NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN

bài tiểu luận này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc kháng sinh rifamycin và thuốc cụ thể là rifampicin - một loại thuốc điều trị lao khá phổ biến.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Hóa dược

NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh Sinh viên thực hiện:

Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514 Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586 Meas Putheka MSV: 1101413

Tổ 1-Lớp A1K66

Hà nội-2014

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Hóa dược

NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh Sinh viên thực hiện:

Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514 Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586 Meas Putheka MSV: 1101413

Tổ 1-Lớp A1K66

Hà nội-2014

MỤC LỤC Trang

Đặt vấn đề……… 1

Phần I Đại cương về các rifampicin……… 2

1 Giới thiệu chung về nhóm thuốc……… 2

2 Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm……… 2

3 Phân loại……… 2

4 Cơ chế tác dụng của rifamycin……… 3

5 Tác dụng……… 5

6 Chỉ định……… 5

Phần II Tìm hiểu về thuốc rifampicin ……… 6

1 Tên gọi ……… 6

2 Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính ……… 6

3 Tính chất lý hóa ……… 7

4 Phương pháp kiểm nghiệm dược chất……… 8

5 Tác dụng, cơ chế tác dụng ……… 11

6 Dược động học ……… 13

7 Chỉ định điều trị ……… 14

8 Tác dụng không mong muốn ……… 14

9 Chống chỉ định ……… 15

10 Các dạng bào chế thường gặp ……… 16

11 Các thông tin cập nhật khác ……… 17

Đặt vấn đề

Kháng sinh là một vũ khí quan trọng để chống lại các vi sinh vật gây bệnh Nhờ các kháng sinh mà y học đã có thể loại bỏ các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm như bệnh tả, thương hàn,dịch hạch,… và nhiều bệnh gây ra bởi vi khuẩn nữa Đối với các nước nhiệt đới ,có điều kiện khí hậu thuận lợi cho vi khuẩn phát triển thì kháng dinh lại càng giữ vai trò quan trọng

Tuy nhiên với tình hình sử dụng kháng sinh một cách không kiểm soát như hiện nay

đã dẫn tới một loạt các hệ quả mà ngày nay con người đang phải vất vả khắc phục nó Các hệ quả có thể thấy ngay đó là vi khuẩn đã trở nên kháng thuốc hơn làm cho hiệu quả điều trị không cao, thực trạnh vi khuẩn kháng kháng sinh ang ngày càng trở nên báo động

Do vậy, việc tìm hiểu về các kháng sinh để nắm rõ kiến thức về tính chất , tác dụng dược lý ,cách sử dụng, của chúng là rất cần thiết Từ đó ta có thể hướng dẫn cho bệnh nhân dùng thuốc đúng cách, đúng liều lượng, đủ thời gian quy định, hạn chế việc lạm dụng kháng sinh

Với mục đích trên, bài tiểu luận này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc kháng sinh rifamycin và thuốc cụ thể là rifampicin - một loại thuốc điều trị lao khá phổ biến

Phần 1: Đại cương về các rifamycin

1 Giới thiệu chung về nhóm thuốc:

Rifamycin là kháng sinh trao đổi bậc hai, được thu nhận đầu tiên từ quá trình lên men

vi khuẩn streptomyces mediterianei hoặc tổng hợp Nó là phân lớp của họ Ansamycin Rifampicin đặc biệt có hi

Rifamycin lần đầu tiên được phân lập năm 1957 từ quá trình lên men của Streptomyces

mediterranei tại phòng thí nghiệm của Gruppo Lepetit SpA tại Milan bởi hai nhà khoa

học đặt tên là Piero Sensi và Maria Teresa Timbal, làm việc với các nhà khoa học Israel Pinhas Margalith

2.Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm

Gồm:

-Một nhân naphtalen

-Một mạch nhánh 18 carbon đóng vòng, có gắn một nhóm acetoxy, một nhóm amid

-Vị trí số 3 và 4 của vòng naphtalen có gắn các nhóm thế R, R khác nhau ở mỗi rifamycin-Có nhóm OH phenol

3 Phân loại

Khoảng bảy rifamycins đã được phát hiện, được đặt tên rifamycin A, B, C, D, E, S, và SV.

