Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ tc và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn iii iv (m0)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) u ác tính nguyên phát lưỡi cũng loại ung thư thường gặp ung thư vùng khoang miệng [1] Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới 177.354 ca tử vong ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ 2,27 [1] Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới 922 ca mới mắc ở nữ giới UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên người lớn tuổi, nam gặp nhiều nữ [1] Chẩn đoán ung thư lưỡi cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hàm mặt) đặc biệt, chẩn đoán xác định kết quả mô bệnh học [2],[3] Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị hóa chất, nhiên việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh thể trạng bệnh nhân [3] Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II điều trị phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kết hợp với nạo vét hạch cổ; ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn miệng nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng vạt da [2],[3] Đây phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề để lại cho người bệnh nhiều khó khăn chức nhai, nuốt, nói Người ta thấy rằng, UTL bệnh có thể phát chẩn đoán sớm Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh sống thêm toàn chưa cao [4],[5],[6] Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải có kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả Một những phương pháp đó điều trị hố chất tân bổ trợ (hay cịn gọi điều trị hoá chất trước phẫu thuật xạ trị) Mục đích điều trị hố chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm biến chứng, hạn chế di xa [7] Trên giới, nhiều nghiên cứu đánh giá vai trị hố chất bổ trợ trước điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết quả khả quan, đó phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả rẻ tiền, phổ biến, thực đơn giản, tác dụng không mong muốn so với phác đồ khác, đồng thời đem lại hiệu quả [8],[9],[10],[11],[12] Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá xác tiên lượng bệnh vơ quan trọng Để đánh giá tiên lượng UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết quả phẫu thuật Tuy nhiên, những nghiên cứu gần cho thấy yếu tố trên, tiên lượng bệnh phụ thuộc vào số dấu ấn sinh học phân tử u bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15],[16] Ở Việt Nam nghiên cứu vai trò hoá chất bổ trợ trước ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng cịn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật xạ trị điều trị ung thư lưỡi phác đồ TC Mặt khác, số yếu tố tiên lượng UTL cũng hướng tới điều trị đích có đề tài nghiên cứu Bởi vậy, lý để lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu kết hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm mục tiêu sau: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng khơng mong ḿn hố trị bở trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0) Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, EGFR, Her2 và số yếu tố liên quan thời gian sống thêm ung thư lưỡi giai đoạn III- IV Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1 Dịch tễ học Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.864 ca mắc mới, chiếm 2,2% tổng số ca mắc mới đứng thứ 17 tổng số loại ung thư Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.354 ca tử vong ung thư khoang miệng, chiếm khoảng 2,01% tổng số ca tử vong ung thư Tỷ lệ gặp ung thư lưỡi nhiều ở số quốc gia Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan, Bangladesh, Hungary Chỉ tính riêng ở Ấn Độ, ung thư khoang miệng loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai, chỉ sau ung thư vú Hàng năm có khoảng 119.992 ca mới mắc (chiếm 11,54% tổng số loại ung thư) có khoảng 72.616 ca tử vong (chiếm 10,16% tổng số loại ung thư) [1] Biều đồ 1.1 Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi / 100.000 dân UT khoang miệng Tuy nhiên, ung thư khoang miệng gặp ở những nước phát triển ở Mỹ, hàng năm có khoảng 24.229 ca mới mắc (đứng thứ 19 tổng số ca mới mắc) 4.493 ca tử vong ung thư (đứng thứ 20) [1] Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc (đứng thứ 18) 922 ca tử vong (đứng thứ 17) [1] Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giới Việt Nam 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca năm), ở nữ 1,7/100.000 dân/năm (669 ca năm) Ung thư khoang miệng 10 bệnh ung thư phổ biến tỉnh Việt Nam [4],[5],[6] Khoang miệng Tiền liệt tuyến Máu Hạch Vòm Thực quản Đại trực tràng Gan Dạ dày Phổi 4.6 4.7 5.5 6.3 7.5 9.9 19 23.6 24.5 35.1 10 20 30 40 Tỷ lệ mắc chuẩn tuổi 100.000 dân Biều đồ 1.2 Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn 10 ung thư phổ biến nam giới Việt Nam năm 2010 Tuổi giới Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi từ 50-65, nam gặp nhiều nữ với tỷ lệ với nam/nữ 2,27 [1], [3] Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy, năm 2019 ước tính có khoảng 53.000 người mắc 10.860 người chết ung thư khoang miệng họng miệng [17] Tuổi trung bình 62 tuổi, gặp ở trẻ em, nhiên có khoảng 1/4 số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới 55 tuổi [17] Tuy nhiên ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ so với quốc gia khác [5] Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình 49,65±8,59; hay gặp nhóm từ 41-60 tuổi tỷ lệ nam/nữ 4,3/1 [18] 1.1.2 Yếu tố nguy Ở hầu hết trường hợp ung thư lưỡi khơng tìm ngun nhân bệnh sinh, nhiên người ta thấy có số yếu tố nguy liên quan đến bệnh bao gồm: - Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy mắc bệnh ung thư cao gấp lần so với người không hút [19], [20],[21] - Rượu: Người ta cho rượu có vai trị hồ tan chất sinh ung thư, chất sinh ung thư thuốc Ở những người vừa hút thuốc vừa uống rượu, loại có tính chất hiệp đồng Một yếu tố đơn độc có thể gây tăng nguy ung thư lên 2-3 lần, kết hợp lại nguy có thể tăng gấp 15 lần [22],[23],[24] - Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, trầu yếu tố nguy ung thư khoang miệng Người nhai trầu có nguy mắc cao gấp 435 lần so với người khơng nhai trầu [24],[25] - Tình trạng vệ sinh miệng: Vệ sinh miệng kém, hàm giả khơng tốt, mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản ung thư [24] - Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV chứng minh nguyên nhân gây 99,7% ung thư cổ tử cung người ta cũng xác định HPV typ 16, 18 tế bào u UTL chúng coi nguyên nhân gây UTL ngày phổ biến [26],[27] - Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa quả cũng yếu tố nguy bệnh UT khoang miệng gia tăng chất oxy hóa thể [24] - Một loạt thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy Trong số tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) loạn sản Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% trường hợp [28],[29],[30],[31] - Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến y học gần cho phép người có những hiểu biết sâu chế sinh học phân tử ung thư Người ta xác định số gen liên quan đến ung thư lưỡi Ví dụ: Tăng biểu mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm vị trí chuyển đoạn đảo ngược nhiễm sắc thể 18, tăng biểu mức gen chống lại chết theo chương trình tế bào đột biến gen ức chế ung thư P53 hay gia tăng mức thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32] 1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1 Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua - Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác có dị vật xương cá cắm vào lưỡi, khó chịu qua nhanh - Thực thể: Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi điểm phồng với thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá tổn thương vết loét nhỏ Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại bình thường Khám hạch: Hạch thường xuất sớm Khả di hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn u nguyên phát Hạch nhóm I có tần xuất bị di cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35] 1.2.1.2 Giai đoạn toàn phát Giai đoạn toàn phát phát đau ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn nói, nuốt [36] - Tồn thân: Sốt nhiễm trùng, khơng ăn nên thể suy sụp nhanh - Cơ năng: + Đau, tăng tiết nước bọt, có thể hảy máu, thở hôi + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói nuốt khó khăn - Thực thể: + Khám lưỡi: Ổ loét ở lưỡi, ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động + Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hơi, dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng Thường phải khám BN ở trạng thái gây tê để hạn chế phản ứng BN đau đớn + Khám hạch: Khoảng 40 - 50% trường hợp có hạch từ lần khám đầu tiên, đó 3/4 hạch di Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, gặp hạch cảnh giữa dưới - Vị trí hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp ở bờ tự lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp ở mặt lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1] + Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm kết hợp [7],[35] - Một loạt thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy Trong số tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) loạn sản: + Bạch sản đặc trưng bởi sản sừng thường liên quan với tăng sản biểu mô Tỷ lệ biến đổi ác tính khoảng 5% [30],[37] + Hồng sản đặc trưng bởi mảng màu đỏ bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường Thường kết hợp với loạn sản có liên quan với ung thư biểu mô chỗ ung thư xâm lấn lên đến 40% trường hợp [29],[37] + Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học diện phân bào nguyên nhiễm hạt nhân Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% trường hợp [30],[31] 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Tế bào học và mô bệnh học - Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường ở cổ kim nhỏ để tìm tế bào ác tính hạch tìm tế bào ác tính tổn thương ở lưỡi áp lam [38],[39] - Mơ bệnh học: Chẩn đốn xác định mơ bệnh học qua mảnh sinh thiết u trước điều trị bắt buộc coi tiêu chuẩn vàng Đa số trường hợp typ UT biểu mơ vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), cịn lại 1-5% UT biểu mô tuyến tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho khơng Hodgkin, u hắc tố [40] Broders đưa độ mô học để đánh giá khả phát triển ung thư theo độ ác tính, song chủ yếu dùng cho sarcoma mô mềm Tuy nhiên việc đánh giá chủ quan thực hành hợp lý xác định ba độ: Biệt hoá cao, biệt hoá khơng biệt hố theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới Nói chung độ mô học cao tiên lượng xấu độ nhạy cảm với xạ trị hoá trị lớn [35] 1.2.2.2 Chụp X quang - Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương - Chụp tim phổi: Đánh giá di [38],[39] 1.2.2.3 Chụp CT - Scanner MRI - Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh hạch cổ - Chụp CT scan MRI có thể phát hạch di mà lâm sàng không thấy - Việc đánh giá di hạch vùng có giá trị để từ đó đề biện pháp vét hạch điều trị bệnh * CT scanner • Vị trí u ngun phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn khối u vào hệ thống lưỡi sâu có không có liên quan tới xương hàm dưới CT scan đặc biệt hữu ích đánh giá giai đoạn ung thư xâm lấn chỗ lan tràn vào cấu trúc bên cạnh CT scan có thể cung cấp thông tin xâm lấn có thể đánh giá hạch trước cổ hạch trước khí quản [41],[42] • Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả phát di hạch cổ Các bệnh lý hạch bạch huyết thường xác định tia x quang hạch lớn 10-11 mm đường kính hạch có hoại tử trung tâm Hạn chế CT scan khó phát hạch có kích thước giáp ranh, hạch không hoại tử, lan tràn vỏ hạch Và cũng có thể không phân biệt CT scan hạch phản ứng hay hạch ung thư Đây vấn đề quan trọng, đặc biệt với trường hợp di hạch cổ kích thước dưới 10 mm hạch di ẩn [41],[42] * Chụp cộng hưởng từ • Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn So với CT scan, MRI cho thấy tổn thương mô mềm tốt rõ rệt MRI cũng tốt so với CT scan để phân biệt khối u dưới niêm việc phát xâm lấn xương Mặt khác, CT scan tốt so với MRI để phát xâm lấn vỏ xương MRI không cho biết tổn thương xương chi tiết [43] • Hạch vùng: Trong phần lớn nghiên cứu, CT scan tốt so với MRI để phát di hạch vùng Độ nhạy báo cáo MRI thấp, khoảng 57-67% [44],[45] 10 1.2.2.4 Siêu âm - Siêu âm ổ bụng: Phát tổn thương di gan, vị trí khác ổ bụng - Siêu âm hạch cổ: Phát di hạch mà lâm sàng khơng sờ thấy 1.2.2.5 Xạ hình toàn thân: Xạ hình xương phát di xa 1.2.2.6 Các xét nghiệm khác: Cơng thức máu, sinh hố máu, nhóm máu, để đánh giá bilan tác dụng không mong muốn hoá chất [10] 1.2.2.7 PET scan * PET scan có thể phát khối u ác tính giai đoạn sớm phát triển ánh xạ tập trung hạt nhân phóng xạ sau sử dụng đồng vị phóng xạ đánh dấu Các UT đầu cổ nhóm bệnh Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu sau kết thúc điều trị PET scan cũng đạt độ nhạy độ đặc hiệu CT MRI việc phát khối u nguyên phát vùng đầu cổ [46] Điều có lẽ quan trọng PET scan có giá trị ưu việt hẳn so với CT scan MRI để phát di hạch vùng, cũng khối u di xa u nguyên phát thứ hai [47],[48] * Tích hợp PET/CT Nhược điểm PET scan đánh giá vị trí xác u nguyên phát hạch vùng độ phân giải không gian nó, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu Hạn chế giảm đáng kể việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET CT, kỹ thuật mà đó cả PET CT thực lần thực kỹ thuật máy quét PET/CT Các hình ảnh PET CT sau đó tích hợp qua phần mềm hợp nhất, cho phép dữ liệu thu sinh lý qua PET khoanh vùng những hình ảnh giải phẫu qua CT PET/CT mang lại nhìn tồn thể, đánh giá đầy đủ tổn thương bệnh lý PET/CT có vai trị quan trọng chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật Các nghiên cứu thấy rằng, PET-CT có khả phát hạch di với độ nhạy