So sánh hiệu quả của hóa xạ trị trước mổ với hóa xạ trị sau mổ trong điều trị ung thư trực tràng giai đoạn ii iii 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA-XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ VỚI HÓA-XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ VỚI HÓA - XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa Mã số: 62720125 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH PGS.TS NGUYỄN VIỆT THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết luận án hoàn toàn trung thực chƣa đƣợc công bố công trình khác Tác giả luận án Vƣơng Nhất Phƣơng MỤC LỤC Trang Lời cam đoan DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BẢNG Đ I CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU Đ DANH MỤC CÁC H NH ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TẾ BÀO G C UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG 1.1.1 Tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng 1.1.2 Tế bào gốc ung thƣ diễn tiến ung thƣ đại - trực tràng 1.2 SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG 11 1.2.1 Gen sinh ung, gen ức chế bƣớu dấu ấn sinh học 11 1.2.2 MicroRNAs ung thƣ đại – trực tràng 14 1.3 UNG THƢ TRỰC TRÀNG 19 1.3.1 Dịch tễ học 19 1.3.2 Chẩn đoán đánh giá 19 1.3.3 Xếp giai đoạn 26 1.3.4 Giải phẫu bệnh 27 1.3.5 Điều trị 28 Chƣơng 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 40 2.2 Đ I TƢỢNG NGHIÊN CỨU 40 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 41 2.4 CỠ MẪU 41 2.5 BIẾN S NGHIÊN CỨU 42 2.6 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.6.1 QUI TRÌNH HĨA - XẠ TRỊ Đ NG THỜI 45 2.6.1.1 Chuẩn bị tâm lý bệnh nhân trƣớc điều trị 45 2.6.1.2 Qui trình xạ trị 45 2.6.1.3 Hóa trị lúc với xạ trị 48 2.6.1.4 Đánh giá lại tình trạng bƣớu sau bốn đến sáu tu n t nh từ lúc kết thúc xạ trị 48 2.6.2 QUI TRÌNH PHẪU THUẬT 49 2.6.2.1 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng nội soi ổ bụng 49 2.6.2.2 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng mổ hở 61 2.6.2.3 Sau phẫu thuật 62 2.7 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 66 2.8 TH NG KÊ VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU 68 2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 68 Chƣơng 3: KẾT QUẢ 69 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU 69 3.1.1 Tuổi 69 3.1.2 Giới tính 70 3.1.3 Vị tr bƣớu 70 3.1.4 Độ di động bƣớu 71 3.1.5 Mức độ xâm lấn theo chu vi lòng ruột 72 3.1.6 Giai đoạn bệnh 73 3.1.7 Định lƣợng CEA 74 3.1.8 Định lƣợng CA19-9 75 3.2 HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 76 3.2.1 Hậu mơn nhân tạo trƣớc hóa - xạ trị 76 3.2.2 Hóa chất dùng hóa - xạ trị trƣớc mổ 76 3.2.3 Đáp ứng lâm sàng sau hóa - xạ trị 77 3.2.4 Đáp ứng mặt giải phẫu bệnh sau hóa - xạ trị 77 3.2.5 Giai đoạn bệnh sau hóa - xạ trị phẫu thuật ypTNM 78 3.2.6 Đánh giá độc t nh hóa - xạ trị 78 3.3 PHẪU THUẬT 79 3.3.1 Các loại phẫu thuật đƣợc thực 79 3.3.2 Các loại phẫu thuật đƣợc thực bƣớu cách bờ hậu môn từ cm trở xuống 80 3.3.3 Mở thông hồi tràng da bảo vệ miệng nối 81 3.3.4 Các phƣơng pháp mổ 82 3.3.5 Diện cắt sau phẫu thuật 83 3.3.6 Lƣợng hạch thu hoạch đƣợc sau phẫu thuật 84 3.3.7 Thời gian phẫu thuật 84 3.3.8 Lƣợng máu 85 3.3.9 Các tạng bị xâm lấn đƣợc phẫu thuật kèm theo 85 3.3.10 Các biến chứng 85 3.4 KẾT QUẢ S NG CÒN VÀ TỶ LỆ TÁI PHÁT TẠI CHỖ 86 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 89 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 89 4.2 HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 91 4.2.1 Hóa chất dùng hóa - xạ trị trƣớc mổ 91 4.