Rifamycin A Rifamycin S

4 Cơ chế tác dụng của rifamycin

Hình 1 : cơ chế hoạt động của kháng sinh

Hình trên biểu diễn cơ chế hoạt động của tất cả các loại kháng sinh nhưng chúng ta chỉ quan tâm tới cơ chế tác động tới quá trình phiên mã của rifamycin

Hoạt động kháng khuẩn của rifamycin là kết quả ức chế tổng hợp RNA từ AND thông qua việc nó có ái lực cao với RNA polymerase Ái lực này khác nhau giữa prokaryote và eukaryotic, nó sẽ tương tác mạnh hơn với RNA polymerase phiên mã DNA của prokaryotes Dựa trên dữ liệu cấu trúc tinh thể của kháng sinh liên kết với RNA polymerase chỉ ra rằng rifamycin chặn quá trình sinh tổng hợp bặng cách đụng độ không gian với sự phát triển của các olygonucleotide Kháng sinh gây cản trở trong giai đoạn đầu Nếu các chuỗi olygoribonucleotide được tổng hợp dài hơn, vượt giai đoạn đầu thì sẽ giảm tương tác của rifamycin

- Nhiễm trùng ngoài da: vết thương, bỏng

- Phòng nhiễm khuẩn ở khoa ngoại: bỏng và vết thương nặng

- Tiêm bắp: nhiễm tụ cầu hoặc chủng Gram (+) phối hợp với một kháng sinh khác: nhiễm khuẩn da và mô mềm (như đầu đinh, viêm bì có mủ, áp xe, viêm hạch bạch mạch); viêm tủy xương; nhiễm khuẩn phế quản-phổi; nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu khuẩn

- Nhiễm khuẩn đường dẫn mật do vi khuẩn Gram (-), không có tắc nghẽn đường dẫn mật hoặc hôi chứng nhiễm khuẩn huyết

* Chống chỉ định: mẫn cảm với rifamyxin và lidocain (cho dạng thuốc tiêm) Suy gan

nặng, nghẽn hoàn toàn đường dẫn mật, trẻ em dưới 30 tháng (với dạng thuốc tiêm) Phụ

nữ có thai 3 tháng đầu nên tránh dùng

Phần 2: Tìm hiểu về thuốc rifampicin

Năm 1957, hãng Lepetit (Italy) đã phân lập được một chủng Streptomyces ký hiệu ME/83, sau đó đặt tên là Streptomyces mediterranei từ mẫu đất lấy từ một vườn cây thân gỗ vùng gần Saint Raphael (Pháp) Từ loại nấm này, Oppolzer và cộng sự đã chiết xuất ra một vài loại nấm rifamycin, trong đó có rifamycin S và rifamycin SV Rifamycin SV chỉ được sử dụng theo đường tiêm truyền vì hấp thu kém khi dùng theo đường uống Những nghiên cứu thay đổi cấu trúc hóa học tiếp theo của Maggi và cộng sự (1966) tạo nên dẫn chất của rifamycin SV là rifampicin,được sử dụng theo đường uống,có nhiều ưu điểm hơn so với rifamycin SV.

độ tan tốt hơn dạng tinh thể.

• Độ hấp thụ tử ngoại: đo quang ở pH 7,38 và bước sóng từ 220 đến 500 nm có 4 cực đại 237 nm, 254 nm, 334 nm và 475 nm.

• Phổ hấp thụ hồng ngoại có các đỉnh chính tại các bước sóng 1250, 1567, 976,

1098, 1064, 1650.

• Nhiệt độ nóng chảy: 183 0 C-188 0 C.

b) Tính chất hóa học:

• Dung dịch rifampicin trong nước kém bền, bị biến đổi tùy thuộc vào pH và nhiệt

độ của dung dịch Ở pH kiềm, rifampicin dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí làm chuyển rifampicin sang dạng quinon.Ở pH acid, rifampicin bị thủy phân thành 3- formyl rifampicin và 1-amino-4-methyl piperazin Các chức ester cũng bị thủy phân ngay ở pH trung tính.

