Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ươngNghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ươngNghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ươngNghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ươngNghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ươngNghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

TỔNG QUAN

Khái niệm hen phế quản

Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng Hàng năm, chương trình phòng chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong HPQ cũng như phác đồ điều trị.

GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11].

Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở trẻ em.

Dịch tễ học hen phế quản

Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ 2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12] Theo báo cáo của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm [13].

Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em Trong những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp Hen là một trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi

[14] Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60% trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen nặng [15] Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16].

Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3% Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1 Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%) Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn

20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17].

Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản

Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.

Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của hen ở trẻ em.

+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14 tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18] Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19].

+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các chủng tộc khác Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu

+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của bệnh hen Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21].

Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản

Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ Hen là bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở tất cả các mức độ của hen [22] Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không? Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.

Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen không tăng bạch cầu ái toan) [23].

1.4.2 Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)

Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của HPQ Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24].

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định Số lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng ở trẻ em [23].

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của hen Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen.

1.4.3 Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại đường thở Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan NEA có thể gặp trong tất cả các mức độ của hen [25].

Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26].

Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm Ở người lớn,NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở Bệnh nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ hoặc trung bình [27].

Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.

Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.

1.4.4 Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế quản AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân có AHR đều mắc hen Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ cóAHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó AHR có thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì Có khoảng 5,6% trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28].Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triểnAHR ở trẻ em Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có tiền sử khò khè hay hen phế quản Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29].

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.

Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản, các nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của AHR, điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR, viêm đường thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen phế quản.

1.4.5 Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle)

Sinh tổng hợp Oxide nitric

NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS) Sau khi được sản xuất ra trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phế nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể đo được với những lưu lượng khác nhau [34].

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [35]

Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp

NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [36] Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mô đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ chậm hơn nhưng có số lượng lớn Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản Vì vậy NO được xem là một chất chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp Tuy nhiên, hoạt động của NOS-

2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticosteroid, thuốc kháng leucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE Sự tổng hợp NO được hình thành bởi các loại tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh Loại NOS cơ bản tập trung chủ yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh phân bố đến các khí phế quản Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các tế bào biểu mô phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất quan trọng khi có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là thoáng qua (như nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [37], [38].

1.5.1 Nguồn gốc của NO tại phế quản

NO trong khí thở có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mô khí, phế quản NOS-

2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp Khi có viêm đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở và các tế bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân… làm tăng nồng độ NO nội sinh Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô phế quản sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm 2 Khi có phản ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện tích

1 cm 2 Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [35]

1.5.2 Nguồn gốc của NO tại phế nang

Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi NO phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba nguồn: NO sinh ra từ biểu mô phế nang, NO khuếch tán ngược từ phế quản xuống phế nang, NO khuếch tán qua hệ tuần hoàn phổi Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu, khuếch tán ngược của NO từ mao mạch phổi vào trong phế nang.

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang [39]

1.5.3 Mô hình khí động học của NO trong khí thở

1.5.3.1 Sự đối lưu và khuếch tán

Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định, lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố: khuếch tán và đối lưu.

VNO = DNO.S.dCNO D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở

S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng. dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.

VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một thời điểm. Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp thêm tại vị trí z-.

1.5.3.2 Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.

Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự do trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phế nang Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:

NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên) là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từ biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị trí đầu - cuối [40], [41].

Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO). Phương trình của mô hình hai ngăn:

FeNO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANO e (–

CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.

Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện tượng khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE (VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều,

VE càng cao thì thời gian càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ. Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích

NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí thở ra:

VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2) Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:

VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANO e (– DawNO

VE )) (3) Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội sinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do (DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3 Để có được các giá trị trên chúng ta cần:

 Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE

 Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm số tuyến tính

Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:

VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO.

Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE, b = J’awNO, a = CANO.

Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo J’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng Các loại máy đo nồng độ

NO đều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn [39]

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s [40]

1.5.4 Tác dụng sinh lý của Oxide nitric

Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sự hằng định của nội môi Tăng sản xuất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào Rối loạn chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh học của bệnh [42].

Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn

1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 [60]:

Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.

Triệu chứng điển hình là ho, khò khè, thở nhanh và nặng ngực.

- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.

- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với dị ứng, không khí lạnh.

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp, chỉ số FEV1/FVC giảm.

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản.+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%.

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp).

- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản.

Tiền sử bản thân và gia đình

Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema.

Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ mắc hen phế quản Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen và không phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen.

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì trừ khi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp Khò khè có thể không nghe thấy ở cơn hen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấu hiệu thực thể của suy hô hấp Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị biến dạng.