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa - xạ trị 93 4.3 PHẪU THUẬT 99 4.3.1 Phẫu thuật tận gốc 99 4.3.2 Phẫu thuật bảo tồn thắt 103 4.3.3 Hóa - xạ trị trƣớc mổ không làm tăng thời gian phẫu thuật, lƣợng máu tai biến, biến chứng phẫu thuật 106 4.4 TÁI PHÁT TẠI CHỖ, S NG CỊN KHƠNG BỆNH, VÀ S NG CỊN TOÀN BỘ 108 4.4.1 Tái phát chỗ 108 4.4.2 Tỷ lệ sống cịn tồn khơng bệnh (OS DFS) 110 4.5 GIỚI HẠN CỦA NGHIÊN CỨU 111 KẾT LUẬN 113 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ABC ATP-binding Cassette ALDH Aldehyde Dehydrogenase Adenomatous Polyposis APC Coli Abdominoperineal APR Resection America Society of Clinical ASCO Oncology Bone Morphogenetic BMP Protein CA Carcinoma Antigen Clinical Complete cCR Responde CEA Carcinoembryonic Antigen CD Cluster of Differentiation CDH Circular Detachable Head COX Cyclooxygenase Circumferential Resection CRM Margins CT Computed Tomography CTV Clinical Target Volume CXCR Chemokine Receptor Deleded in colorectal DCC carcinoma DNA Deoxyribonucleotic Acid DRE Digital Rectal Examination ECG Electrocardiogram Extended Lateral Lymph Node Dissection Epithelial Growtn Factor EGFR Receptor Epithelial Mesenchymal EMT Transition Epithelial Cell Adhesion EpCAM Molecule EUS Endoscopic Ultrasound Tiếng Việt Endocoil Magnetic Resonance Imaging Familial Adenomatous Polyposis Fluorouracil Grade Gastrointestinal Tumor Study Group Gross Tumor Volume Human Epidermal growth factor Receptor Hepatocyte Growth Factor Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Inflammatory Bowel Disease Intensity Modulated Radiotherapy Leucine-rich repeatcontaining G-protein couple Receptor Modification of the Astler Coller Matrix Metalloproteinase Mismatch Repair Magnetic Resonance Imaging Microsatellite instability North Central Cancer Treatment Group National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project National Cancer Institute Plasminogen Activator Inhibitor Pathological Complete Responde Positron Emission Tomography Programmed cell Death ecMRI FAP FU G GITSG GTV HER HGF HNPCC IBD IMRT Lgr MAC MMP MMR MRI MSI NCCTG NSABP NCI PAI pCR PET PD i Platelet – derived Growth Factor Prostaglandin E Phosphatase and TENsin Homolog Planning Target Volume Octamer – binding Transcription factor Stromal cell – derived Factor Statistical Package for the Social Sciences Tumor Growth Factor Total Mesorectal Excision Tumor – Node – Metastasis Tumor Necrosis factor related Apoptosis – inducing Ligand Tumor Regression Grade Transrectal UltraSound Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Volumetric Modulated Arc Therapy PDGF PGE PTEN PTV OCT SDF SPSS TGF TME TNM TRAIL TRG TRUS VEGFR VMAT Bệnh nhân BN Hậu môn nhân tạo Nghiên cứu Phẫu thuật HMNT NC PT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 19 1.3 UNG THƢ TRỰC TRÀNG 1.3.1 Dịch tễ học Với liệu đề cập đến hai loại ung thƣ đại – trực tràng, việc ghi nhận dịch tễ học riêng lẻ ung thƣ trực tràng gặp nhiều khó khăn Vì vậy, ph n nói chung đại – trực tràng Mặc dù khơng phổ biến nhƣ ung thƣ đại tràng nhƣng ung thƣ trực tràng dƣờng nhƣ có nhiều