(Luận Án Tiến Sĩ) Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Hoạt Tính Chống Ung Thư Của Các Hợp Chất Indenoisoquinolin.pdf

Untitled 1 MỞ ĐẦU Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới bởi ung thư có thể có ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và phát triển nhanh chóng cùng với nhiều[.]

MỞ ĐẦU Ung thư bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu giới ung thư có phận thể phát triển nhanh chóng với nhiều diễn biến bất thường Mỗi năm giới có khoảng 14,1 triệu người chẩn đốn mắc bệnh ung thư có khoảng 8,2 triệu trường hợp tử vong Ở Việt Nam, năm có khoảng 124.000 ca mắc ung thư với tỉ lệ tử vong chiếm gần 75% [79,80] Tất số liệu cho thấy ung thư có ảnh hưởng lớn sức khỏe tính mạng người khơng Việt Nam mà cịn tồn giới Ngày nay, để điều trị ung thư cấp độ tế bào với độ xác hiệu cao Trong đó, topoisomerase đích đến hiệu việc nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị ung thư topoisomerase bị ức chế gây chết tế bào ung thư tế bào phân chia nhanh chóng [1,59-68] Ở sinh vật nhân chuẩn, topoisomerase I (Top1) enzym cần thiết cho nhiều trình quan trọng tế bào phiên mã, mã phân ly vào nhiễm sắc thể Vai trò Top1 giúp giãn xoắn DNA sợi kép DNA thực trình tái phiên mã, enzym liên kết cộng hóa trị với DNA đóng xoắn Do đó, mục đích trị liệu tiềm việc điều trị chống ung thư Có hai đường ức chế Top1 khả tháo xoắn sợi DNA Top1 đường thứ hai gây “ngộ độc” enzym cách tạo liên kết cộng hóa trị với DNA dạng phức [1,28,42,44,68] Camptothecin (1) biết đến chất có khả gây ức chế topoisomerase I Các sản phẩm tan nước bán tổng hợp từ campothecin Topotecan (2), Irinotecan (3) chất gây ức chế Top1 Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S Foodand Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [1] Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc cịn có nhiều nhược điểm nhanh hoạt tính thủy phân vịng E (vịng lacton) môi trường pH sinh lý gây độc với tủy xương [6,8,14,25] Hình Camptothecin số dẫn xuất Để khắc phục nhược điểm Camptothecin dẫn xuất, nhà khoa học nghiên cứu tìm kiếm lớp chất có khả gây ức chế Top1, indenoisoquinolin lớp chất nhà khoa học quan tâm có tính chất ổn định, khơng bị thủy phân khơng gây độc giống Camptothecin [10,13,18,19,27,30] Một số dẫn xuất indenoisoquinolin Indotecan (5) Indimitecan (6) đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II cho thấy có hoạt tính cao so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền không bị thủy phân khơng có vịng lacton [15,22,33] Những nghiên cứu lớp chất indenoisoquinolin nhóm vịng B vị trí ngun tử nitơ (N-6) nhóm aminopropyl, morpholinopropyl, imdazolopropyl cho khả gây độc tế bào tốt, có thuốc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Indotecan (5) Indimitecan (6) [6,8,15,22,42] Bên cạnh chất chứa hợp phần aminopropanol biết đến lớp chất cho nhiều hoạt tính sinh học lí thú hoạt tính chống ung thư, chống sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm [74-77] Hình 2: Indotecan (5) Indimitecan (6) Trên sở đó, luận án đưa mục tiêu thiết kế tổng hợp indenoisoquinolin có nhóm khác vịng B đưa thêm nhóm hydroxyl vào vị trí thứ mạch nối propyl cịn vị trí thứ dị vòng với hy vọng làm tăng khả gây độc tế bào ung thư Đồng thời luận án thiết kế tổng hợp indenoisoquinolin chứa nhóm giàu điện tử vịng B, với ý tưởng làm tăng khả gây độc tế bào ung thư thông qua liên kết indenoisoquinolin với DNA Top1 vị trí phân cắt topoisomerase I [22,28,42-45,68] Hình 3: Các indenoisoquinolin mục tiêu tổng hợp Với ý nghĩa cấp thiết thực tiễn trên, luận án chọn đề tài là: “Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính chống ung thư hợp chất indenoisoquinolin” CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin 1.1.1 Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin Hiện tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin thực theo phương pháp sau đây: Phương pháp thứ nhất: Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff [3,5,8,34] Phương pháp thứ hai: Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin dựa phản ứng indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (59) với amin bậc [1,2,4,12,13,15,28÷33,35] Phương pháp thứ ba: Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng đóng vịng 3–arylisoquinolin [14,16,17] Phương pháp thứ tư: Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin dựa phản ứng đóng vịng dẫn chất styrenic enamit [21,23] OH C Sơ đồ 1.1.1: Các phương pháp tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin [23] 1.1.2 Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff Mark Cushman cộng nghiên cứu tổng hợp dẫn chất indotecan (5) indimitecan (6) mô tả sơ đồ 1.1.2 Bước chìa khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin phản ứng ngưng tụ homophtalic anhyđrit (20) với bazơ Schiff (22) nhận axít 23 chọn lọc dạng cis Tiếp theo, cis axít phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axít, sau nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận chất 24 Sau hợp chất 24 phản ứng với amin nhận dẫn chất indotecan (5) indimitecan (6) [8] Sơ đồ 1.1.2 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff khác [8] Tác nhân điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.2: a) H2CO, H2O, HCl, AcOH, 120°C đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H2O, nhiệt độ phòng, (ii) KMnO4, H2O, 0°C đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi lưu; (d) 3bromopropylamin, HBr, Et3N, Na2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng; (e) CHCl3, 0°C đến nhiệt độ phòng; (g) SOCl2, nhiệt độ phòng; (f) imidazol morpholin, NaI, DMF, 70°C Cũng theo phương pháp Gang Ahn cộng tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin từ 31a-31e cách dễ dàng mô tả sơ đồ 1.1.3 Thực tế, trình tổng hợp O-ankyl hóa 2, 4–hydroxyl–benzanđehit (26) với 2-đimetylaminoetyl 3- đimetylaminopropyl clorua dẫn chất hydroxybenzanđehit tương ứng 27 Tiếp theo ngưng tụ với đimetylaminoetyl-, propyl- butylamin hợp chất imin 28, sau cho phản ứng với anhiđrit homophtalic để hỗn hợp điastereome 3-aryl-4-cacboxylisoquinolon 30 Tiếp theo, cis axít phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axít, sau nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận chất từ 31a-31e [5] R4 HO a H R2 27 O 2-, 3-, or 426 hydroxybenzaldehyde R4 b H R O O c + R O R2 28 HO N R O R N O 29 O R1 O R R d, e R R R 30 N R 31 O 31a: R1 = (CH2)2-N(CH3)2; 31b: R1 = (CH2)3-N(CH3)2; 31c: R1 = (CH2)2-N(CH3)2; 31d: R1 = (CH2)3-N(CH3)2; 31e: R1 = (CH2)4-N(CH3)2; R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2 Sơ đồ 1.1.3: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn cộng [5] Tác nhân điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.3: (a) đimetylamino ankyl chlorua Cl(CH2)n-N(CH3)2 (n = 3), K2CO3, DMF, đun hồi lưu, h; (b) R1-NH2, MgSO4, CHCl3,nhiệt độ phịng,18 h Đối với q trình tổng hợp hợp chất 28, bổ sung TEA; (c) THF (MeOH cho trình tổng hợp hợp chất 30e), oC, h; (d) SOCl2, đun hồi lưu, 18 h; (e) AlCl3, CH2Cl2, oC, h Phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff Muthukaman Nagarajan cộng sử dụng để tổng hợp dẫn chất chứa khung indenoisoquinolin có chứa nhóm -CHO vịng A Đi từ chất ban đầu axít 4metylbenzen-1,2-đioic (32) thực phản ứng vịng hóa nhóm nghiên cứu thu 5-metylanhiđrit homophtalic (33) Sau cho 33 phản ứng với bazơ Schiff 34 thu hợp chất trung gian 35 với có mặt thionyl clorua, sử dụng phản ứng Friedel−Crafts tạo indenoisoquinolin metyl- thay 36, cuối oxi hóa 36 để anđehit 37 [3] Sơ đồ 1.1.4: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Martin CondaSheridan cộng [3] Tác nhân điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.4: (a) AcCl, đun hồi lưu; (b) CHCl3; (c) (i) SOCl2, PhH, (ii) AlCl3, PhNO2, (ClCH2)2; (d) (i) NBS, AIBN, hv, CCl4, đun hồi lưu, (ii) AgNO3, đioxan Cũng theo phương pháp Maris A Cinelli cộng tổng hợp nên indenoisoquinolin có nhóm thay đổi vịng A vịng D Đi từ isovanillin (38), Vanillin (45) nhóm tác giả thu dẫn xuất indenoisoquinolin 44a, 44b, 51a, 51b có hoạt tính gây độc tế bào ức chế topoisomerase I cao [8] H3CO H3CO a HO b CHO BnO CHO 39 38 H3CO H3CO O c + N O BnO H3CO H O 41 40 OCH3 Br O OCH3 OH CO2H H3CO d H3CO N OBn N Br O H3CO O Br H3CO 43 42 OCH3 N O R= 44a N OH H3CO O e N R R= H3CO O N 44b 44 Sơ đồ 1.1.5: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Maris A Cinelli cộng [8] Tác nhân điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.5: (a) BnBr, DMF, K2CO3, nhiệt độ phòng; (b) 3-bromopropylamin HBr, Et3N, Na 2SO4, CHCl3; (c) CHCl3, 10 °C tới nhiệt độ phòng; (d) (i) SOCl2, nhiệt độ phòng, (ii) AlCl3 (2 đương lượng), 1,2đicloroetan, nhiệt độ phòng; (e)imidazol or morpholin, NaI, DMF, 70 °C BnO BnO HO b a H3CO N H3CO CHO H3CO CHO H 47 46 45 Br OBn O OBn CO 2H OCH3 H3CO H3CO