Bảng 1.1 Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [60]

Mức độ hen Tần suất xuất hiện triệu chứng

Chức năng phổi (% giá trị dự đoán)

Nặng Hàng ngày, hàng đêm FEV1 < 60%

1.6.2 Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO

1.6.2.1 Khuyến cáo của Hiệp hội hô hấp Hoa kỳ (ATS) về giá trị của nồng độ

NO khí thở ra trong chẩn đoán hen Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp lại nhiều lần Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong việc chẩn đoán và kiểm soát hen [5]:

 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

 Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với corticosteroid ở những cá thể có triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).

 Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa rõ chẩn đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).

 Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ FeNO để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).

 Khuyến cáo nồng độ FeNO 35 ppb ở trẻ em) được sử dụng trong viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroid (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

 Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xác định nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).

 Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm với tác nhân dị ứng kéo dài/cao có tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức độ trung bình).

 Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh nhân hen (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).

 Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình thường: tăng trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10 ppb với những trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).

 Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm sau điều trị chống viêm ít nhất 20% so với giá trị ban đầu hoặc giảm trên 10 ppb (chỉ số ban đầu dưới 50 ppb) so với điểm cắt xác định được cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trị chống viêm (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).

Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:

Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:

FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.

FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen

Khi bệnh nhân có các triệu chứng điển hình, thì :

FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng

 FeNO bình thường hoặc thấp làm giảm khả năng hen có mẫn cảm với dị nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân.

1.6.2.2 Khuyến cáo của GINA 2018 về FeNO trong chẩn đoán hen

FeNO được sử dụng phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ FeNO có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu. FeNO cao thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2 (Type 2) và một số bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng.

FeNO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính.

FeNO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản; tăng khi có nhiễm virus đường hô hấp.

Vai trò của Oxide nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em

Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đường dẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan Đo nồng độ NO trong khí thở ra có thể giúp chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và đo chức năng hô hấp bình thường.

Kiểm soát hen

Mục đích của điều trị hen

- Đạt và duy trì kiểm soát được các triệu chứng (hạn chế thấp nhất hoặc không còn xuất hiện triệu chứng ban ngày cũng như ban đêm của bệnh hen)

- Bảo đảm duy trì hoạt động sinh hoạt bình thường của trẻ

- Duy trì chức năng phổi càng gần bình thường càng tốt

- Phòng ngừa, ngăn chặn được cơn hen kịch phát

- Tránh tác dụng phụ do dùng nhiều thuốc điều trị hen

- Ngăn ngừa tử vong do hen (hạn chế đến mức thấp nhất)

Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen: Điều trị và dự phòng hen ở trẻ em cần tuân theo một qui trình chặt chẽ và nghiêm túc bao gồm:

- Đánh giá mức độ kiểm soát hen của mỗi người bệnh.

- Điều trị để kiểm soát hen tốt.

- Theo dõi thường xuyên để duy trì mức kiểm soát tốt.

 Đánh giá mức độ kiểm soát hen

Hen là bệnh viêm mạn tính đường thở, mục tiêu của điều trị là duy trì tình trạng không triệu chứng hen, hay nói cách khác là xác định hen có kiểm soát hay chưa kiểm soát.

 Điều trị để đạt kiểm soát: Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá tình trạng kiểm soát hen Có thể dựa vào các triệu chứng lâm sàng cũng như một số thăm dò tại đường hô hấp Trên thực hành lâm sàng thường dựa vào bộ câu hỏi kiểm soát hen theo GINA hay ACT Để đánh giá đồng thời cả kiểm soát hen và tình trạng viêm đường thở có thể dựa vào nồng độ FeNO.

1.7.1 Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015[60]

Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 Đặc điểm Kiểm soát hoàn toàn: bao gồm các đặc điểm dưới đây

Kiểm soát một phần: ≥1 đặc điểm trong 1 tuần bất kỳ

Triệu chứng ban ngày 2 lần/tuần ≥3 đặc điểm trong mức kiểm soát một phần ở 1 tuần bất kỳ.

Hạn chế hoạt động Không Có

Thức giấc về đêm Không Có

Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn

Lưu lượng đỉnh Bình thường 80% giá trị tôt nhất của bệnh nhân Đợt kịch phát hen Không ≥ 1 lần/năm

1.7.2 Đánh giá kiểm soát hen theo ACT

Bộ công cụ ACT này được chia làm 2 nhóm: Trẻ ≥ 12 tuổi: Phỏng vấn trực tiếp trẻ.

Bảng trắc nghiệm ACT gồm 5 câu hỏi, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời được đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.

- Trẻ 4- 11 tuổi: Bảng trắc nghiệm C-ACT gồm 7 câu hỏi, 4 câu hỏi dành cho trẻ và 3 câu hỏi dành cho bố hoặc mẹ trẻ, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời được đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.

- Phỏng vấn bằng cách khoanh tròn vào con số phía trước câu trả lời và đó cũng là số điểm cho câu trả lời đó Sau đó cộng dồn số điểm từ các câu trả lời sẽ có được tổng điểm gọi là điểm kiểm soát HPQ của bệnh nhân.

Test kiểm soát hen theo ACT cho trẻ ≥ 12 tuổi [63]

Câu 1: Trong 4 tuần qua, bệnh hen của bạn thường chiếm mất thời gian, ngăn trở bạn làm xong việc ở chỗ làm, nơi học tập hay ở nhà đến mức nào?

Chỉ một ít ngày: 4 điểm

2: Trong 4 tuần qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không?

Câu 3: Trong 4 tuần qua, bao lâu một lần các triệu chứng bệnh hen của bạn

(thở khò khè, ho, khó thở, tức hoặc đau ngực) làm bạn thức giấc vào ban đêm hoặc sớm hơn bình thường vào buổi sáng?

4: Trong 4 tuần qua, bạn có thường sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt hay khí dung không?

1 lần/ tuần hoặc ít hơn

5: Bạn đánh giá bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào trong 4 tuần qua?

Dựa vào tổng số điểm trong 5 câu hỏi phân loại mức độ kiểm soát hen

- Dưới 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát

- Từ 20-24 điểm: Hen được kiểm soát tốt

- 25 điểm: Hen được kiểm soát hoàn toàn

Test c-ACT cho trẻ 4 - 11 tuổi [63]

 Câu hỏi dành cho trẻ

1: Bệnh hen của cháu hôm nay thế nào?

2: Bệnh hen có gây trở ngại cho cháu khi vận động, chơi đùa ?

3: Cháu có hay bị ho vì hen không?

4: Cháu có bị thức giấc ban đêm do ho, khó thở không?

 Câu hỏi dành cho bố mẹ trẻ

5: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn có triệu chứng hen vào ban ngày?

5 điểm Câu 6: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị khò khè do bệnh hen?

7: Trong 4 tuần qua trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị thức giấc do bệnh hen?

Cộng tổng điểm của 7 câu hỏi phân loại kiểm soát hen:

+ Dưới 19 điểm: Tình trạng hen của trẻ chưa được kiểm soát.

+ Từ 20- 27 điểm: Tình trạng hen của trẻ có thể đang được kiểm soát tốt.

1.7.3 Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

1.7.3.1 Khuyến cáo kiểm soát hen theo ATS [5]

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen, chưa kiểm soát hen do chưa được điều trị corticosteroid dạng hít hoặc corticosteroid liều thấp

 FeNO cao làm tăng khả năng đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid (liều khởi đầu hoặc tăng liều) hoặc do khả năng tuân thủ điều trị kém.

 FeNO bình thường hoặc thấp không thể loại bỏ việc điều trị thử bằng corticosteroid dạng hít.

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen đang điều trị bằng corticosteroid dạng hít

 FeNO cao ủng hộ việc duy trì tiếp tục liều ICS hiện tại nếu đang điều trị ở liều cao hoặc trung bình, nhưng không phải nhất thiết tăng liều trên những bệnh nhân đang điều trị ICS liều thấp.

 FeNO trung bình hoặc thấp ủng hộ việc giảm liều ICS trên bệnh nhân đang điều trị ICS liều cao hoặc không ủng hộ việc tăng liều corticosteroid ở bệnh nhân đang điều trị ICS liều thấp.

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen nhưng vẫn không kiểm soát được hen với liều ICS tối đa

 FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với điều trị kháng IgE.

1.7.3.2 Khuyến cáo kiểm soát hen theo nồng độ FeNO của GINA 2018.

Bệnh nhân hen phế quản người lớn không sử dụng corticosteroid, không hút thuốc, không có triệu chứng của đường hô hấp, nếu FeNO>50 ppb dự báo đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS.

Những bệnh nhân đã được chẩn đoán hen hoặc nghi ngờ chẩn đoán hen thì không dựa vào FeNO để quyết định cho việc không sử dụng ICS. Ở trẻ em và người trưởng thành trẻ tuổi điều trị hen dựa trên FeNO cho thấy giảm ≥1 cơn hen nặng kịch phát (OR 0,67 [95% Cl 0,51-0,9]) và giảm tần suất xuất hiện cơn hen nặng (khác biệt trung bình - 0,27 [-0,49 đến -0,06]) trong một năm so với nhóm điều trị hen theo phác đồ GINA (bằng chứng A). Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt ở bệnh nhân hen người lớn hút thuốc.

So sánh liều ICS ở nhóm bệnh nhân hen điều trị dựa trên FeNO với nhóm điều trị theo GINA hoặc các hướng dẫn điều trị khác không thấy sự khác biệt về liều ICS. Ở bệnh nhân hen trẻ em, nhóm điều trị hen dựa vào FeNO có giảm tần số xuất hiện cơn hen nặng kịch phát so với nhóm điều trị hen theo hướng dẫn của GINA , tuy nhiên cần kiểm soát số lần đo FeNO tối thiểu.

1.7.3.3 Khuyến cáo chẩn đoán và theo dõi kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em tại Tây Ban Nha [64]

Dựa vào nồng độ FeNO và triệu chứng lâm sàng để xác định chẩn đoán hen và theo dõi quá trình kiểm soát hen của trẻ HPQ.

Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em tại Tây Ban Nha

FeNO35ppb Mục đích

Biểu hiện triệu chứng ≥6 tuần

Không chẩn đoán hen tăng bạch cầu ái toan, cân nhắc các chẩn đoán khác, điều trị ICS không hiệu quả Đánh giá các triệu chứng lâm sàng, tiếp tục theo dõi nồng độ FeNO

Tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, có hiệu quả khi sử dụng ICS

Có biểu hiện ho, khò khè hoặc khó thở

Cân nhắc chẩn đoán khác, ICS không hiệu quả

Phơi nhiễm tác nhân dị ứng hoặc liều ICS chưa phù hợp hoặc tuân thủ điều trị kém hoặc kháng corticosteroid.

Phơi nhiễm tác nhân dị ứng, tuân thủ kém hoặc kỹ thuật xịt thuốc chưa đúng hoặc liều ICS chưa phù hợp, có yếu tố nguy cơ của cơn hen nặng, hoặc kháng corticosteroid

Không biểu hiện triệu chứng

Liều ICS phù hợp, tuân thủ điều trị, có thể giảm liều ICS

Liều ICS phù hợp, tuân thủ điều trị, theo dõi nồng độ FeNO

Ngưng điều trị hoặc giảm liều ICS có thể gây tái phát hen.

Tuân thủ điều trị kém hoặc kỹ thuật xịt thuốc chưa đúng

Vai trò của FeNO trong kiểm soát hen phế quản

Corticosteroid là thuốc điều trị chống viêm chủ yếu trong hen Sử dụng corticosteroid dạng hít được khuyến cáo cho điều trị nền của hen dai dẳng, trong khi corticosteroid uống chỉ sử dụng trong trường hợp hen nặng Tuy nhiên, sự đáp ứng với corticosteroid thay đổi giữa các cá thể và ngay cả trong một cá thể, sự đáp ứng này thay đổi theo thời gian phụ thuộc vào diễn biến của bệnh hen và mức độ nặng của viêm đường thở Khi đó cần sử dụng một công cụ mới để đánh giá và tiên lượng sự nhậy cảm với corticosteroid Các nghiên cứu nhận thấy rằng với kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan thì FeNO giảm rõ rệt ở bệnh nhân hen sau sử dụng corticosteroid, đáp ứng của FeNO với thuốc chống viêm xảy ra rất nhanh sau 48 giờ đến 1 tuần, nó phụ thuộc vào liều corticosteroid sử dụng Khi quá trình viêm tại đường dẫn khí còn tồn tại, bệnh hen chưa được kiểm soát thì nồng độ FeNO còn ở giới hạn cao Như vậy FeNO có thể đánh giá được mức độ nặng của quá trình viêm cũng như mức độ đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid ở bệnh nhân hen.

Douglas tiến hành nghiên cứu đánh giá đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid giữa hai kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan (EA) và không tăng bạch cầu ái toan (NEA) Phân loại kiểu hình hen ở 94 bệnh nhân có 64% trường hợp tăng số lượng bạch cầu ái toan, 31% không biến đổi tế bào viêm tại đường thở và 2% hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính FeNO tăng ở nhóm

EA Sau điều trị bằng ICS thì nhóm bệnh nhân EA cải thiện về triệu chứng lâm sàng (p