điểm tƣơng đồng mặt phân bố địa lý [26] Ung thƣ đại – trực tràng nguyên nhân ch nh gây tử vong giới chiếm 9% loại ung thƣ mắc [35] Theo ghi nhận ung thƣ qu n thể giới, ung thƣ đại – trực tràng loại ung thƣ thƣờng gặp Việt Nam với 8.768 trƣờng hợp mắc hàng năm [4] Ung thƣ đại – trực tràng thƣờng gặp nam nhiều nữ, bắt đ u xuất sau 35 tuổi, tăng cao sau 50 tuổi Tuy nhiên, có trƣờng hợp xuất trẻ nhỏ thiếu niên Tỉ lệ mắc ung thƣ đại - trực tràng tăng 2% năm nhóm trẻ 50 tuổi từ 2004 đến 2013 Tỷ lệ sống ung thƣ đại - trực tràng phụ thuộc nhiều giai đoạn phát bệnh, thƣờng dao động từ 90% tỷ lệ sống năm năm giai đoạn bệnh khu trú; 70% giai đoạn tiến xa chỗ, vùng; 10% trƣờng hợp di xa [44] Nói chung, ung thƣ trực tràng đƣợc chẩn đốn sớm, khả sống sót bệnh nhân cao 1.3.2 Chẩn đoán đánh giá 1.3.2.1 Bệnh sử Bệnh nhân ung thƣ trực tràng thƣờng nhập viện sau có chẩn đốn xác định b ng nội soi Các triệu chứng ban đ u bệnh nhân tiêu máu, thay đổi thói quen c u k nh phân nhỏ, đau trực tràng, cảm giác ―đ y nặng‖, sụt cân, buồn nôn, nôn mửa, mệt mỏi, chán ăn Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân hồn tồn khơng triệu chứng Các triệu chứng đặc hiệu hỗ trợ phẫu thuật viên định biện pháp điều trị tối ƣu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 20 Mót rặn thƣờng điểm bƣớu to ung thƣ giai đoạn II III xâm lấn vách chậu, xƣơng tạng lân cận Đau són phân gợi ý tổn thƣơng thắt Các thông tin liên quan tới chức thắt giá trị trƣớc thực miệng nối thấp Nếu bệnh nhân tiêu khơng tự chủ hậu môn nhân tạo lựa chọn tốt Chức tình dục trƣớc mổ c n phải đƣợc biết bệnh nhân đƣợc thảo luận nguy phẫu thuật khả suy giảm chức tình dục sau mổ C n hỏi bệnh sử tỉ mỉ để xác định bệnh lý nội khoa kèm Tiền sử gia đình yếu tố thuận lợi ung thƣ đại - trực tràng, chẳng hạn bệnh đa pơlýp tuyến gia đình FAP , hội chứng ung thƣ đại tràng di truyền pôlýp (HNPCC) bệnh viêm ruột IBD , quan trọng việc lên kế hoạch điều trị 1.3.2.2 Khám lâm sàng Thăm khám trực tràng cẩn thận b ng ngón tay DRE quan trọng việc định giai đoạn lâm sàng kế hoạch điều trị Với tổn thƣơng sờ thấy, DRE cho phép đánh giá k ch thƣớc bƣớu, độ di động, vị tr bƣớu, mối liên quan với thắt, vịng hậu mơn trực tràng, khoảng cách từ rìa hậu mơn Mức độ di động bƣớu khung chậu tƣơng ứng với mức độ xâm lấn bƣớu vào thành trực tràng Khi sang thƣơng cịn di động bƣớu cịn khu trú lớp niêm mạc, dƣới niêm lớp Khi sang thƣơng di động bƣớu xâm lấn lớp mỡ quanh trực tràng Khi sang thƣơng không di động bƣớu xâm lấn quan lân cận nhƣ âm đạo hay tiền liệt tuyến Tuy nhiên, độ ch nh xác DRE đánh giá ung thƣ trực tràng đƣợc xem nhƣ không đáng tin cậy liên quan trực tiếp với kinh nghiệm ngƣời thực Việc dùng DRE đơn độc xếp giai đoạn ung thƣ trực tràng đƣợc coi nhƣ chƣa hoàn chỉnh [30][98] Soi trực tràng b ng ống cứng c n thiết để chẩn đoán xác định ung thƣ trực tràng b ng sinh thiết đủ mô để làm giải phẫu bệnh đồng thời đánh giá Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 21 giới hạn g n xa bƣớu so với đƣờng lƣợc Độ rộng tổn thƣơng theo chu vi, định hƣớng lòng trực tràng, mối liên quan với âm đạo, tiền liệt tuyến, túi phúc mạc Tất thông tin giúp định khả cắt rộng chỗ Soi toàn đại tràng lên tới manh tràng giúp loại trừ ung thƣ đồng thời, chiếm khoảng – 8% Phụ nữ c n đƣợc thăm khám vùng chậu đ y đủ để xác định xâm nhiễm âm đạo