NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN

bài tiểu luận này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc kháng sinh rifamycin và thuốc cụ thể là rifampicin - một loại thuốc điều trị lao khá phổ biến.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ môn Hóa dược NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514 Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586 Meas Putheka MSV: 1101413 Tổ 1-Lớp A1K66 Hà nội-2014 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ môn Hóa dược NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514 Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586 Meas Putheka MSV: 1101413 Tổ 1-Lớp A1K66 Hà nội-2014 2 MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề…………………………………………………………………………… 1 Phần I. Đại cương về các rifampicin…………………………………………… 2 1. Giới thiệu chung về nhóm thuốc………………………………………………… 2 2. Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm……………………………………………… 2 3. Phân loại…………………………………………………………………………… 2 4. Cơ chế tác dụng của rifamycin…………………………………………………… 3 5. Tác dụng…………………………………………………………………………… 5 6. Chỉ định……………………………………………………………………………. 5 Phần II. Tìm hiểu về thuốc rifampicin ……………………………………………. 6 1. Tên gọi …………………………………………………………………………… 6 2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính ………………………………… 6 3. Tính chất lý hóa …………………………………………………………………… 7 4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất………………………………………………. 8 5. Tác dụng, cơ chế tác dụng …………………………………………………………. 11 6. Dược động học …………………………………………………………………… 13 7. Chỉ định điều trị ……………………………………………………………………. 14 8. Tác dụng không mong muốn ………………………………………………………. 14 9. Chống chỉ định …………………………………………………………………… 15 10. Các dạng bào chế thường gặp …………………………………………………… 16 11. Các thông tin cập nhật khác ………………………………………………………. 17 3 Đặt vấn đề Kháng sinh là một vũ khí quan trọng để chống lại các vi sinh vật gây bệnh. Nhờ các kháng sinh mà y học đã có thể loại bỏ các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm như bệnh tả, thương hàn,dịch hạch,… và nhiều bệnh gây ra bởi vi khuẩn nữa. Đối với các nước nhiệt đới ,có điều kiện khí hậu thuận lợi cho vi khuẩn phát triển thì kháng dinh lại càng giữ vai trò quan trọng. Tuy nhiên với tình hình sử dụng kháng sinh một cách không kiểm soát như hiện nay đã dẫn tới một loạt các hệ quả mà ngày nay con người đang phải vất vả khắc phục nó. Các hệ quả có thể thấy ngay đó là vi khuẩn đã trở nên kháng thuốc hơn làm cho hiệu quả điều trị không cao, thực trạnh vi khuẩn kháng kháng sinh ang ngày càng trở nên báo động. Do vậy, việc tìm hiểu về các kháng sinh để nắm rõ kiến thức về tính chất , tác dụng dược lý ,cách sử dụng, của chúng là rất cần thiết. Từ đó ta có thể hướng dẫn cho bệnh nhân dùng thuốc đúng cách, đúng liều lượng, đủ thời gian quy định, hạn chế việc lạm dụng kháng sinh. Với mục đích trên, bài tiểu luận này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về nhóm thuốc kháng sinh rifamycin và thuốc cụ thể là rifampicin - một loại thuốc điều trị lao khá phổ biến. 4 Phần 1: Đại cương về các rifamycin 1. Giới thiệu chung về nhóm thuốc: Rifamycin là kháng sinh trao đổi bậc hai, được thu nhận đầu tiên từ quá trình lên men vi khuẩn streptomyces mediterianei hoặc tổng hợp. Nó là phân lớp của họ Ansamycin. Rifampicin đặc biệt có hi Rifamycin lần đầu tiên được phân lập năm 1957 từ quá trình lên men của Streptomyces mediterranei tại phòng thí nghiệm của Gruppo Lepetit SpA tại Milan bởi hai nhà khoa học đặt tên là Piero Sensi và Maria Teresa Timbal, làm việc với các nhà khoa học Israel Pinhas Margalith. 