• Các chế phẩm rifampicin nên bảo quản trong lọ thủy tinh màu, kín, tránh ánh sáng.

4 Phương pháp kiểm nghiệm dược chất:

nm, 254 nm, 334 nm và 475 nm Tỷ số giữa độ hấp thụ tại bước sóng 334 nm và

độ hấp thụ tại 475 nm bằng khoảng 1,75

C. Lắc 25 mg chế phẩm với 25 ml nướctrong 5 phút, lọc Lấy 5 ml dịch lọc, thêm 1

ml dung dịch amoni persulfat 10%trong dung dịch đệm phosphat pH 7,43 và lắc trong vài phút Màu của dung dịch chuyển từ vàng cam sang đỏ tím và không xuất hiện tủa.

 pH:

pH của hỗn dịch chế phẩm 1,0% trong nước không có carbon dioxyd phải từ 4,5 đến 6,5.

 Tạp chất liên quan:

Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:

- Pha động : Hỗn hợp gồm 35 thể tích acetonitril, 65 thể tích dung dịch có chứa 0,1% acid phosphoric; 0,19% natri perclorat ; 0,59% acid citric và 2,09% kali dihydrophosphat

- Dung môi pha mẫu: Hỗn hợp dung dịch acid citric 1M - dung dịch kali dihydrophosphat 1M - dung dịch dikali hydrophosphat 1M - acetonitril - nước (10 : 23 : 77 : 250 : 640)

- Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong acetonitril và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml với dung môi pha mẫu.

- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20,0mg rifampicin quinon chuẩn trong acetonitril

và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi Hút 1,0 ml dung dịch thu được, thêm 1,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml với dung môi pha mẫu.

- Điều kiện sắc ký:

+ Cột thép không gỉ (12cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm).

+ Detector quang phổ tử ngoại tại bước sóng 254 nm

Bỏ qua các piccủa dung môi và các pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích pic của rifampicin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

 Kim loại nặng:

Không được quá 20 phần triệu Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 3 Dùng 2ml dung dịch chìmẫu 10 phần triệu để chuẩn bị mẫu đối chiếu

 Mất khối lượng do làm khô:

Không đượcquá 1,0% (1,000g; 80 o C; áp suất không quá 670 Pa; 4 giờ)

 Tro sulfat:

Không được quá 0,1% Dùng 2,0 g chế phẩm.

 Định lượng:

Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Đo độ hấp thụ tại cực đại hấp thụ 475 nm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 7,4 làm mẫu trắng.

Tính hàm lượng C 43 H 58 N 4 O 12 theo A(1%, 1cm), lấy 187 là giá trị A (1%, 1cm) ở bước sóng cực đại 475 nm

 Phương pháp định lượng khác (theo Dược điển Mỹ):

 Phương pháp đo phổ tử ngoại:

Đo phổ hấp thụ của rifampicin trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 ở bước sóng 475 nm.

 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:

+ Chương trình sắc ký thứ 1:

- Pha động :

Hỗn hợp nước : acetonitril : đệm phosphat : acid citric 0,1M : natri perclorat 0,5M ( 510 : 350 : 100 : 20 : 20) Trong đó đệm phosphat : KH 2 PO 4 136,1g;

H 3 PO 4 6,3ml pha loãng trong 100ml nước.

Dung môi pha mẫu : nước: acetonitril : K 2 HPO 4 0,1M: KH 2 PO 4 0,1M : acid citric 0,1M ( 640: 250: 77:23:10).

- Điều kiện sắc ký:

Cột : Nova-Pak C18 ( 15cmx 3,9cm ; 5 µm)

Pha động : NaHPO 4 0,02M : acetonitril (13 : 7) điều chỉnh về pH= 4,5 bằng

0,5 ml huyết thanh thêm 25 µl sulindac (100 µm/ml), thêm tiếp 100 µl HCl 0,1

M Đưa hỗn hợp này vào cột chiết pha rắn C 2 Bond Elut Sulidac được tách rửa bằng 1 ml methanol Rửa giải bằng 500 µl acid ascorbic 3 mg/ml, dung dịch thu được phân tích bằng HPLC với điều kiện sắc ký:

Cột Zorbax RX C 8 ( 250x4,6nm; 5 µm) được nối với cột bảo vệ RP-8 ( 1,5cmx3,2mm; 7 µm)

Pha động: Kali dihydro phosphat 0,05 M: acetonitril (11:9)

vi khuẩn lao phát triển chậm Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) invitro đối với M.tuberculosis tùy thuộc môi trường nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố, trong môi trường Middlebrook, Dubos và thạch Cohn 7H10, MIC là 0,1-2 µg/ml; trong tài liệu khác MIC với M.tuberculosis chỉ 0,005-0,2 µg/ml Các Mycobacteria khác

có MIC cao hơn, như M.avium MIC khoảng 4 µg/ml.

Rifampicin còn là một kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn Gram (+) như S.aureus, Bacillus anthracis và Gram (-) như N.meningitidis, H.influenzae, Brucella melitensis, Legionella pneumophyla, riêng với các cầu

khuẩn ruột chưa khẳng định được chắc chắn các hiệu quả lâm sàng Rifampicin

có tác dụng rất tốt đối với tụ cầu (cả S.aureus và S.epidermidis), kể cả các chủng

đã kháng penicilin Nồng độ ức chế tối thiểu đối với các tụ cầu là 1 µg/ml.

Ở nồng độ rất cao, rifampicin còn có tác dụng invitro với Chlamydia trachomatis, poxvirus và Adenovirus

 Cơ chế tác dụng:

Không giống các kháng sinh khác, rifampicin ức chế hoạt tính enzym tổng hợp mARN phụ thuộc DNA (DNA-dependent RNA polymerase ) của vi khuẩn Mycobacteria và các vi khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc- enzym,

vị trí tác động chính là tiểu đơn vị β của ARN-polymerase Do đó làm sai lệch thông tin của enzym này và ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới Tác dụng của rifampicin đối với các vi khuẩn đang phân chia là chủ yếu nhưng thuốc còn có tác dụng với các vi khuẩn ở trạng thái không chuyển hóa.

Trên người, ARN-polymerase ít nhạy cảm với thuốc nên ít độc, trừ khi dùng liều rất cao.

 Cơ chế đề kháng:

Mycobacteria đề kháng rifampicin bằng cách đột biến vùng gen chịu trách nhiệm tổng hợp tiểu đơn vị β của ARN-polymerase Đột biến gen rpoB của vi khuẩn chiếm 97% các chủng kháng thuốc.

Rifampicin không kháng chéo với các kháng sinh và các thuốc trị lao khác, tuy nhiên những chủng kháng thuốc phát triển rất nhanh, đặc biệt khi dùng rifampicin đơn độc và lạm dụng Do đó, cần sử dụng rifampicin rất nghiêm ngặt

để đảm bảo điều trị thành công Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra năm 1998 của chương trình chống lao Quốc gia, khoảng 3,6% bệnh nhân lao có trực khuẩn kháng rifampicin.

Tuy vậy, kháng thuốc của các vi khuẩn lao với rifampicin thường thấp hơn các vi khuẩn khác Nên rifampicin được giành riêng cho điều trị nhiễm khuẩn lao và các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm đã kháng nhiều thuốc.

6 Dược động học:

• Hấp thu:

Rifampicin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa,khi uống lúc dạ dày rỗng,nó được hấp thu gần như hoàn toàn Nồng độ thuốc trong huyết tương có sự dao động rất

lớn giữa các cá thể và khác nhau giữa các tài liệu đã công bố Khi uống liều 600

mg, T max ( thời gian đạt nồng độ đỉnh) đạt 2-4h Thời gian bán thải t 1/2 = 6-7 h Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu rifampicin, nhưng phụ thuộc thành phần của thức ăn Nếu thức ăn có thành phần chủ yếu là cacbohydrat và protein thì ít

bị ảnh hưởng hơn, nếu uống thuốc cùng bữa ăn có nhiều mỡ thì nồng độ trong huyết tương bị giảm và T max chậm lại.