lan rộng tới buồng trứng Nam giới c n đƣợc đánh giá xâm lấn bàng quang tiền liệt tuyến 1.3.2.3 Cận lâm sàng 1.3.2.3.1 X-quang cắt lớp vi t nh bụng chậu cản quang X-quang cắt lớp vi t nh bụng chậu phát độ lan rộng chỗ bƣớu, di hạch di xa, biến chứng liên quan với bƣớu nhƣ thủng rò Trong nghiên cứu phân t ch gộp bao gồm 1.116 bệnh nhân từ 23 nghiên cứu sử dụng X-quang cắt lớp vi t nh để đánh giá độ xâm lấn bƣớu trực tràng bệnh nhân trƣớc mổ độ nhạy, độ đặc hiệu độ ch nh xác X-quang cắt lớp vi t nh l n lƣợt 78%, 63% 73 % Hạn chế X-quang cắt lớp vi t nh đánh giá ch nh xác độ xâm lấn vào thành trực tràng khơng ch nh xác trƣờng hợp đánh giá T đặc biệt ung thƣ giai đoạn sớm Khả phát hạch vùng Xquang cắt lớp vi t nh giới hạn từ 56% - 72% Trong nghiên cứu phân t ch gộp, độ nhạy độ đặc hiệu độ ch nh xác X-quang cắt lớp vi tính việc đánh giá hạch vùng l n lƣợt 52%, 78% 66% [52] Vì thế, X-quang cắt lớp vi t nh vùng chậu không đƣợc khuyến cáo nhƣ phƣơng tiện để đánh giá bƣớu nguyên phát Nếu hạch phát đƣợc Xquang cắt lớp vi t nh nên nghĩ ác t nh hạch lành t nh thƣờng không quan sát đƣợc quanh trực tràng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 X-quang cắt lớp vi t nh có tiêm thuốc tăng tƣơng phản giúp đánh giá tình trạng di gan, k ch thƣớc chức thận Tất bệnh nhân c n có X quang X-quang cắt lớp vi t nh ngực để loại trừ di phổi 1.3.2.3.2 Siêu âm qua ngã trực tràng (TRUS, RECTAL EUS) Độ ch nh xác siêu âm qua ngã trực tràng đánh giá sơ ung thƣ trực tràng thay đổi phụ thuộc ngƣời thực [30] Dựa vào kết nghiên cứu phân t ch gộp, độ ch nh xác siêu âm qua ngã nội soi việc đánh giá T N l n lƣợt 87% 74% So với X-quang cắt lớp vi t nh, siêu âm qua ngã trực tràng cho phép xác định đặc điểm bƣớu hạch cạnh trực tràng ch nh xác Ngoài ra, dụng cụ sử dụng TRUS nhỏ, gọn linh hoạt, rẻ tiền, khơng c n phải gây mê đƣợc thực nơi đâu nhƣ phòng khám, giƣờng bệnh hay phòng mổ Xếp giai đoạn T Nhiều nghiên cứu so sánh độ ch nh xác siêu âm qua ngã trực tràng với X-quang cắt lớp vi t nh MRI gợi ý r ng siêu âm qua ngã trực tràng hẳn đánh giá giai đoạn T ung thƣ trực tràng Độ ch nh xác siêu âm qua ngã trực tràng lớn phân biệt bƣớu khu trú thành trực tràng T1, T2 với bƣớu xâm nhập mỡ cạnh trực tràng T3 t khả phân biệt T1 T2 Tuy nhiên, tình trạng chẩn đốn q mức xảy 12% từ T2 thành T3 tình trạng mơ viêm xung quanh bƣớu Một nghiên cứu g n Nhật cho thấy tỉ lệ sống năm năm bệnh nhân giai đoạn sớm 72.4% giai đoạn T3, T4 30 % Độ xâm lấn bƣớu vào thành trực tràng yếu tố tiên lƣợng quan trọng bệnh nhân T3 T4 Ngoài ra, đƣợc xạ trị trƣớc, độ ch nh xác giảm phù nề xơ hóa Thêm vào đó, siêu âm qua ngã trực tràng khó thực tổn thƣơng gây tắc tổn thƣơng n m đoạn trực tràng cao Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 23 [35] Một phân loại TNM biến đổi cho ung thƣ trực tràng đƣợc đề nghị dựa đánh giá T b ng siêu âm qua ngã trực tràng Xếp giai đoạn N Xếp giai đoạn N b ng siêu âm qua ngã trực tràng khơng xác b ng T với độ ch nh xác từ 58% đến 83% Tuy nhiên, TRUS ƣu so với chẩn đốn hình ảnh cổ điển nhƣ X-quang cắt lớp vi t nh hay MRI ngoại trừ MRI có coil lịng trực tràng (endorectal coil MRI) có giá trị tƣơng đƣơng Độ ch nh xác xếp giai đoạn hạch b ng siêu âm qua ngã trực tràng đòi hỏi hạch phải lớn mm [30] Các đặc điểm hình thái hạch gợi ý ác t nh siêu âm qua ngã trực tràng: tăng hồi âm, hình trịn, vị tr quanh bƣớu, > 5mm [30] Phân giai đoạn ung thƣ trực tràng b ng siêu âm qua ngã trực tràng uT1 Xâm lấn giới hạn niêm dƣới niêm uT2 Xâm lấn tới lớp nhƣng chƣa tới mỡ mạc treo trực tràng uT3 Xâm nhập vào mỡ cạnh trực tràng uT4 Xâm nhập quan lân cận uN0 Khơng có hạch uN1 Hạch to quanh trực tràng Hình 1.3: Siêu âm qua ngã trực tràng đánh giá mức độ xâm lấn đến lớp mỡ quanh trực tràng “Nguồn: Gunderson L.,2016” [34] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 1.3.2.3.3 Chụp cộng hƣởng từ MRI Lợi ch lớn MRI vƣợt siêu âm qua ngã trực tràng đánh giá ch nh xác xác định đƣợc CRM [7]; thêm vào đó, đánh giá đƣợc độ xâm lấn vào mạc treo trực tràng, xâm lấn mạch máu MRI tốt nhiều phƣơng pháp khác đánh giá tình trạng hạch MRI giúp xác định yếu tố tiên lƣợng xác ung thƣ trực tràng Ch nh vậy, nhiều nơi lựa chọn MRI để đánh giá giai đoạn chỗ để điều trị trƣớc phẫu thuật Một số nơi dùng MRI để đánh giá sau điều trị hóa-xạ trị trƣớc phẫu thuật: đánh giá mức độ giảm giai đoạn phân nhóm nguy Cả MRI với coil lòng trực tràng endorectal coil MRI MRI với coil bề mặt surface coil MRI trở nên hữu ch đánh giá trƣớc mổ ung thƣ trực tràng Nghiên cứu lâm sàng MERCURY Magnetic Resonance Imaging and Rectal Cancer European Equivalance Study) [15] chứng tỏ r ng MRI độ phân giải cao tiên đốn ch nh xác diện cắt phẫu thuật ≤ mm xâm lấn ngồi bƣớu Nghiên cứu cho thấy MRI có khả tái tạo cho phép bệnh nhân đƣợc lựa chọn sở để điều trị trƣớc phẫu thuật Với kết này, MRI trở nên phổ biến rộng rãi bắt buộc việc quản lý ung thƣ trực tràng số quốc gia [44] ecMRI có số lợi điểm so với siêu âm qua ngã trực tràng: có phạm vị khảo sát rộng hơn, t phụ thuộc vào ngƣời kỹ thuật thực hiện, cho phép khảo sát bƣớu gây hẹp mà ch thăm trực tràng không đánh giá đƣợc Giống nhƣ siêu âm qua ngã trực tràng, ecMRI phân biệt hạch di nhỏ xâm lấn tối thiểu Một lợi điểm khác so với siêu âm qua ngã trực tràng phát đƣợc ổ nhỏ không bên mạc treo trực tràng mà cịn n m ngồi mạc treo trực tràng, chẳng hạn nhƣ vách chậu MRI có tiêm thuốc tăng tƣơng phản cho phép xếp giai đoạn T ch nh xác b ng cách phân biệt tốt thành trực tràng bình thƣờng, niêm mạc, lớp cơ, mơ quanh trực tràng Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 25 Ung thƣ trực tràng thấp c n đƣợc quan tâm đặc biệt tiên lƣợng loại ung thƣ khác so với ung thƣ trực tràng cao, đồng thời có khác biệt giải phẫu nhƣ ph n trực tràng đƣợc bao bọc mạc treo trực tràng MRI có khả cung cấp thêm thông tin để phẫu thuật viên lựa chọn phẫu thuật ch nh xác MRI tiền phẫu dự đốn đƣợc bệnh nhân bị nguy từ phẫu thuật truyền thống cho phép thực cắt bỏ triệt để hơn, đảm bảo diện cắt an tồn [84] Mũi tên đỏ: bƣớu xâm lấn mạc treo trực tràng Hình 1.4: Lớp cân mạc quanh trực tràng phim MRI “Nguồn: Gunderson L., 2016” [34] 1.3.2.3.4 Positron – Emission Tomography (PET) Tại thời điểm tại, Fluorine – 18 fluorodeoxyglucose positron – emission tomography (18-FDG PET đƣợc dùng chủ yếu để chẩn đoán tái phát chỗ di xa sau phẫu thuật triệt để ung thƣ đại - trực tràng Nó có độ ch nh xác 87% phát bệnh tái phát sau mổ xạ ngồi [19] Nó đƣợc dùng ngày nhiều để phát di ung thƣ trực tràng đƣợc chẩn đốn ban đ u [20] Ngồi ra, 18-FDG PET hiệu đánh giá độ lan rộng đáp ứng bệnh học bƣớu nguyên phát với hóa - xạ trị trƣớc mổ tiên đoán kết lâu dài [98] 1.3.2.3.5 Các