2.Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm Gồm: -Một nhân naphtalen -Một mạch nhánh 18 carbon đóng vòng, có gắn một nhóm acetoxy, một nhóm amid. -Vị trí số 3 và 4 của vòng naphtalen có gắn các nhóm thế R, R khác nhau ở mỗi rifamycin -Có nhóm OH phenol 3. Phân loại Khoảng bảy rifamycins đã được phát hiện, được đặt tên rifamycin A, B, C, D, E, S, và SV. 5 Rifamycin A Rifamycin S 4. Cơ chế tác dụng của rifamycin 6 Hình 1 : cơ chế hoạt động của kháng sinh Hình trên biểu diễn cơ chế hoạt động của tất cả các loại kháng sinh nhưng chúng ta chỉ quan tâm tới cơ chế tác động tới quá trình phiên mã của rifamycin. Hoạt động kháng khuẩn của rifamycin là kết quả ức chế tổng hợp RNA từ AND thông qua việc nó có ái lực cao với RNA polymerase. Ái lực này khác nhau giữa prokaryote và eukaryotic, nó sẽ tương tác mạnh hơn với RNA polymerase phiên mã DNA của prokaryotes. Dựa trên dữ liệu cấu trúc tinh thể của kháng sinh liên kết với RNA polymerase chỉ ra rằng rifamycin chặn quá trình sinh tổng hợp bặng cách đụng độ không gian với sự phát triển của các olygonucleotide. Kháng sinh gây cản trở trong giai đoạn đầu. Nếu các chuỗi olygoribonucleotide được tổng hợp dài hơn, vượt giai đoạn đầu thì sẽ giảm tương tác của rifamycin. 7 5. Tác dụng: Rifamycin là thuốc nước, thuốc mỡ nhãn khoa, là kháng sinh với nồng độ 1%, có tác dụng trên phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-). Thuốc cũng thường dùng dưới dạng dung dịch để đắp vào vết thương như: đầu đinh, viêm bì có mủ, áp xe Trên thị trường còn có dạng rifamycin lọ thuốc nhỏ mắt hoặc ống thuốc mỡ tra mắt để điều trị viêm kết mạc, loét bờ mi, viêm túi lệ Đối với thuốc kháng sinh rifamycin mỗi đợt chỉ dùng khoảng 1-3 tuần chứ không bao giờ kéo dài hàng mấy tháng như thuốc chống lao rifampicin. 6. Chỉ định: - Trị nhiễm khuẩn tại chỗ, phối hợp với một kháng sinh dùng uống hay tiêm trong các khoa: phẫu thuật chỉnh hình và chấn thương, tai mũi họng, răng hàm mặt và bụng. - Nhiễm trùng ngoài da: vết thương, bỏng - Phòng nhiễm khuẩn ở khoa ngoại: bỏng và vết thương nặng - Tiêm bắp: nhiễm tụ cầu hoặc chủng Gram (+) phối hợp với một kháng sinh khác: nhiễm khuẩn da và mô mềm (như đầu đinh, viêm bì có mủ, áp xe, viêm hạch bạch mạch); viêm tủy xương; nhiễm khuẩn phế quản-phổi; nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu khuẩn. - Nhiễm khuẩn đường dẫn mật do vi khuẩn Gram (-), không có tắc nghẽn đường dẫn mật hoặc hôi chứng nhiễm khuẩn huyết. * Chống chỉ định: mẫn cảm với rifamyxin và lidocain (cho dạng thuốc tiêm). Suy gan nặng, nghẽn hoàn toàn đường dẫn mật, trẻ em dưới 30 tháng (với dạng thuốc tiêm). Phụ nữ có thai 3 tháng đầu nên tránh dùng. 8 Phần 2: Tìm hiểu về thuốc rifampicin 1.Tên gọi:  Công thức cấu tạo: Rifampicin - Công thức phân tử: C 43 H 58 N 4 O 1 - Phân tử lượng: 823  Danh pháp quốc tế: (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-pentahydroxy-23- methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[[(4-methylpiperazin-1-yl) imino] methyl]-1,11-dioxo-1,2-dihydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino) naphto [2,1 -b]furan-21-yl acetate.  