c d OCH3 N N Br Br H3CO H3CO O O 48 49 OBn O OH O OCH H3CO OCH3 H3CO f e N R N H3CO O N R= N N 51 O R= 50a N N 51a O O R= R H3CO 50b R= N 51b Sơ đồ 1.1.6: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin có nhóm khác vòng A vòng D [8] Tác nhân điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.6:(a) BnBr, DMF, K2CO3, nhiệt độ phòng; (b) 3-bromopropylamin HBr, Et3N, Na 2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng;(c) 41, CHCl3, 10 °C tới nhiệt độ phòng; (d) SOCl2, nhiệt độ phòng; (e) imidazol or morpholin, NaI, DMF, 70 °C; (f), HBr, AcOH, H2O, 55−70 °C Evgeny Kiselev, Mark Cushman cộng sử dụng phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff để tổng hợp thành công indenoisoqunolin với vịng D dị tố, nitơ tóm tắt sơ đồ 1.1.7 [34] Sơ đồ 1.1.7 Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin [34] Trong trường hợp này, hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin 55 tổng hợp nhờ phản ứng ngưng tụ 2-pyridyl Schiff với anhiđrit homophtalic tạo thành hợp chất cis-axít 54, sau axyl hóa nội phân tử nhờ phản ứng Friedel−Crafts Phương pháp cho phép tạo hợp chất indenoisoquinolin với vòng D chứa dị vòng, để tạo hợp chất Tuy nhiên, trường hợp pyridin có khả phản ứng electrophin thấp nên phản ứng vịng hóa chất 54 thành chất 55 khó khăn 10 KẾT LUẬN Đi từ phtalit 2-cacboxybenzanđehit thiết kế tổng hợp thành cơng 20 hợp chất indenoisoquinolin với nhóm dị vịng thơm, amin, aixít, anken, ankin, aren có 14 chất Đi từ 6-allyl-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion thiết kế tổng hợp thành công 14 hợp chất indenoisoquinolin có chứa nhóm dị vịng no, vịng Benzo[d]imidazol-2-thiol có 14 chất Đi từ 6-(2,3-đihydroxypropyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin- 5,11(6H)-đion thiết kế tổng hợp thành cơng hợp chất indenoisoquinolin có hợp chất indenoisoquinolin chứa nhóm Mesyl, Tosyl Đã nghiên cứu khẳng định cấu trúc 39 dẫn xuất indenoisoquinolin phương pháp hóa lý đại như: IR, 1H-NMR, 13 C-NMR, MS, HSQC, HMBC X-ray crystal Đã quy kết độ chuyển dịch proton cacbon khung indenoisoquinolin liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13CNMR Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư 36 hợp chất indenoisoquinolin dịng tế bào ung thư biểu mơ (Kb) ung thư gan (Hep G2), có 23 hợp chất có khả gây độc tế bào ung thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < µM Đã tổng hợp hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50 tương đương hợp chất có giá trị IC50 nhỏ chất chuẩn đối chứng Ellipticine (IC50 = 1,42 µM (KB); 1,62 µM (Hep-G2)): 169l (1,82 µM; 1,41 µM), 173c (1,67 µM; 1,15 µM), 173h (1,51 µM; 1,19 µM), 173a (0,82 µM; 0,47 µM) 173i ( 0,82 µM; 0,69 µM) 155 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN Đã áp dụng lý thuyết hóa học hữu nâng cao để giải thích chế phản ứng tổng hợp indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion indenoisoquinolin 169, 170 Luận án thiết kế tổng hợp thành công 32 hợp chất indenoisoquinolin mới, bao gồm: + 14 dẫn chất từ nguyên liệu indeno[1,2-c]isochromen-5,11đion + 14 dẫn chất từ nguyên liệu 6-allyl-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-đion + dẫn chất từ nguyên liệu 6-(2,3-đihydroxypropyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion Lần quy kết độ chuyển dịch proton cacbon khung indenoisoquinolin liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13CNMR Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư 36 hợp chất indenoisoquinolin dịng tế bào ung thư biểu mơ (Kb) ung thư gan (Hep G2), có 23 hợp chất có khả gây độc tế bào ung thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < µM Đã tổng hợp hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50 tương đương chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 169l IC50 = 1.82 µM (KB), 1,41 µM (Hep-G2), 173c IC50 = 1,67 µM (KB), 1.15 µM (Hep-G2), 173h IC50 = 1,51 µM (KB), 1,19 µM (Hep-G2) Đã tổng hợp hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50 nhỏ chất chuẩn tham chiếu Ellipticine: 173a IC50 = 0,82 µM (KB), 0,47 µM (Hep-G2) 173i IC50 = 0,82 µM (KB), 0,69 µM (Hep-G2) 156 CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Lục Quang Tấn, Đặng Thị Tuyết Anh, Nguyễn Văn Tuyến, “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất Indenoisoquinolin có hoạt tính chống ung thư ”, Tạp chí Hóa học, Tr 534-537, T51(2AB), 2013 Lục Quang Tấn, Nguyễn Văn Tuyến, “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất indenoisoquinolin có nhân thơm mạch nhánh hoạt tính gây độc tế bào”, Tạp chí Hóa học, Tr 82-85, T51(6ABC), 2013 Lục Quang Tấn, Nguyễn Văn Tuyến, Nguyễn Bích Thuận, Hồng Thị Phương, “Tổng hợp 6-(2-Metoxyetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-đion”, Tạp chí khoa học Trường ĐHSP Hà Nội 2, Tr 149-154, Số 26, 2013 Lục Quang Tấn, Trương Thị Kim Loan, Đặng Thị Tuyết Anh, Nguyễn Văn Tuyến, “Tổng hợp 6-(2,3-đibromopropyl)-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-đion”, Kỉ yếu Hội thảo khoa học cán trẻ trường đại học sư phạm toàn quốc lần thứ IV, Tr 584-588, 2014 Luc Quang Tan, Đang Thi Tuyet Anh, Pham The Chinh, Pham Thi Tham, Nguyen Van Tuyen, “Synthesis of new indenoisoquinoline analogs”, Proceedings of the first VAST-BAS workshop on sience and technology, p 429-432, 2014 Lục Quang Tấn, Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Phạm Thị Thắm, Nguyễn Văn Tuyến, “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất Indenoisoquinolin từ indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion L--amino axít”, Tạp chí Hóa học, Tr 204-207, T51(2AB), 2014 Lục Quang Tấn, Phạm Thị Thắm, Đặng Thị Tuyết Anh, Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn Văn Tuyến, “Nghiên cứu tổng hợp 6-(10-aminodecyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-đion”, Tạp chí Hóa học ứng dụng, (được chấp nhận đăng số năm 2016) Tham Pham Thi, Lena Decuyper, Tan Luc Quang, Chinh Pham The, Tuyet Anh Dang Thi, Ha Thanh Nguyen, Thuy Giang Le Nhat, Tra Nguyen Thanh, Phuong Hoang Thi, Matthias D'hooghe, Tuyen Van Nguyen“Synthesis and cytotoxic evaluation of novel indenoisoquinolinepropan-2-ol hybrids”, Tetrahedron Letters.(In Press, Accepted Manuscript Available online December 2015) 157 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4419 – 4430 Brian M Fox, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation Alkenylindenoisoquinoline Topoisomerase of I Cytotoxic Inhibitors 11and Indenoisoquinoline – Camptothecin Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 3275 – 3282 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 2581 – 2605 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier, Mark Cushman, “Alcohol-, Diol-, and Carbohydrate- Substituted Indeooisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors: Investigating the Relationships Involving Stereochemistry, Hydrogen Bonding, and Biological Activity”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4937 – 4953 Gang Ahn, Nadège Schifano-Faux, Jean-Francois Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, “Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2259 – 2263 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, “Synthesis and biological evaluations of novel 158 indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 1276–1281 Xiangshu Xiao, Andrew Morrell, Phillip E Fanwick and Mark Cushmana, “On the mechanism of conversion of 4-carboxy-3,4-dihydro-3-phenyl-1(2H) isoquinolones to indeno[1,2-c]isoquinolines by thionyl chloride”, Tetrahedron, 2006, 62, 9705–9712 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, “Identification, Synthesis, and Biological Evaluation of Metabolites of the Experimental Cancer Treatment Drugs Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) and Investigation of Isomerically Hydroxylated Indenoisoquinoline Analogues as Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 10844−10862 Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen,Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-diones: Versatile intermediates for the design and synthesis of topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1846–1849 10 Mark Cushman, Muthusamy Jayaraman, Jeffrey A Vroman, Anna K Fukunaga, Brian M Fox, Glenda Kohlhagen, Dirk Strumberg, and Yves Pommier, “Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic NonCamptothecin Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3688-3698 11 Muthusamy Jayaraman, Brian M Fox, Melinda Hollingshead, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, Mark Cushman, “Synthesis of New Dihydroindeno[1-2]isoquinoline and Indenoisoquinolineium Chloride Topoisomerase I Inhibitors Having High in Vivo Anticancer Activity in the Hollow Fiber Animal Model”, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 242- 249 12 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark 159 Cushman, “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 5651-5661 13 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman, “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 446-457 14 Daulat Bikram Khadka, Won-Jea Cho, “3-Arylisoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 724-734 15 Daniel E Beck, Keli Agama, Christophe Marchand, Adel Chergui, Yves Pommier, and Mark Cushman, Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776), Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 1495−1512 16 Hue Thi My Van, Quynh Manh Le, Kwang Youl Lee, Eung-Seok Lee, Youngjoo Kwon, Tae Sung Kim, Thanh Nguyen Le, Suh-Hee Lee and WonJea Cho, “Convenient synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolines as constrained forms of 3-arylisoquinolines and docking study of a topoisomerase I inhibitor into DNA-topoisomerase I complex”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5763-5767 17 Won-Jea Cho, Quynh Manh Le, Hue Thi My Van, Kwang Youl Lee, Bok Yun Kang, Eung-Seok Lee, Sang Kook Lee and Youngjoo Kwon, “Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 3531-3534 18 Prakash G.jagtap, Erkan Baloglu, Garry J Southan,Jon G Mabley, Hongshan Li, Jing Zhou, John van Duzer, Andrew L Salzman, va Csaba Szabó, Discovery of Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors from 160 the Modification of Indeno[1,2-c]isoquinolinone, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5100-5103 19 Daulat Bikram Khadka, Quynh Manh Le, Su Hui Yang, Hue Thi My Van, Thanh Nguyen Le, Suk Hee Cho, Youngjoo Kwon, Kyung- Tae Lee, Eungseok Lee, Won- Jea Cho,Design, synthesis and docking study of 5-amino substituted indeno[1,2-c]isoquinolines as novel topoisomerase I inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1924–1929 20.Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Yves Pommier, Bart L Staker, Lance Stewart and Mark Cushman, “Synthesis and Mechanism of Action Studies of a Series of Norindenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Reveal an Inhibitor with a Flipped Orientation in the Ternary DNA-Enzyme-Inhibitor Complex As Determined by X-ray Crystallographic Analysis”, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 4803-4814 21 Meslanie Dubois, Stéphane Lebrun, Axel Couture, Eric Deniau, Pierre Grandclaudon, “Alternative synthetic approaches to biologically active indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-diones”, 15th international electronic conterence on synthetic organic chemistry, 2011 22 Trung Xuan Nguyen, Monica Abdelmalak, Christophe Marchand, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation of Nitrated 7‑, 8‑, 9‑, and 10-Hydroxyindenoisoquinolines as Potential Dual Topoisomerase I (Top1)−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (TDP1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3188−3208 23 Stéphane Lebrun , Axel Couture , Eric Deniau , Pierre Grandclaudon, “Suzuki–Miyaura cross-coupling and ring-closing metathesis: a strategic combination to the synthesis of indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones”, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1481–1484 24 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Yves Pommier, Patricia A Ragazzon, Nichola C Garbett, Jonathan B Chaires, Melinda Hollingshead, and Mark Cushman, “Synthesis and Biological Evaluation 161 of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 5129-5140 25 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted with Nitrogen Heterocycles”, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 6283-6289 26 Lian Chen, Martin Conda-Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Eun-Jung Park, Tamara P Kondratyuk, John M Pezzuto, Richard B van Breemen, and Mark Cushman, Identification, “Synthesis, and Biological Evaluation of the Metabolites of 3-Amino-6-(3′-aminopropyl)-5H-indeno[1,2c]isoquinoline-5,11-(6H)dione (AM6−36), a Promising Rexinoid Lead Compound for the Development of Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5965−5981 27 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048 28 Martin Conda – Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand, Keli Agama, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, ”Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1) and Topoisomerase I (Top1)”, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 182−200 29 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, “ Synthesis and Biological Evaluation of the 162 First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)−Topoisomerase I (Top1) Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 4457−4478 32 Gang Ahn, Amélie Lansiaux, Jean-Francois Goossens, Christian Bailly, Brigitte Baldeyrou, Nadège Schifano-Faux, Pierre Grandclaudon, Axel Couture, Adina Ryckebusch, “Indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones conjugated to amino acids: Synthesis, cytotoxicity, DNA interaction, and topoisomerase II inhibition properties”, Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18, 8119–8133 33 Xiaoli Xu, Fang Liu, Shengmiao Zhang, Jianmin Jia, Zhiyu Li, Xiaoke Guo, Yong Yang, Haopeng Sun, Qidong You, “Indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors that suppress angiogenesis by affecting the HIF signaling pathway”, Biomedicine & Pharmacotherapy , 2013, 67 , 715–722 34 Evgeny Kiselev, Sean DeGuire, Andrew Morrell, Keli Agama, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier, and Mark Cushman, “7-Azaindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors and Potential Anticancer Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 6106–6116 35 Seung Hyun Kim, Sang Mi Oh, Ju Han Song, Daeho Cho, Quynh Manh Le, Suh–Hee Lee, Won-Jea Cho and Tae Sung Kima, “Indeno[1,2c]isoquinolines as enhancing agents on all-trans retinoic acid-mediated differentiation of human myeloid leukemia cells”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16, 1125–1132 36 Andrew Morrell, Smitha Antony,b Glenda Kohlhagen, Yves Pommier and Mark Cushman, “Synthesis of nitrated indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14 , 3659– 3663 37 Evgeny Kiselev, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman Mark, “Design, synthesis, and evaluation of dibenzo[c,h][1,6]napthyridines as topoisomerase I hibitors and potencial”, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 8716 – 8726 163 38 Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier and Mark Cushman, “Design, synthesis, and biological evaluation of cytotoxic 11aminoalkenylindenoisoquinoline and 11- diaminoalkenylindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 5147–5160 39 Hue Thi My Van, Hyunjung Woo, Hyung Min Jeong, Daulat Bikram Khadka, Su Hui Yang, Chao Zhao, Yifeng Jin, Eung-Seok Lee, Kwang Youl Lee, Youngjoo Kwon, Won-Jea Cho, “Design, synthesis and systematic evaluation of cytotoxic 3-heteroarylisoquinolinamines as topoisomerases inhibitors”, European Journal of Medicinal Chemistry , 2014, 82, 181-194 40 Xiangshu Xiao, Ze-Hong Miao, Smitha Antony, Yves Pommier and Mark Cushman, “Dihydroindenoisoquinolines function as prodrugs of Indenoisoquinolines”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 2795–2798 41 Muthukaman Nagarajan, Xiangshu Xiao, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Featuring Polyamine Side Chains on the Lactam Nitrogen”, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 5712-5724 42 Peng-Cheng Lv, Keli Agama, Christophe Marchand, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of O‑2Modified Indenoisoquinolines as Dual Topoisomerase I−Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 4324−4336 43 Yuchen Cao and Jerry Yang, “Development of a Folate Receptor (FR)Targeted Indenoisoquinoline Using a pH-Sensitive N‑Ethoxybenzylimidazole (NEBI) Bifunctional Cross-Linker”, Bioconjugate Chemistry, 2014, 25, 873−878 44 Daniel E Beck, Monica Abdelmalak, Wei Lv, P V Narasimha Reddy, Gabrielle S Tender, Elizaveta O’Neill, Keli Agama, Christophe Marchand, 164 Yves Pommier, and Mark Cushman, “Discovery of Potent Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons Lacking the 3‑Nitro Toxicophore”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3997−4015 45 Yves Pommier, Elisabetta Leo, HongLiang Zhang, and Christophe Marchand, “DNA Topoisomerases and Their Poisoning by Anticancer and Antibacterial Drugs”, Chemistry & Biology , 2010, 17, 421-433 46 Jyoti Roy, Trung Xuan Nguyen, Ananda Kumar Kanduluru, Chelvam Venkatesh, Wei Lv, P V Narasimha Reddy, Philip S Low, and Mark Cushman, “DUPA Conjugation of a Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitor for Selective Prostate Cancer Cell Targeting”, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3094−3103 47 Andrew Morrell, Muthusamy Jayaraman, Muthukaman Nagarajan, Brian M Fox, Marintha Rae Meckley, Alexandra Ioanoviciu, Yves Pommier, Smitha Antony, Melinda Hollingshead and Mark Cushman, Evaluation of indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors using a hollow fiber assay, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 4395–4399 48 Andrew Morrell, Michael S Placzek, Jamin D Steffen, Smitha Antony, Keli Agama, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Investigation of the Lactam Side Chain Length Necessary for Optimal Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity in Human Cancer Cell Cultures”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2040-2048 49 Yves Pommier, Philippe Pourquier, Yi Fan, Dirk Strumberg, “Mechanism of action of eukaryotic DNA topoisomerase I and drugs targeted to the enzyme”, Biochimica et Biophysica Acta, 1998, 1400, 83-106 50 Andrew Morrell, Michael Placzek, Seth Parmley, Brian Grella, Smitha Antony, Yves Pommier, and Mark Cushman, “Optimization of the Indenone Ring of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 4388-4404 51 Bingnan Han, Luke H Stockwin, Chad Hancock, Sherry X Yu, Melinda G Hollingshead, and Dianne L Newton, “Proteomic Analysis of Nuclei 165 Isolated from Cancer Cell Lines Treated with Indenoisoquinoline NSC 724998, “a Novel Topoisomerase I Inhibitor”, Journal of Proteome Research, 2010, 9, 4016–4027 52 Yves Pommier, Christophe Redon, V Ashutosh Rao, Jennifer A Seiler, Olivier Sordet, Haruyuki Takemura, Smitha Antony, LingHua Meng, ZhiYong Liao, Glenda Kohlhagen, HongLiang Zhang, Kurt W Kohn, “Repair of and checkpoint response to topoisomerase I-mediated DNA damage”, Mutation Research, 2003, 532, 173–203 53 Miguel Muzzio, Shu‑Chieh Hu, Julianne L Holleran, Robert A Parise Julie L Eiseman, Archibong E Yellow‑Duke, Joseph M Covey, Elizabeth R Glaze, Kory Engelke, Merrill J Egorin, David L McCormick, Jan H Beumer, “Plasma pharmacokinetics of the indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitor NSC 743400, in rats and dogs”, Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75, 1015–1023 54 John E Kerrigan, Daniel S Pilch, “A Structural Model for the Ternary Cleavable Complex Formed between Human Topoisomerase I, DNA, and Camptothecin”, Biochemistry, 2001, 40, 9792-9798 55 Xiangyang Wang, Kristine A Henningfeld, and Sidney M Hecht, “DNA Topoisomerase I-Mediated Formation of Structurally Modified DNA Duplexes Effects of Metal Ions and Topoisomerase I Inhibitors”, Biochemistry, 1998, 37, 2691-2700 56 Rong Gao, Yi Zhang, Larisa Dedkova, Ambar K Choudhury, Nicolas J Rahier, and Sidney M Hecht, “Effects of Modification of the Active Site Tyrosine of Human DNA Topoisomerase I”, Biochemistry, 2006, 45, 84028410 57 Qasim A Khan and Daniel S Pilch, “Topoisomerase I-mediated DNA Cleavage Induced by the Minor Groove-directed Binding of Bibenzimidazoles to a Distal Site”, Journal of Molecular Biology, 2007, 365, 561–569 166 58 Maja T Tomicic , Bernd Kaina, “Topoisomerase degradation, DSB repair, p53 and IAPs in cancer cell resistance to camptothecin-like topoisomerase I inhibitors”, Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1835, 11–27 59 Li-Kai Wang, Brian D Rogers, and Sidney M Hecht, “Inhibition of Topoisomerase I Function by Coralyne and 5,6-Dihydrocoralyne”, Chemical Research in Toxicology, 1996, 9, 75-83 60 Giovanni Capranico, Jessica Marinello, Laura Baranello, “Dissecting the transcriptional functions of human DNA topoisomerase I by selective inhibitors: Implications for physiological and therapeutic modulation of enzyme activity”, Biochimica et Biophysica Acta, 2010, 1806, 240–250 61 Céline Gobert, Laurent Bracco, Ferdinand Rossi, Magali Olivier, Jamal Tazi, Francüois Lavelle, Annette Kragh Larsen, and Jean-Francüois Riou, “Modulation of DNA Topoisomerase I Activity by p53”, Biochemistry, 1996, 35, 5778-5786 62 Bart L Staker, Michael D Feese, Mark Cushman, Yves Pommier, David Zembower, Lance Stewart, and Alex B Burgin, “Structures of Three Classes of Anticancer Agents Bound to the Human Topoisomerase I-DNA Covalent Complex”, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 2336-2345 63 Ilda D'Annessa , Cinzia Tesauro, ZhenxingWang, Barbara Arnò , Laura Zuccaro , Paola Fiorani , Alessandro Desideri, “The human topoisomerase 1B Arg634Ala mutation results in camptothecin resistance and loss of interdomain motion correlation”, Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1834, 2712–2721 64 ZhenxingWang, Ilda D'Annessa, Cinzia Tesauro, Stefano Croce, Alessio Ottaviani, Paola Fiorani, Alessandro Desideri, “Mutation of Gly717Phe in human topoisomerase 1B has an effect on enzymatic function, reactivity to the camptothecin anticancer drug and on the linker domain orientation”, Biochimica et Biophysica Acta, 2015, 1854, 860–868 65 Beverly A Teicher, “Next generation topoisomerase I inhibitors: Rationale and biomarker strategies”, biochemical pharmacology, 2008, 75, 1262 – 1271 167 66 Christian Bailly, Carolina Carrasco, Francüois Hamy, Herve´ Vezin, Michelle Prudhomme, Ahamed Saleem, Eric Rubin, “The CamptothecinResistant Topoisomerase I Mutant F361S Is Cross-Resistant to Antitumor Rebeccamycin Derivatives A Model for Topoisomerase I Inhibition by Indolocarbazoles”, Biochemistry, 1999, 38, 8605-8611 67 A Kathleen McClendon and Neil Osheroff, “The Geometry of DNA Supercoils Modulates Topoisomerase-Mediated DNA Cleavage and Enzyme Response to Anticancer Drugs”, Biochemistry 2006, 45, 3040-3050 68 Yves Pommier, “Drugging Topoisomerases: Lessons and Challenges”, ACS Chemical Biology, 2013, 8, 82−95 69 Rosario Díaz González, Yolanda Pérez Pertejo, Carmen M Redondo, Yves Pommier, Rafael Balãna-Fouce, Rosa M Reguera, “Structural insights on the small subunit of DNA topoisomerase I from the unicellular parasite Leishmania donovani”, Biochimie, 2007, 89, 1517-1527.i 70 Benu Brata Das, Shar-yin N Huang, Junko Murai, Ishita Rehman, JeanChristophe Amé, Souvik Sengupta, Subhendu K Das, Papiya Majumdar, Hongliang Zhang, Denis Biard, Hemanta K Majumder, Valérie Schreiber and Yves Pommier, “PARP1–TDP1 coupling for the repair of topoisomerase I– induced DNA damage”, Nucleic Acids Research, 2014, 42, 4435–4449., Cmi 71 Julianne L Holleran, Robert A Parise, Archibong E Yellow-Duke, Merrill J Egorin, Julie L Eiseman, Joseph M Coveyd, Jan H Beumer, “Liquid chromatography–tandem mass spectrometric assay for the quantitation in human plasma of the novel indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors, NSC 743400 and NSC 725776”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010, 52, 714–720 Sun Choi 72 Daniel A Koster, Aurélien Crut, Stewart Shuman, Mary-Ann Bjornsti, and Nynke H Dekker, “Cellular Strategies for Regulating DNA Supercoiling: A Single-Molecule Perspective”, Cell, 2010, 142, 519-530 73 Tim Mosmann, “Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assay”, Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63 168 74 K Chennakesava Rao, Y Arun, K Easwaramoorthi, C Balachandran, T Prakasam, T Eswara Yuvaraj, P T Perumal, “Synthesis, antimicrobial and molecular docking studies of enantiomerically pure N-alkylated b-amino alcohols from phenylpropanolamines”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 3057–3063 75 Matthias D’hooghe, Karen Mollet, Rob De Vreese, Tim H M Jonckers, Géry Dams, and Norbert De Kimpe, “Design, Synthesis, and Antiviral Evaluation of Purine-β-lactam and Purine-aminopropanol Hybrids”, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5637−5641 76 Ashok K Prasad, Pankaj Kumar, Ashish Dhawan, Anil K Chhillar, Deepti Sharma, Vibha Yadav, Manish Kumar, Hirday N Jha, Carl E Olsen, Gainda L Sharmac and Virinder S Parmara, “Synthesis and antimicrobial activity of 3-arylamino-1-chloropropan-2-ols”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 2156–2161 77 Deepti Sharma, Raman K Sharma, Sumati Bhatia, Rakesh Tiwari, Deendayal Mandal, Jessica Lehmann, Keykavous Parang, Carl E Olsen, Virinder S Parmar, Ashok K Prasad, “Synthesis, Src kinase inhibitory and anticancer activities of 1-substituted 3-(N-alkyl-N-phenylamino)propane-2ols”, Biochimie, 2010, 92, 1164-1172 78 Stanley Wawzonek, Synthesis of 6-substituted-6H-indeno[1,2c]isoquinoline-5,11-diones, Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis, 1982, 14(3), 163-168 79 http://dohquangtri.gov.vn/tin-ve-y/844-benh-ung-thu-va-ngay-the-gioiphong-chong-ung-thu-04-thang-2-nam-2014.html 80 http://vietnamnet.vn/vn/doi-song/211876/ganh-nang-ung-thu thach-thucva-co-hoi-cua-viet-nam-.html 81 http://www.linusoncology.com/technology-overview.html 169