xét nghiệm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 Theo ASCO, c n định lƣợng CEA trƣớc mổ CEA trƣớc mổ cao có ý nghĩa tiên lƣợng xấu giai đoạn , CEA trƣớc mổ cao mà khơng trở bình thƣờng sau mổ cho thấy bệnh cịn tồn c n đánh giá thêm Ngoài ra, CEA hữu ch phát tái phát với độ nhạy khoảng 70 – 80% 1.3.3 Xếp giai đoạn Các hệ thống phân giai đoạn TNM, Dukes Astler-Coller biến đổi (AJCC 2007) [98] ảng 1.3: Phân loại TNM Bƣớu nguyên phát T Tx Bƣớu không đánh giá đƣợc T0 Không b ng chứng bƣớu nguyên phát Tis Carcinôm chỗ: biểu mô xâm nhiễm vào màng đáy T1 Bƣớu xâm nhập dƣới niêm T2 Bƣớu xâm nhập lớp T3 T4 Bƣớu xâm nhập xuyên lớp vào lớp dƣới mạc, mô cạnh trực tràng Bƣớu xâm nhập trực tiếp cấu trúc tạng khác và/hoặc thủng phúc mạc tạng Hạch vùng N Nx Hạch vùng không đánh giá đƣợc N0 Không di hạch vùng N1 Di tới hạch N2 Di từ hạch trở lên Di xa M Mx Di xa không đánh giá đƣợc M0 Khơng có di xa M1 Di xa Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 27 ảng 1.4: Xếp giai đoạn Giai đoạn T N M DUKES MAC Tis N0 M0 I T1 N0 M0 A A T2 N0 MO A B1 IIA T3 N0 M0 B B2 IIB T4 N0 M0 B B3 IIIA T1 - T2 N1 M0 C C1 IIIB T3 –T4 N1 M0 C C2/C3 IIIC Bất kỳ T N2 M0 C C1/C2/C3 IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 D ảng 1.5: Phân độ mô học Gx Không đánh giá đƣợc độ mô học G1 Biệt hóa tốt G2 Biệt hóa vừa G3 Biệt hóa G4 Khơng biệt hóa Xếp giai đoạn trƣớc mổ ngày đóng vai trị quan trọng áp dụng phƣơng pháp điều trị đa mô thức biện pháp phẫu thuật bảo tồn thắt 1.3.4 Giải phẫu bệnh Hơn 90% ung thƣ đại - trực tràng có giải phẫu bệnh Ung thƣ biểu mơ tuyến có nguồn gốc từ tế bào biểu mơ niêm mạc đại – trực tràng Các loại gặp khác nhƣ u th n kinh nội tiết, tế bào hình vảy, tuyến – vảy, tế bào hình trục ung thƣ biểu mơ khơng biệt hóa Trong ung thƣ biểu mơ tuyến biệt hóa tốt, 95% khối u dạng tuyến, biệt hóa trung bình 50% - 95% Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 28 biệt hóa dƣới 50% Thực tế, h u hết ung thƣ trực tràng biệt hóa trung bình khoảng 70% , biệt hóa tốt biệt hóa chiếm 10% 20% 1.3.5 Điều trị Điều trị ung thƣ trực tràng điều trị đa mô thức Các phƣơng pháp điều trị bao gồm phẫu thuật, xạ hóa trị Đánh giá giai đoạn ch nh xác bƣớc đ u tiên c n thiết quan trọng để lựa chọn phƣơng pháp điều trị, trì chất lƣợng sống, hạn chế đƣợc tình trạng điều trị tay hay điều trị không đủ [93] 1.3.5.1 Điều trị phẫu thuật ung thƣ trực tràng Chất lƣợng phẫu thuật yếu tố ch nh tiên lƣợng ung thƣ trực tràng Phƣơng thức phẫu thuật trực tràng thay đổi tùy theo vị tr bƣớu, độ lan rộng bƣớu vào quan lân cận, địa bệnh nhân, mong muốn bảo tồn thắt tình trạng thắt trƣớc mổ 1.3.5.1.1 Các nguyên tắc ung thư học cần đạt phẫu thuật ung thư trực tràng Phẫu thuật cắt trực tràng đƣợc thực sau đánh giá toàn xoang bụng C n sinh thiết tổn thƣơng nghi ngờ có để hƣớng dẫn việc xử lý tiếp sau Nạo hạch mạc treo tràng dƣới c n thiết nhƣng không c n cột động mạch mạc treo tràng dƣới sát động mạch chủ Cột cách gốc cm cho kết ung thƣ học không khác bảo tồn đƣợc sợi th n kinh xuất phát từ vùng để đến vùng chậu Việc nạo hạch chậu không đƣợc khuyến cáo Nếu hạch vùng nghi ngờ, c n sinh thiết để gửi cắt lạnh c n đặt clip để đánh dấu Cắt mạc treo trực tràng giảm đáng kể tái phát chỗ vùng bảo tồn th n kinh vùng chậu làm giảm di chứng hệ niệu dục C n cắt toàn mạc treo trực tràng