• Phân bố:

Khoảng 80-94% thuốc liên kết không bền với protein huyết tương Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch não tủy khi màng não bị viêm Thuốc vào được cả nhau thai và sữa mẹ Nồng độ thuốc trong thành hang lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với trong huyết tương, nồng độ thuốc trong màng phổi, xương thấp hơn trong huyết tương Khả năng thấm vào dịch não tủy chỉ đạt 20% so với trong huyết tương Thể tích phân bố là 1,6 l/kg.

• Chuyển hóa:

Rifampicin chuyển hóa ở gan Thuốc bị khử acetyl nhanh thành chất chuyển hóa vẫn có hoạt tính là 25 - O - desacetyl - rifampicin Các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tính là rifampin quinon, desacetyl - rifampin quinon, và 3 - formyl

- rifampin.

• Thải trừ:

Rifampicin thải trừ qua mật, phân và nước tiểu dưới dạng thuốc không chuyển hóa và chất chuyển hóa, trải qua chu trình ruột-gan Khoảng 60-65% liều dùng thải trừ qua mật và được bài tiết ra ngoài qua phân, 10 % thuốc thải trừ ở dạng không biến đổi trong nước tiểu, 15% là chất chuyển hóa còn hoạt tính 25- O - desacetyl – rifampicin và 7% dẫn chất 3 - formyl – rifampicin không còn hoạt tính

Sản phẩm thải trừ có màu đỏ, do đó làm cho nước tiểu, phân và nước mắt có màu đỏ da cam Thời gian bán thải của rifampicin là 3-5 giờ sau khi uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2-3 giờ Thời gian bán thải kéo dài ở người suy gan.

7 Chỉ định điều trị:

Ðiều trị tất cả các thể lao bao gồm cả lao màng não, thường phải phối hợp với các thuốc trị lao khác như isoniazid, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin để phòng trực khuẩn đột biến kháng thuốc.

Ðiều trị phong: Ðối với nhóm phong ít vi khuẩn, theo phác đồ kết hợp 2 thuốc, phải phối hợp rifampicin với thuốc trị phong dapson Ðối với nhóm phong nhiều vi khuẩn, theo phác đồ 3 thuốc, phối hợp rifampicin với dapson và clofazimin.

Phòng viêm màng não do Haemophilus influenzae và Neisseria meningitidis cho những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh chắc chắn hoặc nghi mắc các vi khuẩn đó.

Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng Staphylococcus kể cả các chủng đã kháng methicilin và đa kháng (phối hợp với các thuốc chống tụ cầu).

Nhiễm Mycobacterium không điển hình (M avium) ở người bệnh AIDS cũng phải phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác cũng giống như điều trị lao.

8 Tác dụng không mong muốn (ADR):

 Thường gặp, ADR > 1/100 :

• Tiêu hóa : Ỉa chảy, đau bụng, buồn nôn, chán ăn.

• Da: Ban da, ngứa kèm theo ban hoặc không.

• Nội tiết: Rối loạn kinh nguyệt.

 Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 :

• Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, sốt.

• Thần kinh : Ngủ gà, mất điều hòa, khó tập trung ý nghĩ.

• Gan: Tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin huyết thanh, vàng da và rối loạn porphyrin thoáng qua.

• Mắt: Viêm kết mạc xuất tiết.

 Hiếm gặp, ADR < 1/1000 :

• Toàn thân: Rét run, sốt.

• Máu : Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin và thiếu máu tan huyết.

• Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả.

• Da: Ngoại ban, ban xuất huyết.

• Hô hấp: Khó thở.

• Tiết niệu : Suy thận nặng.

• Cơ: Yếu cơ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR: