm copolyme 91 3.1.3.5 Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) 92 3.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 94 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp MAA EA phương pháp trùng hợp nhũ tương 94 3.2.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho q trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) 94 3.2.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ tới khả tạo nhũ 95 3.2.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất nhũ hóa 97 3.2.1.4 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 99 3.2.1.5 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 100 3.2.1.6 Ảnh hưởng nồng độ monome 102 3.2.2 Xác định số đồng trùng hợp MAA EA 104 3.2.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) 106 3.2.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) 106 3.2.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (MAA-EA) 109 3.2.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) 110 3.2.3.4 Tính chất lý màng copolyme(MMA-EA) 112 3.2.3.5 Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-EA) 112 3.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 114 3.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp MAA MMA phương pháp trùng hợp nhũ tương 114 3.3.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) 114 3.3.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ tới khả tạo nhũ 115 3.3.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất nhũ hóa 116 3.3.1.4 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 118 3.3.1.5 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 119 3.3.1.6 Ảnh hưởng nồng độ monome 120 3.3.2 Xác định số đồng trùng hợp MAA MMA 122 3.3.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) 124 3.3.3.1 Phổ hồng ngoại copolyme (MAA-MMA) 124 3.3.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (MAA-MMA) 126 3.3.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA 128 3.3.3.4 Tính chất lý màng copolyme(MMA-MAA) 129 3.3.3.5 Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) 130 3.4 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển 132 3.4.1 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ 133 3.4.2 Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển 135 3.4.3 Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm 137 3.5 Nghiên cứu hiệu bao phim copolyme viên nén paracetamol 142 3.5.1 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến q trình giải phóng Paracetamol 143 3.5.2 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm viên nén bao phim 144 3.5.3 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến độ cứng viên nén bao phim 145 3.5.4 So sánh ảnh hưởng lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến trình giải phóng paracetamol theo pH viên nén bao phim 146 KẾT LUẬN CHUNG 149 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO 151 PHỤ LỤC 167 176 Giản đồ DSC copolyme (VP-VA) 177 Giản đồ DSC polyme PVA 178 Giản đồ DSC polyme PVP 179 Giản đồ DSC copolyme MAA-MMA 180 Giản đồ DSC polyme PMAA 181 Giản đồ DSC polyme PMMA 182 Giản đồ DSC copolyme (MAA-EA) 183 Giản đồ TGA mẫu copolyme (VP-VA) 184 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-MMA) 185 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-EA) 186 Sắc ký đồ GPC mẫu copolyme VP-co-VA 187 Sắc ký đồ GPC copolyme MMA-MAA 188 Phổ GPC copolyme (MAA-EA) 189 Giản đồ phân bố kích thước hạt copolyme MAA-co-MMA 190 Kết phân tích nguyên tố mẫu Copolyme (VP-VA)