cho bƣớu 1/3 1/3 dƣới trực tràng Với bƣớu 1/3 trên, mạc treo trực tràng c n đƣợc cắt cm dƣới Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 giới hạn dƣới bƣớu Ranh giới dƣới an toàn khoảng cách cực dƣới bƣớu bờ cắt xa trực tràng phải b ng lớn cm Khoảng cách đƣợc đo bệnh phẩm không cố định không kéo giãn [62] [65] Trong trƣờng hợp cắt đoạn trực tràng qua ngã bụng t ng sinh môn, cắt đoạn qua hai ngã phải tránh ―phẫu t ch theo hình nón‖ Một nghiên cứu Hà Lan cho thấy nguy thủng trực tràng diện cắt bên bƣớu làm phẫu thuật đoạn trực tràng cao gấp ba l n so với phẫu thuật bảo tồn thắt Điều hậu thuẫn cho việc cắt ph a nâng [90] [91] 1.3 Các nguyên tắc phẫu thuật - Cắt toàn mạc treo trực tràng Nguyên tắc cắt toàn mạc treo trực tràng TME đƣợc đề xƣớng Heald [37] áp dụng cho ung thƣ trực tràng 1/3 1/3 dƣới Cắt toàn mạc treo trực tràng kèm với phẫu thuật cắt trƣớc thấp cắt trực tràng qua ngã bụng t ng sinh môn (Abdominal Perineal Resection: APR), bao gồm phẫu t ch b ng dao cắt bỏ toàn mạc treo trực tràng bao hàm ph n mạc treo trực tràng xa dƣới bƣớu, thành khối Mạc treo trực tràng đƣợc cắt b ng dao quan sát trực tiếp nhấn mạnh việc bảo tồn th n kinh tự động, c m máu đ y đủ, tránh phạm vào lớp bao mạc treo trực tràng Phẫu t ch tỉ mỉ ngƣợc lại có bất lợi làm kéo dài thời gian mổ làm tăng tỷ lệ xì miệng nối [10] Hình 1.5: Quan điểm Miles (A) quan điểm Heald ( ) lan rộng ung thƣ trực tràng “Nguồn:Heald,2007” [36] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 30 Hình 1.6: Sơ đồ cho thấy phẫu tích TME so với phẫu tích sai Phẫu tích nên mạc mạc treo trực tràng mạc thành chậu để bảo đảm TME hoàn toàn “Nguồn: Heald, 2007” [36] Chú th ch: Phẫu t ch ch nh xác bên mạc mỡ mạc treo trực tràng nhƣng chừa lại bó th n kinh mạch máu đám rối hạ vị khu trú ph a trƣớc dọc vách chậu bên Một hai mạc Denonvilliers nên đƣợc bao gồm phẫu t ch theo mạc dọc sau âm đạo nữ Hình 1.7: Thiết đồ ngang ngang mức trực tràng ―Nguồn: Bleday R, 2011‖ [10] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 - Các giới hạn theo chiều dọc chiều ngang: Độ rộng giới hạn phẫu thuật ung thƣ trực tràng chƣa thống Mặc dù đƣờng lan rộng đ u tiên ung thƣ trực tràng ph a dọc theo mạch lymphô, bƣớu bên dƣới nếp phúc mạc lan rộng ph a xa b ng đƣờng bạch huyết thành xuyên thành nhƣ theo đƣờng máu Khi có lan rộng thành ruột, thƣờng vòng cm t nh từ bƣớu, tổn thƣơng khơng phải loại biệt hóa di lan rộng Đã có nghiên cứu cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa sống tái phát chỗ so sánh ranh giới xa trực tràng 3 cm Kết là, giới hạn xa cm đƣợc chấp nhận cho phẫu thuật trực tràng, ranh giới g n cm đƣợc khuyến cáo [62] Thậm ch ranh giới xa nhỏ đƣợc chấp nhận số bệnh nhân mà khơng có chọn lựa khác để bảo tồn vòng Trong trƣờng hợp này, nên thực cắt lạnh rìa diện cắt để xác nhận khơng cịn tế bào ung thƣ rìa diện cắt [74] Ranh giới bên ngày đƣợc chứng minh có lẽ quan trọng định tiên lƣợng [63][64] Ch nh c n tôn trọng nguyên tắc TME - Nạo hạch bên: Nạo hạch bên mở rộng extended lateral lymph node dissection: ELD) cho ung thƣ trực tràng thấp nghi ngờ có nhiều khả di hạch chậu bên chủ đề bàn cãi, c n nhiều nghiên cứu trƣớc trở thành điều trị tiêu chuẩn Tuy nhiên, số bệnh nhân có hạch dọc bó mạch chậu, phẫu thuật nạo hạch rộng có ch [10] 1.3.5.1.3 Các định phẫu thuật Các yếu tố ch nh để chọn