Tên gọi khác: Rifampin (Mỹ), rifaldazine, rofact (Canada).  Viết tắt: R, RMP, RA, RF, RIF 2.Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính:  Nguồn gốc: 9 Năm 1957, hãng Lepetit (Italy) đã phân lập được một chủng Streptomyces ký hiệu ME/83, sau đó đặt tên là Streptomyces mediterranei từ mẫu đất lấy từ một vườn cây thân gỗ vùng gần Saint Raphael (Pháp) . Từ loại nấm này, Oppolzer và cộng sự đã chiết xuất ra một vài loại nấm rifamycin, trong đó có rifamycin S và rifamycin SV. Rifamycin SV chỉ được sử dụng theo đường tiêm truyền vì hấp thu kém khi dùng theo đường uống. Những nghiên cứu thay đổi cấu trúc hóa học tiếp theo của Maggi và cộng sự (1966) tạo nên dẫn chất của rifamycin SV là rifampicin,được sử dụng theo đường uống,có nhiều ưu điểm hơn so với rifamycin SV.  Phương pháp điều chế: Rifampicin là rifamycin SV gắn nhóm thế (4-methyl-1-piperazinyl) imino methyl vào vị trí C-3 thay H. 3.Tính chất lý hóa: a) Tính chất vật lý: • Trạng thái: rifampicin có dạng bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu,không bền khi bị ẩm. • Độ tan: rifampicin khó tan trong nước, độ tan tăng nhẹ nếu có mặt acid ascorbic; ít tan trong acetone và ether, ethanol 96%; tan trong ethylacetat, methanol và tetrahydrofuran; dễ tan trong chloroform. Ở dạng vô định hình có độ tan tốt hơn dạng tinh thể. • Độ hấp thụ tử ngoại: đo quang ở pH 7,38 và bước sóng từ 220 đến 500 nm có 4 cực đại 237 nm, 254 nm, 334 nm và 475 nm. • Phổ hấp thụ hồng ngoại có các đỉnh chính tại các bước sóng 1250, 1567, 976, 1098, 1064, 1650. • Nhiệt độ nóng chảy: 183 0 C-188 0 C. b) Tính chất hóa học: • Dung dịch rifampicin trong nước kém bền, bị biến đổi tùy thuộc vào pH và nhiệt độ của dung dịch. Ở pH kiềm, rifampicin dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí làm chuyển rifampicin sang dạng quinon.Ở pH acid, rifampicin bị thủy phân thành 3- formyl rifampicin và 1-amino-4-methyl piperazin. Các chức ester cũng bị thủy phân ngay ở pH trung tính. 10 [...]... cacbohydrat và protein thì ít bị ảnh hưởng hơn, nếu uống thuốc cùng bữa ăn có nhiều mỡ thì nồng độ trong huyết tương bị giảm và Tmax chậm lại • Phân bố: Khoảng 80-94% thuốc liên kết không bền với protein huyết tương Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch não tủy khi màng não bị viêm Thuốc vào được cả nhau thai và sữa mẹ Nồng độ thuốc trong thành hang lao, nhu mô phổi và thận... hoặc truyền tĩnh mạch và tránh thoát mạch Không được tiêm bắp hoặc dưới da  Cách pha dung dịch truyền tĩnh mạch: hòa 600 mg thuốc vào 10 ml dung môi, rồi pha vào 500 ml dung dịch dextrose 5% (là tốt nhất), hoặc nước muối sinh lý và truyền tĩnh mạch chậm, thời gian truyền trong 3 giờ Cũng có thể pha thuốc vào 100 ml dung dịch dextrose 5% và truyền trong thời gian 30 phút  Tương tác: Rifampicin gây cảm... streptomycin để phòng trực khuẩn đột biến kháng thuốc 16 Ðiều trị phong: Ðối với nhóm phong ít vi khuẩn, theo phác đồ kết hợp 2 thuốc, phải phối hợp rifampicin với thuốc trị phong dapson Ðối với nhóm phong nhiều vi khuẩn, theo phác đồ 3 thuốc, phối hợp rifampicin với dapson và clofazimin Phòng viêm màng não do Haemophilus influenzae và Neisseria meningitidis cho những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh... - rifampin Thải trừ: Rifampicin thải trừ qua mật, phân và nước tiểu dưới dạng thuốc không chuyển hóa và chất chuyển hóa, trải qua chu trình ruột-gan Khoảng 60-65% liều dùng thải trừ qua mật và được bài tiết ra ngoài qua phân, 10 % thuốc thải trừ ở dạng không biến đổi trong nước tiểu, 15% là chất chuyển hóa còn hoạt tính 25- O desacetyl – rifampicin và 7% dẫn chất 3 - formyl – rifampicin không còn hoạt... phác đồ sau: Từ 0 - 5 tuổi, rifampicin 150 - 300 mg 1 lần/tháng và clofazimin 100 mg 1 lần/tháng hoặc 100 mg/tuần, 1 lần/tuần và dapson 25 mg 1 lần/ngày; từ 6 - 14 tuổi, rifampicin 300 - 450 mg 1 lần/tháng và clofazimin 150 - 200 mg, 1 lần/tháng hoặc 150 mg/tuần, 1 lần/tuần và dapson 50 - 100 mg 1 lần/ngày; với người lớn từ 15 tuổi trở lên, rifampicin 600 mg 1 lần/tháng và clofazamin 300 mg, 1 lần/tháng... lần/tháng hoặc 50 mg/ngày, 1 lần/tuần và dapson 100 mg 1 lần/ngày  Với nhóm người bệnh ít vi khuẩn, dùng liên tục 6 tháng như sau: Từ 0 - 5 tuổi, rifampicin 150 - 300 mg 1 lần /tháng và dapson 25 mg 1 lần/ngày; từ 6 - 14 tuổi, rifampicin 300 - 450 mg 1 lần/tháng và dapson 50 - 100 mg 1 lần/ngày; với người lớn từ 15 tuổi trở lên, rifampicin 600 mg 1 lần/tháng và dapson 100 mg 1 lần/ngày + Dự phòng... cứ 12 giờ tiêm 1 gam, kèm theo uống rifampicin 600 mg, 12 giờ/lần và uống natri fusidat 500 mg, 8 giờ/lần Ðợt điều trị từ 2 - 6 tuần, tùy thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn + Cách dùng:  Uống: Nên uống rifampicin vào lúc đói với 1 cốc nước đầy (1 giờ trước khi ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn) Tuy nhiên nếu bị kích ứng tiêu hóa thì có thể uống sau khi ăn Uống thuốc duy nhất vào 1 lần trong ngày  Tiêm: Chỉ tiêm... với thuốc nên ít độc, trừ khi dùng liều rất cao  Cơ chế đề kháng: Mycobacteria đề kháng rifampicin bằng cách đột biến vùng gen chịu trách nhiệm tổng hợp tiểu đơn vị β của ARN-polymerase Đột biến gen rpoB của vi khuẩn chiếm 97% các chủng kháng thuốc Rifampicin không kháng chéo với các kháng sinh và các thuốc trị lao khác, tuy nhiên những chủng kháng thuốc phát triển rất nhanh, đặc biệt khi dùng rifampicin. .. gây cảm ứng enzym cytochrom P450 nên làm tăng chuyển hóa và bài tiết, vì vậy làm giảm tác dụng của 1 số thuốc khi dùng đồng thời Các thuốc nên tránh dùng phối hợp với rifampicin là isradipin, nifedipin và nimodipin Các thuốc sau đây khi phối hợp với rifampicin thì cần phải điều chỉnh liều: Viên uống tránh thai, ciclosporin, diazepam, digitoxin, thuốc chống đông máu dẫn chất dicoumarol, disopyramid, doxycyclin,... nang rifampicin và isoniazid : - Hàm lượng rifampicin phải từ 90,0 % đến 130,0 % so với lượng ghi trên nhãn Hàm lượng isoniazid phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn - Nang cứng nhẵn bóng, không méo mó, bột thuốc bên trong màu đỏ nâu, đồng nhất - Hàm lượng thường dùng : rifampicin 300 mg và isoniazid 150 mg  Viên nén rifampicin : - Là viên nén bao đường chứa hàm lượng rifampicin từ 92,5% . có thai 3 tháng đầu nên tránh dùng. 8 Phần 2: Tìm hiểu về thuốc rifampicin 1.Tên gọi:  Công thức cấu tạo: Rifampicin - Công thức phân tử: C 43 H 58 N 4 O 1 - Phân tử lượng: 823  Danh pháp. lưu của rifampicin. Trên sắc ký đồ dung dịch thử, diện tích pic tương ứng với rifampicin quinon không được lớn hơn1,5 lần diện tích pic của rifampicin quinon trên sắc ký đồ dung dịch đối chi u. tích piccủa rifampicin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chi u (1,0%) và tổng diện tích các pic này không được lớn hơn 3,5 lần diện tích pic của rifampicin trên sắc ký đồ dung dịch đối chi u (3,5%).