Luận án với mục tiêu đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0). Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng. Theo GLOBOCAN 2018, hang năm co khoang 354.860 ca măc m ̀ ́ ̉ ́ ới va 177.354 ca ̀ tử vong do ung thư khoang miêng v ̣ ơi ty lê nam/n ́ ̉ ̣ ữ la 2,27 [1]. Tai Viêt Nam, năm 2018 ̀ ̣ ̣ ghi nhân co khoang 1.877 ca m ̣ ́ ̉ ơi măc ́ ́ ở nam giơi va 922 ca m ́ ̀ ơi măc ́ ́ ở nữ giới. Chẩn đoán xác định UTL bằng k ết qu ả gi ải ph ẫu b ệnh Tại Việt Nam, t ỷ l ệ b ệnh nhân ung thư lưỡ i đượ c chẩn đoán giai đoạ n III, IV cịn cao. Ở giai đoạn này, hố chất tân bổ trợ (hay cịn gọi là điều trị hố chất trước phẫu thuật và xạ trị) giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa.Trên thế giới, phac đô taxane kêt h ́ ̀ ́ ợp vơí cisplatin co hiêu qua h ́ ̣ ̉ ơn do re tiên, phô biên, th ̉ ̀ ̉ ́ ực hiên đ ̣ ơn gian, it tac dung không mong ̉ ́ ́ ̣ muôn h ́ ơn so vơi cac phac đô khac ́ ́ ́ ̀ ́ Những nghiên cứu gần đây cho thấy ngồi các yếu tố tiên lượng kinh điển, tiên lượng bệnh ung thư lưỡi cịn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR. Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị hố chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị UTL và mối liên quan của một số dấu ấn sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Bởi vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu kêt qu ́ ả hóa tri bơ tr ̣ ̉ ợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III IV (M0)” nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng va tac dung không mong muôn c ̀ ́ ̣ ́ ủa hoa tri bô tr ́ ̣ ̉ ợ trươć phẫu thuật và/hoặc xạ trị băng phac đô TC trong điêu tri ung th ̀ ́ ̀ ̀ ̣ lưỡi giai đoạn III IV (M0) 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thơì gian sông thêm c ́ ủa ung thư lưỡi giai đoạn III IV 1. Tính cấp thiết của đề tài Ung thư lưỡi là bệnh thường gặp, triệu chứng bệnh ở giai đoạn đầu khơng điển hình dẫn đến việc cịn nhiều bệnh nhân đến viện ở giai đoạn III, IV. Ở giai đoạn này, phẫu thuật ngay từ đầu là một phẫu thuật lớn địi hỏi phẫu thuật viên kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề, chức năng nhai, nuốt, nói sau mổ bị ảnh hưởng. Trong khi đó, điều trị hóa chất tân bổ trợ giai đoạn III, IV (Mo) giúp thu nhỏ kích thước u và hạch tạo thuận lợi cho phẫu thuật và xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh phác đồ taxane kết hợp cisplatin điều trị tân bổ trợ có hiệu quả và ít tác dụng khơng mong muốn hơn một số phác đồ khác. Bên cạnh đó, hiệu quả điều trị khơng những phụ thuộc vào việc lựa chọn phác đồ mà cịn phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng bệnh như giai đoạn, typ mơ bệnh học, tuổi bệnh nhân. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiên lượng bệnh cịn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her 2, EGFR. Tuy nhiên tại Việt Nam, cịn ít nghiên cứu về phác đồ và mối liên quan của các yếu tố sinh học phân tử với tiên lượng bệnh. Đó là những lý do chúng tơi thực hiện đề tài này 2. Đóng góp mới của luận án Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phác đồ TC, tuổi mắc bệnh trung bình là 52,5, nhóm tuổi hay gặp nhất là 4160 tuổi chiếm 76%, tỷ lệ nam/nữ là 3,6/1. Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hồn tồn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh giữ ngun chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt. Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2. Khơng ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4. Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I, II, III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%. Nôn, buôǹ nôn găp chu yêu đô 1,2. Đau c ̣ ̉ ́ ̣ ơ, biên ch ́ ứng thân kinh ngoai vi găp chu yêu đô 1,2. ̀ ̣ ̣ ̉ ́ ̣ Thơi gian s ̀ ống thêm toan bơ OS) trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. T ̀ ̣ ỷ lệ sống thêm toan bô 5 năm đ ̀ ̣ ạt 24,1%. OS của nhom phâu thuât sau hoa chât tân bô tr ́ ̃ ̣ ́ ́ ̉ ợ cao hơn cuả nhom xa tri kêt h ́ ̣ ̣ ́ ợp hoa chât sau hoa chât tân bô tr ́ ́ ́ ́ ̉ ợ (42,32 so vơi 30,03 thang). Ty lê bôc ́ ́ ̉ ̣ ̣ lô EGFR d ̣ ương tinh la 36,8%. Co môi t ́ ̀ ́ ́ ương quan giưa tinh trang bôc lô EGFR va giai ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ đoan T, giai đoan bênh. Ty lê bôc lô Her2 d ̣ ̣ ̣ ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 4,8%. Co môi t ́ ̀ ́ ́ ương quan giưã tinh trang bôc lô Her2 va tinh trang di căn hach N. Ty lê bôc lô p53 d ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̀ ̣ ̣ ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 33,6% ́ ̀ Không co môi t ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô p53 va gi ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ơi, giai đoan T, tinh trang ́ ̣ ̀ ̣ di căn hach, giai đoan bênh, đô mô hoc, tinh trang đap ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng. Giai đoan T, tinh trang di căn ̣ ̀ ̣ hach, giai đoan bênh, tinh trang đap ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng, tinh trang bôc lô EGFR la nh ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ưng yêu tô anh ̃ ́ ́ ̉ hưởng tơi th ́ ơi gian sông thêm ̀ ́ 3. Bố cục luận án Luận án gồm 123 trang: Đặt vấn đề 2 trang, Kết luận 2 trang, Kiến nghị 1 trang. Có 4 chương: Tổng quan 34 trang, Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, Kết quả nghiên cứu 31 trang, Bàn luận 30 trang. Luận án có 38 bảng, 15 biểu đồ, 1 hình, 110 tài liệu tham khảo (11 Tiếng Việt, 99 Tiếng Anh). CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tình hình nghiên cứu trên thê gi ́ ới Lisa nghiên cứu phác đồ CF tân bổ trợ trên 195 bệnh nhân UT biểu mơ vảy khoang miệng kết luận điều trị hoá chất trướ c phẫu thu ật làm giảm tỷ lệ cắt bỏ xươ ng hàm dướ i. Zhong va cơng s ̀ ̣ ự thực hiện nghiên cứu pha 3 trên 256 bệnh nhân ung thư biểu mơ vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ bằng phác đồ TPF tân bổ trợ sau đó tiến hành phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 80,6%. Stefano nghiên cứu phac đơ TC bơ tr ́ ̀ ̉ ợ trươc, sau đo hoa xa đ ́ ́ ́ ̣ ồng thời. Sau 3 chu ky TC, t ̀ ỷ lệ đáp ứng hồn tồn 20,9%; đáp ứng một phần 53,5%. Tac gia Salama va cơng ́ ̉ ̀ ̣ sự nghiên cưu pha II trên 222 bênh nhân ung th ́ ̣ ư đâu cô giai đoan III, IV (M0) băng phac đ ̀ ̉ ̣ ̀ ồ TC sau đo hoa xa đông th ́ ́ ̣ ̀ ơi triêt căn, ty lê đap ̀ ̣ ̉ ̣ ́ ưng toan bô la 75%. T ́ ̀ ̣ ̀ ương tự như vây, Vokes ̣ cho kêt qua ty lê đap ́ ̉ ̉ ̣ ́ ưng toan bô la 75,3%. ́ ̀ ̣ ̀ Nghiên cứu cua Xia trên 111 bênh nhân ung th ̉ ̣ vay vung khoang miêng, kêt qua ̉ ̀ ̣ ́ ̉ EGFR cho thây co 12% bôc lô (+++), 25% bôc lô (++), 63% bôc lô (+) hoăc âm tinh ́ ́ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ́ Có mơi t ́ ương quan giưa tinh trang bôc lô HMMD cua EGFR và v ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̉ ới di căn hach và di ̣ căn xa. Nghiên cưu cua Chen cho thây co 57,6% bênh nhân co bôc lô v ́ ̉ ́ ́ ̣ ́ ̣ ̣ ới EGFR, 40,7% bênh nhân biêu hiên qua m ̣ ̉ ̣ ́ ưc v ́ ơi Her2. Nhóm d ́ ương tinh v ́ ơi EGFR có OS ngăn h ́ ́ ơn so vơi nhom âm tinh. Tuy nhiên, tinh trang bơc lơ Her2 khơng anh h ́ ́ ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ̉ ưởng tới thời gian sông ́ thêm. Temam va công s ̀ ̣ ự chi phân tinh vê giai trinh gen p53 trong ung th ̉ ́ ̀ ̉ ̀ ư biêu mô vay ̉ ̉ giai đoan lan rông tai chô vung đâu cô cho thây trong sô 105 bênh nhân, co t ̣ ̣ ̣ ̃ ̀ ̀ ̉ ́ ́ ̣ ́ ới 40 bênh ̣ nhân co đôt biên gen p53 chiêm 37% ́ ̣ ́ ́ Tại Viêt Nam ̣ Theo tac gia Lê Văn Quang nghiên c ́ ̉ ̉ ưu ́ trên 117 bệnh nhân ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phẫu thuật phác đồ CF tại bệnh viện K.Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ ngun là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Đáp ứng theo từng giai đoạn thì giai đoạn III tỷ lệ đáp ứng là 75%, giai đoạn IV là 57,6%. Tỷ lệ tế bào thối hố hồn tồn sau điều trị 12,7% Vê th ̀ ời gian sống thêm: Sống thêm tồn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2% và 22,4%. Sống thêm theo giai đoạn: giai đoạn III là 42,5% và giai đoạn IV là 11,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Bệnh nhân UTL phần di động giai đoạn III, IV (M0) theo AJCC 2010 Chẩn đốn mơ bệnh học tại u là ung thư biểu mơ vảy Tuổi 18 70 Chỉ số tồn trạng ECOG 02 Chức năng tuỷ xương cịn tốt, chức năng gan thận cịn tốt Khơng mắc bệnh khác có nguy cơ tử vong gần, khơng mắc bệnh ung thư khác Thơng tin hồ sơ đầy đủ 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân khơng đầy đủ các tiêu chuẩn trên Bênh nhân khơng có thơng tin v ̣ ề tình trạng bệnh sau điều trị 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cưu la: Mơ ta lâm sang ti ́ ̀ ̉ ̀ ến cứu 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu a. Tính cỡ mẫu theo tỷ lệ đáp ứng với hóa chất: Cỡ mẫu: N: Cỡ mẫu Z 1α/2 = 1,96 d = 0,1 p: tỷ lệ đáp ứng với hóa chất của UTL theo là 56%, tức p = 0,56 Cỡ mẫu tối thiểu cần có là 95 bệnh nhân. Chọn mẫu 125 bệnh nhân 2.2.3. Phương pháp tiến hành: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đượ c lựa chọn vào nghiên cứu. Bệnh nhân đượ c đánh giá đầy đủ về lâm sàng, cận lâm sàng trướ c, trong và sau khi điều trị, trong đó có xét nghiệm hóa mơ miễn dịch bệnh ph ẩm để xác đị nh tỷ lệ và mức độ bộc lộ p53, EGFR và Her2. Bệnh nhân điều trị phác đồ tân bổ trợ Docetaxel 75mg/m2 ho ặc Paclitaxel 175mg/m2 ngày 1; Cisplatin 100 mg/ m2 ngày 2. Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn sau t ừng chu k ỳ. Sau 3 chu k ỳ, h ội chẩn tiểu ban để quyết định điều trị tiếp bằng phẫu thu ật hay x ạ tr ị ho ặc ph ối h ợp 2 phươ ng pháp. Bệnh nhân tiếp tục đượ c theo dõi thời gian sống thêm sau q trình điều trị 2.2.4. Phân tích số liệu Các thơng tin được mã hố và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0 Tính tỷ lệ trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị lớn nhất, nhỏ nhất Kiểm định so sánh có ý nghĩa thống kê với p 50 39 55,7 31 44,3 Giới (n=125) Nam 54 55,1 44 45,9 P=0,154; OR = 0,51 CI 95% 0,211,29 Nữ 19 70,4 39,6 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi và giới khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng 3.13. Đáp ứng theo T, N Đáp Không Tổng p Giai ứng BN đoạn * T(n=125) T2 T3 24 T4 46 ĐƯ % BN % BN 25 58,5 63,9 17 26 75 41,5 36,1 12 41 72 0,041 * N (n=125) 43 72,9 16 27,1 59 P=0,002 N0 30 45,5 36 55,5 66 N1,2,3 * Giai đoạn (n=125) III 24 64,9 13 36,1 37 P=0,342 IV 49 55,7 39 44,3 88 Nhận xét: Tỷ lệ BN đáp ứng ở giai đoan T4 là 63,9%; T3 là 58,5% ̣ Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm di căn hạch và chưa di căn hạch tương ứng là 72,9% và 45,5% Giai đoạn III có tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở giai đoạn IV Bảng 3.14. Đáp ứng theo độ mơ học Độ mô Đáp học ứng BN I 10 II 46 III 17 Không ∑ đáp ứng % BN 52,6 59,7 31 58,6 12 p % 47,4 40,3 41,4 BN 19 77 29 P=0,853 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng độ mơ học II chiếm 59,7%; độ III là 58,6%; độ I chiếm 52,6% 3.2.3. Tỷ lệ BN có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị sau 3 chu kỳ hóa chất theo GĐ Bảng 3.15. Chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ Chỉ định Phẫu thuật Xạ trị phẫu thuật BN hoặc xạ trị T T2 T3 26 T4 35 Tổng 66 N N0 34 N1,2,3 32 Tổng 66 Giai đoạn % BN % 20,8 28 52,8 15 37 59 5,6 12 29,6 47,2 27,2 25,6 52,8 25 34 59 20 27,2 47,2 III 24 19,2 13 10,4 IV 42 33,6 46 36,8 Tổng 66 52,8 59 47,2 Nhận xét: Sau điều trị 3 chu kỳ, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định điều trị xa tri là 47,2% ̣ ̣ 3.2.4. Thối hóa tế bào sau điều trị hóa chất Bảng 3.16. Tỷ lệ thối hố tế bào Tỷ lệ thối hóa tế bào Số BN Tỷ lệ % Không rõ ( 50 % ∑ p BN % BN % BN % thoái hóa T T2 11,1 3,2 14,3 P=0,118 T3 10 15,9 15 23,8 25 39,7 T4 17 27,0 12 19,0 29 46,0 N N0 16 25,4 19 30,1 35 55,5 P=0,142 N1,2,3 18 28,6 10 15,9 28 44,5 Giai đoạn III 12 19,0 13 20,7 25 39,7 P=0,441 IV 22 35,0 16 25,3 38 60,3 Tổng 34 54,0 29 46,0 63 100 Nhận xét: Khi gộp thành 2 nhóm thối hố tế bào ≤ 50% và > 50% để so sánh mức độ thối hố tế bào sau điều trị với các yếu tố như T, N, giai đoạn bệnh thấy sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.2.5. Tac dung khơng mong mn ́ ̣ ́ Bảng 3.19. Tac dung khơng mong mn trên h ́ ̣ ́ ệ huyết học, gan, thận trong cả 3 chu kỳ hoá chất Hạ huyết sắc tố Hạ bạch cầu Hạ bạch cầu hạt Hạ tiểu cầu Số lần / ∑ chu kỳ 186/375 256/375 102/375 53/375 Tỷ lệ % 49,6 68,3 74,7 14,1 Tăng SGOT 50/375 13,3 Tăng Creatinin máu 17/375 4,5 Nhận xét: Tỷ lệ hạ HST chiếm 49,6%; ha BC là 68,3%; BC h ̣ ạt là 74,7%; hạ tiểu cầu 14,1%. Tỷ lệ tăng SGOT là 13,3%; Creatinin là 4,5% 3.2.5.2. Tac dung không mong muôn trên huy ́ ̣ ́ ết học theo t ừng chu k ỳ điều trị Bảng 3.20. Tac dung không mong muôn trên huy ́ ̣ ́ ết học Độ Độ Độ ∑ II III IV BN % BN % BN % BN % BN % Huyết sắc tố Đợt I 74 59,2 43 34,4 4,0 2,4 0 125 Đợt II 61 48,8 42 33,6 19 15,2 2,4 0 125 Đợt III 54 43,2 44 35,2 24 19,2 2,4 0 125 Bạch cầu Đợt I 57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125 Đợt II 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125 Đợt III 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 125 Bạch cầu hạt Đợt I 30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125 Đợt II 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125 Đợt III 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125 Tiểu cầu Đợt I 108 86,4 16 12,8 0,8 0 0 125 Đợt II 106 84,8 19 15,2 0 0 0 125 Đợt III 108 86,4 17 13,6 0 0 0 125 Nhận xét: Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2,khơng có BN nào ở độ 4. Ha BC đơ 3 ̣ ̣ găp ̣ ở 91/375 chu ky, chiêm 24,3%. Ha BC đô 4 găp 6,7%. Không co BN ha TC đô 3,4 ̀ ́ ̣ ̣ ̣ ́ ̣ ̣ 3.2.5.3. Tac dung không mong muôn trên gan, th ́ ̣ ́ ận theo từng chu kỳ điều trị Bảng 3.21. Tac dung không mong muôn ́ ̣ ́ trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị Độ 0 Độ I Độ Độ Độ Độ Độ ∑ I II III IV BN % BN % BN SGOT Đợt I 98 78,4 26 20,8 Đợt II 109 87,2 16 12,8 Đợt III 118 94,4 5,6 Creatinin Đợt I 122 97,6 2,4 Đợt II 120 96,0 4,0 Đợt III 116 92,8 7,2 % BN % BN % 0,8 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125 0 0 0 0 0 0 0 125 125 125 10 Nhận xét: Tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%.Đa số tăng ở mức độ I. Khơng có trường hợp nào tăng Creatinin ở độ 2,3,4 3.2.5.5. Các tác dụng phụ khác Bảng 3.22. Phân bố các tác dụng phụ khác theo bênh nhân ̣ Tác Độ Độ dụng Độ 0 Độ I Độ II III IV ∑ BN % BN % BN % BN % BN % phụ Buồn nôn 34 27,2 39 31,2 25 20 27 21,6 0 125 Nôn 61 48,8 24 19,2 18 14,4 22 17,6 0 125 Đau cơ 110 88,0 6,4 1,6 0 0 125 Thân kinh ̀ 78 62,4 41 32,8 4,8 0 0 125 Mêt moi ̣ ̉ 20 16,0 89 71,2 16 12,8 0 0 125 Nhận xét: Các tác dụng không mong muốn chủ yếu gặp ở độ I, II, không gặp độ IV 3.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM Sống thêm toàn bộ Biểu đồ 3.1. Đồ thị sống thêm toàn bộ Bảng 3.23. Bảng sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm Thời gian sống thêm 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm Tỷ lệ % 78,4 60,2 46,5 37,2 24,1 Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm 5 năm 24,1%. Thời gian sống trung bình 36,48 ± 2,23 tháng 3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐÊN TH ́ ƠI GIAN SÔNG THÊM ̀ ́ 3.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR Nhận xét: Ty lê bôc lô EGFR d ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 36,8% ́ ̀ 12 > 50 68 70 CI 95% 0,4715,13 Giơí Nam 92 98 P = 0,188; OR = 0,94 Nữ 27 27 CI 95% 0,890,99 T T2,3 51 53 P = 0,645; OR = 0,67 T4 68 72 CI 95% 0,123,78 N Dương tinh ́ 60 66 P = 0,018; OR = 1,1 Âm tinh ́ 59 59 CI 95% 1,021,19 Giai đoan ̣ III 37 37 P = 0,104 IV (M0) 82 88 Đô mô hoc ̣ ̣ I 19 19 II 72 77 P = 0,459 III 28 29 Tinh trang đap ̀ ̣ ́ ứng Co Đ ́ Ư 69 73 P = 0,674 Không ĐƯ 50 52 Nhận xét: Co môi t ́ ́ ương quan giưa tinh trang bôc lô Her2 va tinh trang di căn hach N ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̀ ̣ ̣ Không co môi t ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô Her2 va tuôi, gi ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̉ ới, giai đoan T, giai ̣ đoan bênh, đô mô hoc, tinh trang đap ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53 Nhân xet: ̣ ́ Ty lê bôc lô p53 d ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 33,6% ́ ̀ Môi liên quan tinh trang bôc lô p53 v ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ới cac đăc điêm bênh hoc ́ ̣ ̉ ̣ ̣ Bảng 3.26. Môi liên quan tinh trang bôc lô p53 v ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ới cac đăc điêm bênh hoc ́ ̣ ̉ ̣ ̣ Chi số ̉ Tuôỉ ≤ 50 > 50 Giơí Nam Nữ T T2,3 T4 Dương tinh (BN) ́ Âm tinh ́ Tông ̉ (BN) (BN) Gia tri p ́ ̣ 24 18 31 52 55 70 P = 0,035; OR = 2,24 CI 95% 1,054,76 30 12 68 15 98 27 P = 0,178; OR = 0,55 CI 95% 0,231,32 18 24 35 48 53 72 P = 0,941; OR = 1,03 CI 95% 0,492,18 13 N Dương tinh ́ 19 40 59 P = 0,755; OR = 0,89 Âm tinh ́ 23 43 66 CI 95% 0,421,87 Giai đoan ̣ III 10 27 37 P = 0,313 IV (M0) 32 56 88 Đô mô hoc ̣ ̣ I 11 19 II 28 49 77 P = 0,218 III 23 29 Tinh trang đap ̀ ̣ ́ ứng Co Đ ́ Ư 27 46 73 P = 0,342 Không ĐƯ 15 37 52 Nhân xet: ̣ ́ Không co môi t ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô p53 va gi ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ơi, giai đoan T, ́ ̣ tinh trang di căn hach, giai đoan bênh, đô mô hoc, tinh trang đap ̀ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng 3.4.2. Môt sô yêu tô liên quan đên th ̣ ́ ́ ́ ́ ời gian sơng thêm ́ 3.4.2.1. Sống thêm 5 năm theo T Biểu đồ 3.5. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo T Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,025 3.4.2.2. Sống thêm 5 năm theo N 14 Biểu đồ 3.6. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo N Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm N0 cao hơn so với nhóm di căn hạch, tỷ lệ tương ứng là 35,1% và 10,0% với p = 0,000 3.4.2.3. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo giai đoạn Nhận xét: Giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo phương phap điêu tri ́ ̀ ̣ 15 Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm của nhom điêu tri phâu tht sau hoa chât tân bơ tr ́ ̀ ̣ ̃ ̣ ́ ́ ̉ ợ là 44,4% cao hơn của nhom xa tri kêt h ́ ̣ ̣ ́ ợp hoa chât sau hoa chât tân bô tr ́ ́ ́ ́ ̉ ợ là 29,0% với p=0,005 3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo giới Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo giới Nhận xét:Tỷ lệ sống thêm của nam là 22,0%, của nữ là 28,2%. Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,985 16 3.4.2.5. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo nhóm tuổi Nhận xét: Sự khác biệt OS giữa 2 nhóm tuổi khơng có ý nghĩa thống kê với p >0,05 3.4.2.6. Sống thêm 5 năm theo đáp ứng với điều trị hố chất tân bổ trợ Biểu đồ 3.10. Đồ thị sống thêm tồn bộ 5 năm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ điều trị hố chất tân bổ trợ Nhận xét: Nhóm đáp ứng có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm khơng đáp ứng (11,6%) có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 17 3.4.2.7. Mơi liên quan tinh trang bơc lơ EGFR v ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ơi th ́ ơi gian sông thêm ̀ ́ Biêu đô 3.11. S ̉ ̀ ống thêm 5 năm theo theo tinh trang bôc lô EGFR ̀ ̣ ̣ ̣ Nhận xét:Thơi gian sông thêm ̀ ́ ở nhom co EGFR d ́ ́ ương tinh ngăn h ́ ́ ơn thơi gian sông ̀ ́ thêm ở nhom co EGFR âm tinh co y nghia thông kê v ́ ́ ́ ́́ ̃ ́ ơi p = 0,016. ́ 3.4.2.8. Môi liên quan tinh trang bôc lô Her2 v ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ới thời gian sông thêm ́ 18 Biêu đô 3.12. S ̉ ̀ ống thêm 5 năm theo theo tinh trang bôc lô Her2 ̀ ̣ ̣ ̣ Nhận xét: Chưa thây môi t ́ ́ ương quan giữa tinh trang bôc bô Her2 va th ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ời gian sông ́ thêm 3.4.2.9. Môi liên quan tinh trang bôc lô p53 v ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ới thời gian sông thêm ́ Biêu đô 3.13. S ̉ ̀ ống thêm 5 năm theo theo tinh trang bôc lô p53 ̀ ̣ ̣ ̣ Nhận xét: Chưa thây môi t ́ ́ ương quan giữa tinh trang bôc bô p53 va OS ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. MÔT SÔ ĐĂC ĐIÊM LÂM SANG VA BÊNH HOC ̣ ́ ̣ ̉ ̀ ̀ ̣ ̣ 4.1.1. Tuổi, giới Trong nghiên cứu của chúng tơi có 95.6% số bệnh nhân trên 40 tuổi, trong đó nhóm tuổi gặp nhiều nhất từ 4160 tuổi (76%). Kêt qua nay cung t ́ ̉ ̀ ̃ ương tự cac tac gia trong va ́ ́ ̉ ̀ ngoai n ̀ ươc. Nghiên c ́ ưu cua Fabio va công s ́ ̉ ̀ ̣ ự cho kêt qua, l ́ ̉ ưa tuôi hay găp nhât la t ́ ̉ ̣ ́ ̀ ừ 41 60 ti, chiêm 46%. ̉ ́ Nghiên cứu của Ngun Văn Tai năm 2018 nhóm tu ̃ ̀ ổi >50 chiếm phần lớn (72,4%), trong đó đỉnh cao là độ tuổi từ 51 đến 60 tuổi Trong tất cả các nghiên cứu về UTL đều cho thấy nam mắc nhiều hơn nữ, ly do ́ co thê là do nam gi ́ ̉ ới chịu nhiều ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ gây UTL như hút thuốc, uống rượu, Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam/nữ = 3,6/1, phù hợp với nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương tỷ lệ nam/nữ là 4,5/1 Nghiên cưu cua Stefan (2013) ́ ̉ tiên hanh trên 6.241 bênh nhân ung th ́ ̀ ̣ ư lươi, ty lê nam/n ̃ ̉ ̣ ữ la 2,88/1 ̀ 4.1.2. Giai đoạn bệnh 19 Kêt qua cua chung tôi cho thây: Trong 125 b ́ ̉ ̉ ́ ́ ệnh nhân có 9,6% bênh nhân ̣ giai đoạn T2, cả 12 bệnh nhân này đều có hạch cổ và xét nghiệm tế bào học dươ ng tính; 41 bệnh nhân (32,8%) ở giai đoạn T3. Có 72 bệnh nhân (57,6%) ở giai đoạn T4 với tổn thươ ng xâm lấn trụ trước amiđan, sàn miệng và /hoặc xâm lấn các cơ lưỡ i Giai đoan N: Kêt qua c ̣ ́ ̉ ủa chúng tơi cung t ̃ ương tự cac tac gia khac. Theo Zhong va ́ ́ ̉ ́ ̀ công s ̣ ự (2012) nghiên cưu 256 bênh nhân ung th ́ ̣ lươi giai đoan xâm lân rông tai chô, ̃ ̣ ́ ̣ ̣ ̃ thây co 43%bênh nhân giai đoan N0 36,7% bênh nhân ́ ́ ̣ ̣ ̣ ở giai đoan N1 va 20,3% bênh ̣ ̀ ̣ nhân ở giai đoan N2 ̣ Đối tượng được lựa chon la ̣ ̀ở giai đoan III, IV (M0), sau khi săp xêp giai đoan, ̣ ́ ́ ̣ tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn III là 32%, giai đoạn IV là 68%. Cung nhom đôi t ̀ ́ ́ ượng nghiên cưu trên, tac gia Lê Văn Quang cung cho kêt qua t ́ ́ ̉ ̉ ̃ ́ ̉ ương tự vơi 27,4% sô bênh ́ ́ ̣ nhân ở giai đoan III va 72,6% sô bênh nhân ̣ ̀ ́ ̣ ở giai đoan IV. ̣ Khi so sánh mối liên quan giữa giai đoạn T và sự di căn hạch trên lâm sàng cho thấy có sự khác biệt: giai đoạn T 4 có tỷ lệ di căn hạch cao hơn (31,2%). 4.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG, TAC DUNG KHƠNG MONG MN ́ ̣ ́ 4.2.1. Đáp ứng với hố chất tân bổ trợ Phac đơ hoa chât ́ ̀ ́ ́ Hố trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn Nhưng nghiên c ̃ ưu đâu tiên s ́ ̀ ử dung phac đô CF. Th ̣ ́ ̀ ời gian tiêp theo, môt sô tac gia bô ́ ̣ ́ ́ ̉ ̉ sung thêm Taxane (docetaxel hoăc palitaxel) vao cung v ̣ ̀ ̀ ơi CF đê tao thanh phac đô TCF ́ ̉ ̣ ̀ ́ ̀ cho thây ty lê đap ́ ̉ ̣ ́ ứng tuy co cao h ́ ơn nhưng tac dung không mong muôn nhiêu h ́ ̣ ́ ̀ ơn Thực tê lâm sang ́ ̀ ở Viêt Nam, đa phân cac bênh nhân co thê trang trung binh, ăn uông ̣ ̀ ́ ̣ ́ ̉ ̣ ̀ ́ kem kho dung nap đ ́ ́ ̣ ược phac đô 3 hoa chât. Do vây, d ́ ̀ ́ ́ ̣ ựa trên nền tang co cisplatin, kêt ̉ ́ ́ hợp thêm vơi taxane (palitaxel hoăc docetaxel) v ́ ̣ ơi muc đich giup bênh nhân co ty lê đap ́ ̣ ́ ́ ̣ ́ ̉ ̣ ́ ưng cao ma dung nap thuôc tôt. ́ ̀ ̣ ́ ́ Tỷ lệ đáp ứng chung qua các chu kỳ hố chất Trong nghiên cứu của chúng tơi, tất cả các BN đều được điều trị đầy đủ cả 3 chu kỳ. Tình trạng đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ điều trị hố chất, Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 14,4%; ĐƯMP là 44%; bệnh giữ ngun là 36,8%; bệnh tiến tri ển là 4,8%. Hiên tai ̣ ̣ ở Viêt Nam, ch ̣ ưa co tác gi ́ ả nào báo cáo kết quả hóa trị tân bổ trợ băng phac đô nay, tuy nhiên cung đa co môt sô nghiên c ̀ ́ ̀ ̀ ̃ ̃ ́ ̣ ́ ứu phác đồ khác cho nhom ́ bênh nhân giông nh ̣ ́ trong nghiên cứu cua chung tôi. Theo tac gia ̉ ́ ́ ̉ Lê Văn Quang ̉ (2013) nghiên cứu hiêu qua phac đô CF, kêt qua cho thây ty lê Đ ̣ ̉ ́ ̀ ́ ̉ ́ ̉ ̣ ƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Tác gia Salama va công ̉ ̀ ̣ sự (2008) nghiên cưu pha II trên 222 bênh nhân ung th ́ ̣ ư đâu cô giai đoan III, IV (M0) băng ̀ ̉ ̣ ̀ TC theo tuân tr ̀ ươc, sau đo hoa xa đông th ́ ́ ́ ̣ ̀ ơi triêt căn, ty lê đap ̀ ̣ ̉ ̣ ́ ưng toan bô la 75%. T ́ ̀ ̣ ̀ ương 20 tự như vây, Vokes (2003) cho kêt qua ty lê đap ̣ ́ ̉ ̉ ̣ ́ ưng toan bô la 75,3% sau điêu tri hoa chât TC ́ ̀ ̣ ̀ ̀ ̣ ́ ́ bô tr ̉ ợ trươc cho 69 bênh nhân ung th ́ ̣ ư đâu cô giai đoan tiên triên tai chô ̀ ̉ ̣ ́ ̉ ̣ ̃ Trong cac phac đô hai hoa chât thi CF va TC la hai phac đô đ ́ ́ ̀ ́ ́ ̀ ̀ ̀ ́ ̀ ược sử dung nhiêu ̣ ̀ nhât. Ca hai phac đô đêu co ty lê đap ́ ̉ ́ ̀ ̀ ́ ̉ ̣ ́ ứng toan bô cao, giup giam thiêu kich th ̀ ̣ ́ ̉ ̉ ́ ước u và hach, tao điêu kiên cho phâu thuât triêt căn sau nay. ̣ ̣ ̀ ̣ ̃ ̣ ̣ ̀ Đáp ứng theo giai đoạn Trong nghiên cứu của chúng tơi sau 3 chu kỳ hóa chất, tỷ lệ đáp ứng của giai đoạn III là 64,8%, của giai đoạn IV là 55,7%. Có sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa các giai đoạn T và N với p 0,05 4.2.2. Tac dung không mong muôn ́ ̣ ́ 4.2.2.1. Tac dung không mong muôn trên huy ́ ̣ ́ ết học, gan, thận Hoa chât không chi tac dung trên tê bao ung th ́ ́ ̉ ́ ̣ ́ ̀ ư ma con tac đông vao ca cac tê bao ̀ ̀ ́ ̣ ̀ ̉ ́ ́ ̀ binh th ̀ ương cua c ̀ ̉ ơ thê, đăc biêt la cac tê bao co t ̉ ̣ ̣ ̀ ́ ́ ̀ ́ ốc độ phân chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hố, tóc, hồng cầu, bạch cầu. Chính yếu tố này đã ảnh hưởng đến liệu trình điều trị va chât l ̀ ́ ượng cuôc sông cua ng ̣ ́ ̉ ươi bênh, thâm chi co tr ̀ ̣ ̣ ́ ́ ường hợp bênh ̣ nhân tử vong do dung hoa chât. ̀ ́ ́ Trên hệ huyết học Ha huyêt săc tô ̣ ́ ́ ́ Trong tông sô 375 chu ky điêu tri hoa chât, co 129 chu ky co ha HST đô 1 (chiêm ̉ ́ ̀ ̀ ̣ ́ ́ ́ ̀ ́ ̣ ̣ ́ 34,4%), co 48 bênh nhân ha HST đô 2 (chiêm 12,8%). ́ ̣ ̣ ̣ ́ Khi so sanh v ́ ơi cac nghiên c ́ ́ ứu khac, cung s ́ ̀ ử dung phac đô TC hoăc s ̣ ́ ̀ ̣ ử dung phac đô hai hoa chât khac, thâm chi s ̣ ́ ̀ ́ ́ ́ ̣ ́ ử dung phac đô phôi h ̣ ́ ̀ ́ ợp 3 hoa chât TCF, kêt qua nh ́ ́ ́ ̉ ư sau. Tać gia ̉ Rajesh và công ̣ sự (2018) cung ̃ nghiên cứu trên 70 bênh ̣ nhân ung thư khoang miêng ̣ ở giai đoan T4, co 56 bênh nhân đ ̣ ́ ̣ ược dung phac đô TC, chi co 2 bênh ̀ ́ ̀ ̉ ́ ̣ nhân ha HST đô 3,4 (chiêm 3,6%) ̣ ̣ ́ Theo Stefano va công s ̀ ̣ ự (2011) nghiên cưu 43 bênh nhân ung th ́ ̣ đâu cô giai đoan ̀ ̉ ̣ IV(M0) từ thang 1 năm 1999 đên thang 12 năm 2002 băng phac đô hoa chât TC bô tr ́ ́ ́ ̀ ́ ̀ ́ ́ ̉ ợ trươc. Sau 3 chu ky TC, co 10 bênh nhân ha HST đô 1,2 (chiêm 23,3%), không co bênh ́ ̀ ́ ̣ ̣ ̣ ́ ́ ̣ nhân nao ha HST đô 3,4. Nh ̀ ̣ ̣ ư vây, ̣ ưu điêm cua phac đô TC la it gây ra TDKMM đôi v ̉ ̉ ́ ̀ ̀́ ́ ới ha huyêt săc tô. ̣ ́ ́ ́ Ha bach câu ̣ ̣ ̀ Trước điều trị các bệnh nhân đều có số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trong giới hạn bình thường nhưng trong q trình điều trị thuốc hố chất cisplatin và taxane có ha BC đơ 3 găp ̣ ̣ ̣ ở 91/375 chu ky, chiêm 24,3%. Ha BC đơ 4 găp 9,3%. H ̀ ́ ̣ ̣ ̣ ạ BC độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 29,6%; 20,8% và 22,4%. Hạ BC độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 9,6%; 10,4% và 8,0%. Ha BC hat đô 3, 4 lân l ̣ ̣ ̣ ̀ ượt la 25,3% va 24,8% (tinh theo 375 ̀ ̀ ́ chu ky). ̀ Gibson (2005) nhận định rằng so vơi CF, phac đô TC it TDKMM h ́ ́ ̀ ́ ơn trên ha bach ̣ ̣ câu. Nh ̀ ư vây, ty lê ha BC ̣ ̉ ̣ ̣ ở nhom bênh nhân đ ́ ̣ ược dung TC cua chung tôi t ̀ ̉ ́ ương tự vơí cac kêt qua cua cac tac gia khac trên thê gi ́ ́ ̉ ̉ ́ ́ ̉ ́ ́ ới va thâp h ̀ ́ ơn nhom bênh nhân đ ́ ̣ ược dung CF ̀ trong điêu tri tân bô tr ̀ ̣ ̉ ợ. Ha tiêu câu ̣ ̉ ̀ 22 Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ hạ tiểu cầu cả 3 chu k ỳ là 14,1% (trong đó độ 1 là 13,9%; độ 2 là 0,2%; khơng có trườ ng hợp nào độ 3 và 4). Nếu tính hạ TC qua từng chu k ỳ: chu k ỳ 1 (12,8%), chu k ỳ 2 (15,2%), chu k ỳ 3 (13,6%). Nghiên cưu khac cua Basaran (2013), nghiên c ́ ́ ̉ ưu điêu tri TC trên 50 bênh nhân ung ́ ̀ ̣ ̣ thư vay vung đâu cô tai phat di căn, ha tiêu câu it găp, chu yêu găp đô 1,2 (3,9% va 1%), ̉ ̀ ̀ ̉ ́ ́ ̣ ̉ ̀ ́ ̣ ̉ ́ ̣ ̣ ̀ đô 3 găp 1%; đô 4 găp 1%. Gibson báo cáo ̣ ̣ ̣ ̣ ty lê bênh nhân ha tiêu câu đô 3,4 lân l ̉ ̣ ̣ ̣ ̉ ̀ ̣ ̀ ượ t la 3% va 1%khi dùng TC. Khi so sanh v ̀ ̀ ́ ới CF, phac đô TC it TDKMM h ́ ̀ ́ ơn trên hạ tiêu câu câu. ̉ ̀ ̀ Như vây, phac đô TC cung cho thây it TDKMM trên ha tiêu câu, nêu co chu ̣ ́ ̀ ̃ ́ ́ ̣ ̉ ̀ ́ ́ ̉ yêu ́ ở mưc đơ nhe, đơ 1 va 2. ́ ̣ ̣ ̣ ̀ Độc tính trên gan, thận Phac đơ TC it anh h ́ ̀ ́ ̉ ưởng đên tăng men gan. Trong nghiên c ́ ứu cua chung tôi, tăng ̉ ́ SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%. Đa số tăng ở mức độ I Cisplatin gây TDKMM tích lũy nghiêm trọng trên thận. Tuy nhiên kêt qua cua chung ́ ̉ ̉ ́ tơi cho thây ́ khơng có trường hợp nào tăng creatinin ở độ 2,3,4. Tăng creatinin gặp ở độ 1 qua các đợt là: đợt I (2,4%), đợt II (4,0%), đợt III (7,2%). Các tac gia n ́ ̉ ươc ngoai cung cho ́ ̀ ̀ kêt qua t ́ ̉ ương tự. Theo Stefano va công s ̀ ̣ ự (2011), phac đô TC it co TDKMM trên gan va ́ ̀ ́ ́ ̀ thân, không co tr ̣ ́ ương h ̀ ợp nao co tăng men gan hoăc tăng creatine mau đơ 3,4 Nhìn ̀ ́ ̣ ́ ̣ chung TDKMM trên hệ huyết học và gan, thận ít, khơng có bệnh nhân nào tác dụng phụ gây nguy hiểm nặng đến tính mạng 4.2.2.1. Các tác dụng phụ khác Nơn va bn nơn ̀ ̀ Trong phác đồ điều trị sẽ có những điều trị chống nơn cho BN trong khi truyền hóa chất và dự phịng sau truyền.Kêt qua cua chung tơi: T ́ ̉ ̉ ́ ỷ lệ buồn nôn đô I, II, III găp lân ̣ ̣ ̀ lượt ở 31,2%; 20%;21,6% sơ bênh nhân; khơng có tr ́ ̣ ường hợp nào ở độ 4. Tỷ lệ nơn đợ I, II, III găp lân l ̣ ̀ ượt ở 19,2%; 14,4%; 17,6% sơ bênh nhân; khơng có tr ́ ̣ ường hợp nào ở độ 4. Đau cơ Đau cơ thương hay liên quan t ̀ ơi điêu tri paclitaxel. Tuy nhiên hâu hêt đêu ́ ̀ ̣ ̀ ́ ̀ ở mức độ nhe. Nh ̣ ư trong nghiên cưu cua Adamo (2003), chi co 5,8% sô bênh nhân co biêu hiên nay ́ ̉ ̉ ́ ́ ̣ ́ ̉ ̣ ̀ va đêu ̀ ̀ ở đô 2. Gibson (2005) cho thây không co tr ̣ ́ ́ ương h ̀ ợp nao co biêu hiên đau c ̀ ́ ̉ ̣ độ 3,4 trong tông sô 108 bênh nhân đ ̉ ́ ̣ ược điêu tri TC. Kêt qua cua chung tôi cung t ̀ ̣ ́ ̉ ̉ ́ ̃ ương tự: Tỷ lệ đau cơ găp chu yêu ̣ ̉ ́ ở đô I, II chiêm lân l ̣ ́ ̀ ượt la 6,4% va 1,6%. ̀ ̀ Tac dung trên thân kinh ngoai vi ́ ̣ ̀ ̣ Tỷ lệ găp TDKMM trên thân kinh ngoai vi găp chu yêu ̣ ̀ ̣ ̣ ̉ ́ ở đô I, II chiêm lân l ̣ ́ ̀ ượt là 32,8% va 4,8%. Không co tr ̀ ́ ương h ̀ ợp nao đô III, đô I ̀ ̣ ̣ V. Nghiên cưu cua cac tac gia ́ ̉ ́ ́ ̉ Stefano cũng cho thây ty lê bênh nhân co tac dung không mong muôn trên thân kinh ngoai vi ́ ̉ ̣ ̣ ́ ́ ̣ ́ ̀ ̣ la 11,6% trong đo chi co 2 bênh nhân găp đô 3, không co tr ̀ ́ ̉ ́ ̣ ̣ ̣ ́ ương h ̀ ợp nao đô 4. Trong nghiên ̀ ̣ cưu cua Gibson, TDKMM trên thân kinh ngoai vi không co BN nao đô 4, đô 3 găp 5% ́ ̉ ̀ ̣ ́ ̀ ̣ ̣ ̣ 23 TDKMM nay th ̀ ương liên quan t ̀ ơi điêu tri paclitaxel. B ́ ̀ ̣ ệnh nhân được tư vấn về chế độ sinh hoạt để giảm nhẹ tác dụng không mong muốn này, như là luôn giữ ấm, tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh kể cả tủ lạnh và máy điều hịa, uống nước ấm, dung ̀ dụng cụ bảo hộ 4.3. Thời gian sống thêm Sống thêm tồn bộ Trong nghiên cứu của chúng tơi có 125 BN, thời gian sống thêm tồn bộ 12 tháng là 78,4%, sau 24 tháng 60,2%, sau 36 tháng 46,5%, sau 48 tháng 37,2% và sau 60 tháng là 24,1%. Theo Stefano nghiên cứu phac đơ hoa chât TC bơ tr ́ ̀ ́ ́ ̉ ợ trươc, OS trung bình la 24 ́ ̀ thang, ty lê bênh nhân sông thêm toan bô tai th ́ ̉ ̣ ̣ ́ ̀ ̣ ̣ ơi điêm 3 năm, 5 năm lân l ̀ ̉ ̀ ượt la 37% va 26% ̀ ̀ Vokes cho kêt qua ty lê sông thêm toan bô tai th ́ ̉ ̉ ̣ ́ ̀ ̣ ̣ ơi điêm 2 năm, 3 năm lân l ̀ ̉ ̀ ượt la toan bô ̀ ̀ ̣ la 77% va 70% sau điêu tri palitaxel kêt h ̀ ̀ ̀ ̣ ́ ợp với carboplatin theo tuân bô tr ̀ ̉ ợ trước cho 69 bênh nhân ung th ̣ ư đâu cô giai đoan tiên triên tai chô ̀ ̉ ̣ ́ ̉ ̣ ̃ Khi so sanh v ́ ơi phac đô hai thuôc khac nh ́ ́ ̀ ́ ́ CF, thơi gian sông thêm cung cho kêt ̀ ́ ̃ ́ qua t ̉ ương tự. Lê Văn Quang (2013) nghiên c ̉ ưu phac đô CF bô tr ́ ́ ̀ ̉ ợ trươc, ́ thời gian sống thêm tồn bộ 12 tháng là 75,2%, sau 24 tháng 57,5%, sau 36 tháng 45,2%, sau 48 tháng 39,2% và sau 60 tháng là 22,4%. 4.4. TY LÊ BƠC LƠ CAC D ̉ ̣ ̣ ̣ ́ ẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI 4.4.1. Ty lê bôc lô cac ̉ ̣ ̣ ̣ ́ dấu ấn p53, EGFR, Her2 Ty lê bôc lô dâu ân EGFR va môi liên quan t ̉ ̣ ̣ ̣ ́ ́ ̀ ́ ơi đăc điêm bênh hoc. ́ ̣ ̉ ̣ ̣ Kêt qua cua chung tôi cho thây, trong sô 125 bênh nhân trong nghiên c ́ ̉ ̉ ́ ́ ́ ̣ ứu, co 46 bênh ́ ̣ nhân bôc lô EGFR d ̣ ̣ ương tinh, chiêm 36,8%. ́ ́ Co môi t ́ ́ ương quan giưa tinh trang bôc lôc ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ EGFR va giai đoan T, giai đoan bênh v ̀ ̣ ̣ ̣ ơi p = 0,039 va p = 0,049. Không co môi t ́ ̀ ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô EGFR va tuôi, gi ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̉ ới, tinh trang di căn hach, đô mô hoc, ̀ ̣ ̣ ̣ ̣ tinh trang đap ̀ ̣ ́ ứng trong nghiên cưu cua chung tôi. ́ ̉ ́ Khi so sanh v ́ ơi cac tac gia khac, ty lê ́ ́ ́ ̉ ́ ̉ ̣ bôc lô EGFR d ̣ ̣ ương tinh dao đông trong khoang t ́ ̣ ̉ ừ 35% 60% tuy theo cac nghiên ̀ ́ cưu ́ Nghiên cưu cua Xia cho ́ ̉ thây không co ́ ́ môi t ́ ương quan giữa tinh trang bôc lô ̀ ̣ ̣ ̣ HMMD cua EGFR v ̉ ới giai đoan T (p > 0,21), tuy nhiên co môi t ̣ ́ ́ ươ ng quan với tinh ̀ trang di căn hach va tinh trang di căn xa ̣ ̣ ̀ ̀ ̣ Ty lê bôc lô dâu ân Her2 ̉ ̣ ̣ ̣ ́ ́ Ty lê bôc lô dâu ân Her2 dao đông khac nhau gi ̉ ̣ ̣ ̣ ́ ́ ̣ ́ ưa cac nghiên c ̃ ́ ứu khac nhau ́ Hanken va công s ̀ ̣ ự cho kêt qua 2% sô bênh nhân co Her2 d ́ ̉ ́ ̣ ́ ương tinh khi nghiên c ́ ứu trên 196 bênh nhân ung th ̣ ư khoang miêng Tuy nhiên, tac gia Xia ̣ ́ ̉ va công s ̀ ̣ ự (1999), kêt qua ́ ̉ cho thây co t ́ ́ ới 36% sô bênh nhân co d ́ ̣ ́ ương tinh v ́ ới Her2. Tương tự như vây,nghiên c ̣ ứu của Chen va công s ̀ ̣ ự (2003) co t ́ ơi 40,7% sô bênh nhân Her2 d ́ ́ ̣ ương tinh. Con trong ́ ̀ nghiên cưu cua chung tôi, kêt qua nay la 4,8%. S ́ ̉ ́ ́ ̉ ̀ ̀ ở di co s ̃ ́ ự khac nhau nh ́ ư vây co thê la ̣ ́ ̉ ̀ do cơ mâu cua cac tac gia ch ̃ ̃ ̉ ́ ́ ̉ ưa đu l ̉ ớn va đôi t ̀ ́ ượng nghiên cứu khac nhau. ́ 24 Chung tôi thây răng không co môi t ́ ́ ̀ ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô Her2 va ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ tuôi, gi ̉ ơi, giai đoan T, giai đoan bênh, đô mô hoc, tinh trang đap ́ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng tương tự với kết quả của Chen Ty lê bôc lô dâu ân p53 ̉ ̣ ̣ ̣ ́ ́ Ty lê bênh nhân trong nghiên c ̉ ̣ ̣ ưu cua chung tôi co HMMD p53 d ́ ̉ ́ ́ ương tinh la ́ ̀ 33,6%. Temam cho kêt qua 37% sô bênh nhân trong nghiên c ́ ̉ ́ ̣ ưu cua ông co HMMD ́ ̉ ́ dương tinh t ́ ơi p53. Tac gia Perrone cung cho kêt qua t ́ ́ ̉ ̃ ́ ̉ ương tự, tuy co cao h ́ ơn vơi ty lê ́ ̉ ̣ la 45%. ̀ Chung tôi thây k ́ ́ hông co môi t ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang bôc lô p53 va gi ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ơi, giai ́ đoan T, tinh trang di căn hach, giai đoan bênh, đô mô hoc, tinh trang đap ̣ ̀ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ưng. ́ Tac gia Perrone ́ ̉ cung khăng đinh, không co s ̃ ̉ ̣ ́ ự tương quan giưa yêu tô trên v ̃ ́ ́ ơi giai đoan T, tinh trang di căn ́ ̣ ̀ ̣ hach, thâm chi v ̣ ̣ ́ ơi ca tinh trang đap ́ ̉ ̀ ̣ ́ ưng ́ 4.4.2. Một số yếu tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III IV Sống thêm theo một số yếu tố Phân tích thời gian sống thêm theo giai đoạn T, tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5% Nếu chưa di căn hạch thì tiên lượng rất tốt, nhưng khi đã có di căn hạch thì tiên lượng xấu hơn nhiều và tỷ lệ sống 5 năm giảm đi một nửa. Nghiên cứu của chúng tơi, tỷ sống 5 năm ở nhóm chưa có di căn hạch trên lâm sàng và có di căn hạch trên lâm sàng tương ứng là 35,1% và 10,0%. Trong nghiên cứu, giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhi ều so với giai đoạn IV là 7,9% Khi so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa nam và nữ thấy khơng có sự khác biệt. Sự khác biệt OS giữa nhóm dưới và trên 50 tuổi khơng có ý nghĩa thống kê với p >0,05.Nhóm có đáp ứng sau hóa chất tân bổ trợ có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm khơng đáp ứng 11,6%. Sơng thêm theo ph ́ ương phap điêu tri: OS trung binh cua nhom ́ ̀ ̣ ̀ ̉ ́ phâu thuât sau hoa ̃ ̣ ́ chât tân bô tr ́ ̉ ợ la 42,32 thang va cua điêu tri xa tri sau hoa chât tân bô tr ̀ ́ ̀ ̉ ̀ ̣ ̣ ̣ ́ ́ ̉ ợ là 30,03 thang ́ Tỷ lệ sống thêm 5 năm tương ứng 44,4%, 29,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,005. Như vây, điêu tri hoa chât bơ tr ̣ ̀ ̣ ́ ́ ̉ ợ trươc giup tăng ty lê bênh nhân đ ́ ́ ̉ ̣ ̣ ược điêu tri ̀ ̣ phâu thuât, ma nhom bênh nhân đ ̃ ̣ ̀ ́ ̣ ược phâu thuât co th ̃ ̣ ́ ời gian sông thêm tôt h ́ ́ ơn Sống thêm theo hoa mô miên dich ́ ̃ ̣ Thơi gian sông thêm ̀ ́ ở nhom co EGFR d ́ ́ ương tinh ngăn h ́ ́ ơn thơi gian sông thêm ̀ ́ ở nhom co EGFR âm tinh, s ́ ́ ́ ự khac biêt co y nghia thông kê v ́ ̣ ́ ́ ̃ ́ ơi p = 0,016. ́ Ở nhom co EGFR ́ ́ dương tinh, th ́ ơi gian sông thêm trung binh la 29,1 thang, thâp h ̀ ́ ̀ ̀ ́ ́ ơn so vơi nhom bênh nhân co ́ ́ ̣ ́ EGFR âm tinh v ́ ơi th ́ ơi gian sông thêm trung binh la 40,2 thang. Tuy nhiên, chung tôi thây ̀ ́ ̀ ̀ ́ ́ ́ răng Her2 va p53 không anh h ̀ ̀ ̉ ưởng đên th ́ ơi gian sông thêm v ̀ ́ ơi p lân l ́ ̀ ượt la 0,739 va 0,277. ̀ ̀ Nghiên cưu cua Xia va công s ́ ̉ ̀ ̣ ự cho thây ca EGFR va Her2 đêu anh h ́ ̉ ̀ ̀ ̉ ưởng tơi th ́ ơì gian sông thêm.Chen va công s ́ ̀ ̣ ự cho răng tinh trang bôc lô EGFR co anh h ̀ ̀ ̣ ̣ ̣ ́ ̉ ưởng tơi th ́ ơì gian sông thêm, cu thê ́ ̣ ̉ ở nhom bênh nhân d ́ ̣ ương tinh v ́ ơi EGFR co th ́ ́ ơi gian sông thêm ̀ ́ 25 ngăn h ́ ơn so vơi nhom âm tinh v ́ ́ ́ ơi p = 0,001. Tuy nhiên, tinh trang bôc lô Her2 không ́ ̀ ̣ ̣ ̣ anh h ̉ ưởng tơi th ́ ơi gian sông thêm, v ̀ ́ ới p = 0,928 KÊT LUÂN ́ ̣ Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTL giai đoạn III, IV(M 0) hóa chất trước phác đồ TC tại bệnh viện K từ 1/2012 đến tháng 10/2016, chúng tơi rút ra một số kết luận sau đây: Tỷ lệ đáp ứng va tac dung khơng mong mn ̀ ́ ̣ ́ - Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hồn tồn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm 44%; bệnh - giữ ngun chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2; Khơng ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4 Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và 23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6% Nôn, buôn nôn găp chu yêu đô 1,2 ̀ ̣ ̉ ́ ̣ Đau cơ, biên ch ́ ứng thân kinh ngoai vi găp chu yêu đô 1,2. ̀ ̣ ̣ ̉ ́ ̣ Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan đên th ́ ơì gian sông thêm (OS) ́ - OS trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống thêm toan bơ 5 năm 24,1% ̀ ̣ - OS trung binh cua nhom bênh nhân ̀ ̉ ́ ̣ được phâu thuât cao h ̃ ̣ ơn cua nhom xa tri sau hoa ̉ ́ ̣ ̣ ́ chât tân bô tr ́ ̉ ợ (42,32 so vơi 30,03 thang) ́ ́ - Ty lê bôc lô EGFR d ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 36,8%. Co t ́ ̀ ́ ương quan giưa tinh trang bôc lô EGFR ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ va giai đoan T, giai đoan bênh ̀ ̣ ̣ ̣ - Ty lê bôc lô Her2 d ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 4,8%. Co môi t ́ ̀ ́ ́ ương quan giưa tinh trang bôc lô Her2 ̃ ̀ ̣ ̣ ̣ va tinh trang di căn hach N. ̀ ̀ ̣ ̣ - Ty lê bôc lô p53 d ̉ ̣ ̣ ̣ ương tinh la 33,6%. Không co môi t ́ ̀ ́ ́ ương quan giưa gi ̃ ưa tinh trang ̃ ̀ ̣ bôc lô p53 va gi ̣ ̣ ̀ ơi, giai đoan T, tinh trang di căn hach, giai đoan bênh, đô mô hoc, tinh ́ ̣ ̀ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ trang đap ̣ ́ ưng ́ Giai đoan T, tinh trang di căn hach, giai đoan bênh, tinh trang đap ̣ ̀ ̣ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́ ứng, tinh ̀ trang bôc lô EGFR la nh ̣ ̣ ̣ ̀ ưng yêu tô anh h ̃ ́ ́̉ ưởng tới thời gian sơng thêm ́ KIÊN NGHI ́ ̣ Nên điều trị hố chất phac đơ TC tr ́ ̀ ước phẫu thuật hoặc xạ trị cho các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) để nâng cao hiệu quả điều trị - 26 Nên xet nghiêm tinh trang bôc lô HMMD EGFR trong điêu tri ung th ́ ̣ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ư lươĩ giai đoan III, IV (M0) ̣ - ... 3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU? ?ẤN? ?P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ? ?Y? ??U TỐ LIÊN QUAN? ?ĐÊN TH ́ ƠI GIAN SÔNG THÊM ̀ ́ 3.4.1.? ?Tỷ? ?lệ? ?bộc? ?lộ? ?các? ?dấu? ?ấn? ?p53, EGFR, Her2 Tỷ? ?lệ? ?bộc? ?lộ? ?dấu? ?ấn? ?EGFR Biểu? ?đồ? ?3.2.? ?Tỷ? ?lệ? ?bộc? ?lộ? ?dấu? ?ấn? ?EGFR Nhận xét: Ty lê bôc lô EGFR d... 4.4.2.? ?Một? ?số? ?y? ??u tố? ?liên? ?quan? ?tiên lượng của? ?ung? ?thư? ?lưỡi? ?giai? ?đoạn? ?III? ?IV Sống thêm theo? ?một? ?số? ?y? ??u tố Phân tích thời gian sống thêm theo? ?giai? ?đoạn? ?T,? ?tỷ? ?lệ? ?sống thêm giữa nhóm? ?giai? ?đoạn? ? T2? ?và? ?T3 cao hơn so với? ?giai? ?đoạn? ?T4, với? ?tỷ? ?lệ? ?tương ứng là 39,4%? ?và? ?6,5%... Tỷ? ?lệ? ?tế bào thối hố theo? ?giai? ?đoạn 21 Theo? ?nghiên? ?cứu? ?của Klug (2005):? ?Tỷ? ?l ệ thối? ?hóa? ?cịn dướ i 50% tế bào? ?ung? ?thư? ? ? ?giai? ?đoạn? ?T2,3 là 37.1%:? ?tỷ ? ?lệ thối? ?hóa? ?cịn trên 50% tế bào? ?ung? ?thư ? ?giai? ?đoạn? ? T2,3 là 9%. Tỷ