lựa vị tr bƣớu, độ lan rộng chỗ vùng bƣớu, hình thể học bệnh nhân kinh nghiệm phẫu thuật viên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 Nếu có nghi ngờ khả bảo tồn thắt, c n có ý kiến phẫu thuật viên có kinh nghiệm trƣớc tất điều trị trƣớc mổ Ung thư trực tràng giữa: cắt tồn mạc treo trực tràng, tái lập lƣu thơng tiêu hóa tùy theo ph n trực tràng cịn lại b ng nối đại - trực tràng thấp nối đại tràng hậu mơn có mở thơng hồi tràng da bảo vệ miệng nối Nên thực túi chứa đại tràng hình J khoảng – cm cắt đoạn không bảo tồn đƣợc đoạn mỏm cụt trực tràng b ng cm nâng Nếu thực đƣợc túi chứa, tạo hình đại tràng miệng nối theo kiểu xẻ dọc may ngang thực miệng nối bên – tận Ung thư trực tràng thấp: cắt toàn trực tràng mạc treo Nếu diện cắt xa mặt đại thể lớn b ng cm đạt đƣợc sau phẫu t ch gian thắt: nối đại tràng hậu mơn có mở thông hồi tràng da bảo vệ miệng nối làm túi chứa đại tràng Nếu diện cắt xa dƣới cm, bƣớu xâm nhập vân thắt nâng trƣờng hợp đặc biệt tiêu không tự chủ từ trƣớc mổ : cắt đoạn trực tràng ngã bụng t ng sinh môn (APR) Cắt đoạn trực tràng tái lập thông nối Mỏm cụt trực tràng phải đƣợc kẹp bên dƣới bƣớu trƣớc kẹp cắt tƣới rửa Chuyển lƣu tạm thời dòng phân nên đƣợc thực trƣờng hợp nối đại tràng hậu môn nối đại tràng trực tràng thấp Đóng lỗ mở thơng hồi tràng da b ng đƣờng mổ chỗ đƣợc thực khoảng tháng sau mổ, sau kiểm tra lại miệng nối b ng X quang đại tràng có cản quang 1.3.5.2 Xạ trị hóa - xạ trị 1.3.5.2.1 Xạ trị Carcinôm tuyến trực tràng bƣớu có độ nhạy xạ trung bình Độ nhạy xạ phụ thuộc vào liều xạ việc phối hợp với hóa trị đồng thời Xạ trị trƣớc mổ ƣu điểm xạ trị sau mổ theo dõi đánh giá đáp ứng tốt hơn, Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 độc t nh thấp hơn, hiệu kiểm soát chỗ [76] [78] Xạ trị trƣớc mổ giảm nửa tỉ lệ tái phát chỗ cho trƣờng hợp cắt mạc treo trực tràng mức [17] Phối hợp hóa trị đồng thời với xạ trị làm tăng tỷ lệ đáp ứng bƣớu giảm nửa tỉ lệ tái phát chỗ sau năm năm so với xạ trị đơn độc 8% so với 16% , không làm tăng có ý nghĩa độc t nh cấp Vì thế, phối hợp đồng thời hóa xạ trị nên đƣợc thực [11] [31] Hiệu sống còn: Xạ trị trƣớc mổ có hiệu kiểm sốt chỗ nhƣng khơng ảnh hƣởng sống cịn Kể từ cải thiện phẫu thuật giảm tỷ lệ tái phát chỗ xuống khoảng 8%, khơng có thử nghiệm vòng vài năm g n cho thấy điều trị tân hỗ trợ giúp cải thiện sống [19] [28] Dung nạp xạ trị hóa - xạ trị: xạ trị có tác dụng xấu chức tình dục tiêu hóa [83], nguy bất lực, giao hợp đau tiêu són tăng phối hợp xạ trị với phẫu thuật Tuy nhiên, độc t nh giảm bớt sử dụng trƣờng chiếu nhỏ [58] không vƣợt chiều cao khoảng S2 – S3 [66] Chỉ định xạ trị hóa - xạ trị trƣớc mổ: hóa - xạ trị trƣớc mổ đƣợc khuyến cáo dùng cho ung thƣ T3 – T4 trực tràng trực tràng dƣới, cN hình ảnh MRI [51] [78] Chọn lựa phác đồ xạ trị hóa - xạ trị trƣớc mổ: Nếu hóa - xạ trị trƣớc mổ đƣợc định, phác đồ lý tƣởng bàn cãi Việc chọn lựa hóa - xạ trị kinh điển xạ trị ngắn 25Gy/5l n chƣa đƣợc giải cách rõ ràng [16] [17] [18] 1.2.5.2.2 Xạ trị trước hay sau mổ Có nhiều nghiên cứu so sánh xạ trị trƣớc mổ hay sau mổ bệnh nhân ung thƣ trực tràng Một nghiên cứu tiền cứu đƣợc thực ngẫu nhiên Đức so sánh hóa - xạ trị trƣớc mổ cho bệnh nhân ung thƣ trực tràng giai đoạn II,III Kết r ng tỉ lệ tái phát chỗ độc t nh liên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn