Đánh giá hiệu quả điều trị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỤY LÃM THÚY ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU) MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS HUỲNH VĂN MẪN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM 1.2 DỊCH TỄ 1.3 SINH BỆNH HỌC 1.4 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG 11 1.5 CHẨN ĐOÁN 14 1.6 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG – PHÂN NHÓM NGUY CƠ 17 1.7 ĐA U TỦY TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.2 DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 32 2.3 DÂN SỐ MỤC TIÊU 32 2.4 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 33 2.5 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 38 2.6 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 40 2.7 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 41 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 SƠ ĐỒ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 43 3.3 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐA U TỦY TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ 55 3.4 ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CHỨNG VÀ ĐỘC TÍNH TRONG Q TRÌNH ĐIỀU TRỊ 62 CHƯƠNG BÀN LUẬN 64 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 64 4.2 THỜI GIAN SỐNG CỊN TỒN BỘ, THỜI GIAN SỐNG BỆNH KHÔNG TIẾN TRIỂN VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN THỜI GIAN SỐNG CÒN 70 4.3 ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CHỨNG VÀ ĐỘC TÍNH TRONG Q TRÌNH ĐIỀU TRỊ 72 CHƯƠNG KẾT LUẬN 73 KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………… 74 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Atoposis ASBMT ASCT American Society of blood and marrow transplantation Autologous stem cell transplant Tiếng Việt Chết theo chương trình Hội ghép tủy máu Mỹ Ghép tế bào gốc tự thân B2M Β-2 microglobuline bFGF Basic fibroblast growth factor BMSC Bone marrow stromal cell BTZ Bortezomib CD Cluster differentiation Nhóm biệt hóa CR Complete response Đáp ứng hoàn toàn cs Delete DKK1 Dickkopf-1 ECM eGFR FDA FISH FLC sợi Tế bào đệm tủy xương Cộng Del EBMT Yếu tố tăng trưởng nguyên bào European Society of blood and marrow transplantation Extracellular matrix Estimated glomerular filtration rate Mất Hội ghép tủy máu Châu Âu Cấu trúc Độ lọc cầu thận ước tính The US food and drug Cục quản lý thực phẩm dược administration phẩm Hoa Kỳ Fluorescence in situ Kỹ thuật lai chỗ phát huỳnh hybridation quang Free light chain Chuỗi nhẹ tự IgH Immunoglobulin heavy IL Interleukin IMiDs Immunomodulatory drugs Các thuốc điều hịa miễn dịch International Myeloma Nhóm làm việc quốc tế đa u Working Group tủy ISS International Staging System Hệ thống phân loại quốc tế LDH Lactate dehydrogenase IMWG MDRD MGUS MIP Chuỗi nặng globulin miễn dịch Modification of Diet in Renal Disease study Monoclonal gammopathy of Bệnh tăng gamma đơn dòng chưa undertermined significance xác định Macrophage inflammatory protein Protein viêm đại thực bào MM Multiple myeloma Đa u tủy MR Minimum response Đáp ứng tối thiểu MRD Minimal residual disease Bệnh tồn lưu tối thiểu NK-κB Nuclear factor-kappa B Yếu tố nhân kappa B NST Nhiễm sắc thể OBL Osteoblast Tạo cốt bào OCL Osteoclast Hủy cốt bào OPG Osteoprotegerin OS Overall survival Thời gian sống toàn PD Progessive disease Bệnh tiến triển PR Partial response Đáp ứng phần Receptor activator of nuclear Thụ thể hoạt hóa yếu tố nhân factor kappa - B kappa B RANK RRMM Relapsed/refractory multiple myeloma Đa u tủy tái phát kháng trị sCR Stringent complete response Đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt SD Stable disease Bệnh ổn định SMM Smoldering multiple myeloma Đa u tủy thầm lặng TFI Treatment-free interval Khoảng thời gian không điều trị TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u Topo II Topoisomerase II TTP Time to progression VCAM VEGF Protein bám dính tế bào mạch máu Vascular endothelial growth factor Thời gian bệnh tiến triển Vacular cell adhesion molecule Yếu tố tăng trưởng nội mô Vascular endothelial growth VEGF Yếu tố tăng trưởng nội mô VGPR Very good partial response Đáp ứng phần tốt VLA Very late antigen Kháng thể muộn factor DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận theo KDIGO 2012 10 Bảng 1.2 Các thể bệnh đa u tủy 13 Bảng 1.3 Phân tầng nguy theo di truyền tế bào đa u tủy theo Mayo Clinic 17 Bảng 1.4 Một số phác đồ điều trị RRMM giới 20 Bảng 1.5 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo IMWG 2016 21 Bảng 3.1 Các số huyết học thời điềm chẩn đoán 45 Bảng 3.2 Chỉ số sinh hóa thời điểm chẩn đốn 47 Bảng 3.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo Durie-Salmon 50 Bảng 3.4 Phác đồ điều trị trước tái phát kháng trị 51 Bảng 3.5 Các phác đồ điều trị bệnh nhân tái phát kháng trị 53 Bảng 3.6 Đáp ứng sau điều trị đặc hiệu bệnh nhân nghiên cứu 54 Bảng 3.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến OS PFS 59 Bảng 3.8 Độc tính biến chứng trình điều trị 62 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân nhóm bệnh nhân theo tuổi 43 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới 44 Biểu đồ 3.3 Đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán 45 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm thiếu máu theo hemoglobulin (g/dL) 46 Biểu đồ 3.5 Đặc điểm số huyết học khác 47 Biểu đồ 3.7 Số vị trí tổn thương xương 48 Biểu đồ 3.6 Đặc điểm hủy xương hình ảnh học 48 Biểu đồ 3.8 Các thể bệnh đa u tủy 49 Biểu đồ 3.9 Phân loại giai đoạn theo ISS 50 Biểu đồ 3.10 Đặc điểm bất thường di truyền tế bào 51 Biểu đồ 3.11 Kaplan-Meier biểu diễn OS bệnh nhân nghiên cứu 55 Biểu đồ 3.12 Kaplan-Meier biểu diễn OS nhóm điều trị với phác đồ VCD 56 Biểu đồ 3.13 Kaplan-Meier biểu diễn PFS bệnh nhân nghiên cứu 57 Biểu đồ 3.14 Kaplan-Meier biểu diễn PFS nhóm điều trị với phác đồ VCD 58 Biểu đồ 3.15 Kaplan-Meyer OS nhóm suy thận không suy thận theo IMWG 60 Biểu đồ 3.16 Kaplan-Meyer PFS nhóm suy thận khơng suy thận theo IMWG 61 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tiến trình từ MGUS đến đa u tủy Hình 1.2 Sự tương tác tương bào ác tính vi mơi trường tủy xương Hình 1.3 Sự hoạt hóa hủy cốt bào Hình 1.4 Cơ chế tổn thương xương đa u tủy Hình 1.5 Biểu lâm sàng đa u tủy 11 Hình 1.6 Hồng cầu chuỗi tiền 13 Hình 1.7 Tương bào lửa 13 Hình 1.8 Cơ chế tác dụng BTZ 25 Hình 1.9 Cơ chế tác dụng IMiDs 27 Hình 1.10 Cơ chế tác dụng lenalidomide 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Đau u tủy bệnh lý gặp, chiếm 1% loại ung thư định nghĩa u tương bào với đặc trưng tăng sinh dịng tương bào ác tính vi môi trường tủy xương, diện protein đơn dòng máu nước tiểu, suy giảm chức quan có liên quan [54] Trong hai thập kỉ vừa qua, thời gian sống trung bình bệnh nhân đa u tủy (MM: multiple myeloma) cải thiện đáng kể, từ 3-4 năm lên đến gần 7-8 năm nhờ vào ứng dụng liệu pháp hóa trị liều cao với ghép tế bào gốc tự thân, cải thiện đáng kể giai đoạn chăm sóc nâng đỡ, đặc biệt xuất sử dụng rộng rãi thuốc điều hòa miễn dịch (IMiDs: Immunomodulatory drugs) chất ức chế proteasome (PI: proteasome inhibitors) Các tác nhân dùng nhiều phác đồ điều trị bệnh nhân MM thời điểm chẩn đoán đợt tái phát [51] Mặc dù có nhiều tiến đáng kể chẩn đoán điều trị, MM bệnh lý ác tính khơng thể chữa khỏi hầu hết bệnh nhân có khuynh hướng tái phát Ngày nay, điều trị cho bệnh nhân đa u tủy tái phát kháng trị (RRMM: relapsed or refractory multiple myeloma) có nhiều lựa chọn Việc chọn lựa phác đồ đợt tái phát phụ thuộc vào phác đồ sử dụng trước đó, đáp ứng đạt được, bệnh lý kèm, phân tầng nguy khu trú bệnh [51] Các nhóm thuốc thường sử dụng IMiDs, PI, nhóm alkylating, kháng sinh anthracyline Trên giới, có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ điều trị kết cục xấu bệnh nhân RRMM [12], [14], [33], [42], [47] Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu thực để mơ tả đặc điểm hiệu điều trị bệnh nhân MM, song cịn cơng trình nghiên cứu hiệu độc tính phác đồ sử dụng RRMM Nghiên cứu tác giả Võ Thị Kim Hoa năm 2017 nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [13] Davies F E., Wu P., Jenner M., Srikanth M., Saso R , Morgan G J (2007), "The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone (CVD) induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone (V) and velcade plus dexamethasone (VD)", Haematologica 92 (8), pp 11491150 [14] Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., Prince H M., Harousseau J L., Dmoszynska A., San Miguel J., Hellmann A., Facon T., Foa R., Corso A., Masliak Z., Olesnyckyj M., Yu Z., Patin J., Zeldis J B., Knight R D , Multiple Myeloma Study I (2007), "Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma", N Engl J Med 357 (21), pp 21232132 [15] Dimopoulos M A., Sonneveld P., Leung N., Merlini G., Ludwig H., Kastritis E., Goldschmidt H., Joshua D., Orlowski R Z , Powles R (2016), "International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment", Journal of Clinical Oncology 34 (13), pp 1544-1557 [16] Dimopoulos M A., Terpos E., Niesvizky R , Palumbo A (2015), "Clinical characteristics of patients with relapsed multiple myeloma", Cancer Treatment Reviews 41 (10), pp 827-835 [17] Dispenzieri A., Lacy M Q , Kumar S (2014), "Multiple Myeloma", Wintrobe's Clinical Hematology [18] Durie B G , Salmon S E (1975), "A clinical staging system for multiple myeloma Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival", Cancer 36 (3), pp 842-854 [19] Field-Smith A., Morgan G J , Davies F E (2006), "Bortezomib (Velcadetrade mark) in the Treatment of Multiple Myeloma", Ther Clin Risk Manag (3), pp 271-279 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [20] Fosså A., Brandhorst D., Myklebust J H., Seeber S , Nowrousian M R (1999), "Relation between S-phase fraction of myeloma cells and anemia in patients with multiple myeloma", Experimental hematology 27 (11), pp 1621-1626 [21] Garderet L., Iacobelli S., Moreau P., Dib M., Lafon I., Niederwieser D., Masszi T., Fontan J., Michallet M , Gratwohl A (2012), "Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation", Journal of Clinical Oncology 30 (20), pp 2475-2482 [22] Gay F., Oliva S., Petrucci M T., Conticello C., Catalano L., Corradini P., Siniscalchi A., Magarotto V., Pour L , Carella A (2015), "Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: a randomised, multicentre, phase trial", The lancet oncology 16 (16), pp 1617-1629 [23] Gonsalves W., Gertz M., Lacy M., Dispenzieri A., Hayman S., Buadi F., Dingli D., Hogan W , Kumar S (2013), "Second auto-SCT for treatment of relapsed multiple myeloma", Bone marrow transplantation 48 (4), pp 568573 [24] Greipp P R., Miguel J S., Durie B G M., Crowley J J., Barlogie B., Bladé J., Boccadoro M., Child J A., Avet-Loiseau H., Kyle R A., Lahuerta J J., Ludwig H., Morgan G., Powles R., Shimizu K., Shustik C., Sonneveld P., Tosi P., Turesson I , Westin J (2005), "International Staging System for Multiple Myeloma", Journal of Clinical Oncology 23 (15), pp 3412-3420 [25] Grövdal M., Nahi H., Gahrton G., Liwing J., Waage A., Abildgaard N., Pedersen P., Hammerstrøm J., Laaksonen A , Bazia P (2015), "Autologous Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh stem cell transplantation versus novel drugs or conventional chemotherapy for patients with relapsed multiple myeloma after previous ASCT", Bone marrow transplantation 50 (6), pp 808-812 [26] Giralt S., Garderet L., Durie B., Cook G., Gahrton G., Bruno B., Hari P., Lokhorst H., McCarthy P , Krishnan A (2015), "American society of blood and marrow transplantation, european society of blood and marrow transplantation, blood and marrow transplant clinical trials network, and international myeloma working group consensus conference on salvage hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed multiple myeloma", Biology of Blood and Marrow Transplantation 21 (12), pp 2039-2051 [27] Harousseau J.-L., Dimopoulos M A., Wang M., Corso A., Chen C., Attal M., Spencer A., Yu Z., Olesnyckyj M , Zeldis J B (2010), "Better quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma", Haematologica 95 (10), pp 1738 [28] Hideshima T., Richardson P G , Anderson K C (2011), "Mechanism of action of proteasome inhibitors and deacetylase inhibitors and the biological basis of synergy in multiple myeloma", Molecular cancer therapeutics 10 (11), pp 2034-2042 [29] Holstein S A , McCarthy P L (2017), "Immunomodulatory Drugs in Multiple Myeloma: Mechanisms of Action and Clinical Experience", Drugs 77 (5), pp 505-520 [30] Hutchison C A., Batuman V., Behrens J., Bridoux F., Sirac C., Dispenzieri A., Herrera G A., Lachmann H., Sanders P W., International K , Monoclonal Gammopathy Research G (2011), "The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma", Nat Rev Nephrol (1), pp 43-51 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [31] Ito S (2020), "Proteasome Inhibitors for the Treatment of Multiple Myeloma", Cancers (Basel) 12 (2) [32] Izar B., Dzube D., Cleary M J., Mitsiades C S., Richardson P G., Barnes J A , Chabner B A (2015), "Pharmacology and Toxicity of Antineoplastic Drugs", William Hematology, pp 315-352 [33] Jagannath S., Richardson P G., Barlogie B., Singhal S., Irwin D., Srkalovic G., Schenkein D., Esseltine D., Anderson K , Investigators S C (2006), "Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone", Haematologica 91 (7), pp 929-934 [34] Kotla V., Goel S., Nischal S., Heuck C., Vivek K., Das B , Verma A (2009), "Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies", J Hematol Oncol 2, pp 36 [35] Kropff M., Bisping G., Liebisch P., Sezer O., Einsele H., Straka C., Kroeger N., Metzner B., Engelhardt M , Lang N (2005), "Bortezomib in combination with high-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma", Blood 106 (11), pp 2549 [36] Kumar S., Giralt S., Stadtmauer E A., Harousseau J L., Palumbo A., Bensinger W., Comenzo R L., Lentzsch S., Munshi N , Niesvizky R (2009), "Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-, lenalidomide-, or bortezomib-containing regimens", Blood, The Journal of the American Society of Hematology 114 (9), pp 1729-1735 [37] Kumar S., Paiva B., Anderson K C., Durie B., Landgren O., Moreau P., Munshi N., Lonial S., Blade J., Mateos M V., Dimopoulos M., Kastritis E., Boccadoro M., Orlowski R., Goldschmidt H., Spencer A., Hou J., Chng W J., Usmani S Z., Zamagni E., Shimizu K., Jagannath S., Johnsen H E., Terpos E., Reiman A., Kyle R A., Sonneveld P., Richardson P G., Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh McCarthy P., Ludwig H., Chen W., Cavo M., Harousseau J L., Lentzsch S., Hillengass J., Palumbo A., Orfao A., Rajkumar S V., Miguel J S , AvetLoiseau H (2016), "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma", Lancet Oncol 17 (8), pp e328-e346 [38] Kyle R A., Gertz M A., Witzig T E., Lust J A., Lacy M Q., Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar S V., Offord J R., Larson D R., Plevak M E., Therneau T M , Greipp P R (2003), "Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma", Mayo Clin Proc 78 (1), pp 21-33 [39] Kyle R A., Remstein E D., Therneau T M., Dispenzieri A., Kurtin P J., Hodnefield J M., Larson D R., Plevak M F., Jelinek D F., Fonseca R., Melton L J., 3rd , Rajkumar S V (2007), "Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma", N Engl J Med 356 (25), pp 2582-2590 [40] Kyle R A., Therneau T M., Rajkumar S V., Larson D R., Plevak M F , Melton L J., 3rd (2004), "Incidence of multiple myeloma in Olmsted County, Minnesota: Trend over decades", Cancer 101 (11), pp 26672674 [41] Kyle R A., Therneau T M., Rajkumar S V., Offord J R., Larson D R., Plevak M F , Melton L J., 3rd (2002), "A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance", N Engl J Med 346 (8), pp 564-569 [42] Lakshman A., Singh P P., Rajkumar S V., Dispenzieri A., Lacy M Q., Gertz M A., Buadi F K., Dingli D., Hwa Y L., Fonder A L., Hobbs M., Hayman S R., Zeldenrust S R., Lust J A., Russell S J., Leung N., Kapoor P., Go R S., Lin Y., Gonsalves W I., Kourelis T., Warsame R., Kyle R A , Kumar S K (2018), "Efficacy of VDT PACE-like regimens in treatment of relapsed/refractory multiple myeloma", Am J Hematol 93 (2), pp 179-186 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [43] Landgren O., Kyle R A., Pfeiffer R M., Katzmann J A., Caporaso N E., Hayes R B., Dispenzieri A., Kumar S., Clark R J., Baris D., Hoover R , Rajkumar S V (2009), "Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study", Blood 113 (22), pp 5412-5417 [44] Laubach J., Garderet L., Mahindra A., Gahrton G., Caers J., Sezer O., Voorhees P., Leleu X., Johnsen H E., Streetly M., Jurczyszyn A., Ludwig H., Mellqvist U H., Chng W J., Pilarski L., Einsele H., Hou J., Turesson I., Zamagni E., Chim C S., Mazumder A., Westin J., Lu J., Reiman T., Kristinsson S., Joshua D., Roussel M., O'Gorman P., Terpos E., McCarthy P., Dimopoulos M., Moreau P., Orlowski R Z., Miguel J S., Anderson K C., Palumbo A., Kumar S., Rajkumar V., Durie B , Richardson P G (2016), "Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group", Leukemia 30 (5), pp 1005-1017 [45] Lemieux E., Hulin C., Caillot D., Tardy S., Dorvaux V., Michel J., Gastinne T., Rossi C., Legouge C , Touzeau C (2013), "Autologous stem cell transplantation: an effective salvage therapy in multiple myeloma", Biology of Blood and Marrow Transplantation 19 (3), pp 445-449 [46] Lonial S., Waller E K., Richardson P G., Jagannath S., Orlowski R Z., Giver C R., Jaye D L., Francis D., Giusti S., Torre C., Barlogie B., Berenson J R., Singhal S., Schenkein D P., Esseltine D L., Anderson J., Xiao H., Heffner L T., Anderson K C , Investigators S C (2005), "Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma", Blood 106 (12), pp 3777-3784 [47] Madan S., Lacy M Q., Dispenzieri A., Gertz M A., Buadi F., Hayman S R., Detweiler-Short K., Dingli D., Zeldenrust S., Lust J., Greipp P R., Rajkumar S V , Kumar S (2011), "Efficacy of retreatment with immunomodulatory drugs (IMiDs) in patients receiving IMiDs for initial therapy of newly diagnosed multiple myeloma", Blood 118 (7), pp 1763-1765 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [48] Merin N M , Kelly K R (2015), "Clinical use of proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma", Pharmaceuticals (1), pp 1-20 [49] Moreau P., Facon T., Attal M., Hulin C., Michallet M., Maloisel F., Sotto J.J., Guilhot F., Marit G , Doyen C (2002), "Comparison of 200 mg/m2 melphalan and Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial", Blood, The Journal of the American Society of Hematology 99 (3), pp 731-735 [50] Niesvizky R., Richardson P G., Rajkumar S V., Coleman M., Rosiñol L., Sonneveld P., Schuster M W., Irwin D., Stadtmauer E A , Facon T (2008), "The relationship between quality of response and clinical benefit for patients treated on the bortezomib arm of the international, randomized, phase APEX trial in relapsed multiple myeloma", British Journal of Haematology 143 (1), pp 46-53 [51] Nijhof I S., van de Donk N., Zweegman S , Lokhorst H M (2018), "Current and New Therapeutic Strategies for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: An Update", Drugs 78 (1), pp 19-37 [52] O'Donnell E., Cottini F., Raje N , Anderson K (2015), "Myeloma", Williams Hematology, pp 1733-1771 [53] Olin R., Vogl D., Porter D., Luger S., Schuster S., Tsai D., Siegel D., Cook R., Mangan P , Cunningham K (2009), "Second auto-SCT is safe and effective salvage therapy for relapsed multiple myeloma", Bone marrow transplantation 43 (5), pp 417-422 [54] Palumbo A , Anderson K (2011), "Multiple myeloma", N Engl J Med 364 (11), pp 1046-1060 [55] Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S., Lokhorst H M., Goldschmidt H., Rosinol L., Richardson P., Caltagirone S., Lahuerta J J., Facon T., Bringhen S., Gay F., Attal M., Passera R., Spencer A., Offidani M., Kumar S., Musto Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh P., Lonial S., Petrucci M T., Orlowski R Z., Zamagni E., Morgan G., Dimopoulos M A., Durie B G., Anderson K C., Sonneveld P., San Miguel J., Cavo M., Rajkumar S V , Moreau P (2015), "Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group", J Clin Oncol 33 (26), pp 2863-2869 [56] Palumbo A., Bringhen S., Bruno B., Falcone A P., Liberati A M., Grasso M., Ria R., Pisani F., Cangialosi C , Caravita T (2010), "Melphalan 200 mg/m2 versus melphalan 100 mg/m2 in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase study", Blood, The Journal of the American Society of Hematology 115 (10), pp 1873-1879 [57] Palumbo A., Cavallo F., Gay F., Di Raimondo F., Ben Yehuda D., Petrucci M T., Pezzatti S., Caravita T., Cerrato C , Ribakovsky E (2014), "Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma", New England Journal of Medicine 371 (10), pp 895-905 [58] Perrot A., Corre J , Avet-Loiseau H (2018), "Risk Stratification and Targets in Multiple Myeloma: From Genomics to the Bedside", Am Soc Clin Oncol Educ Book 38, pp 675-680 [59] Rajkumar S V (2009), "Prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance", Clinical Cancer Research 15 (18), pp 5606-5608 [60] Rajkumar S V (2012), Treatment of the complications of multiple myeloma, Uptodate.com, ngày truy cập [61] Rajkumar S V (2020), "Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, riskstratification and management", Am J Hematol 95 (5), pp 548-567 [62] Rajkumar S V., Dimopoulos M A., Palumbo A., Blade J., Merlini G., Mateos M V., Kumar S., Hillengass J., Kastritis E., Richardson P., Landgren O., Paiva B., Dispenzieri A., Weiss B., LeLeu X., Zweegman S., Lonial S., Rosinol L., Zamagni E., Jagannath S., Sezer O., Kristinsson S Y., Caers J., Usmani S Z., Lahuerta J J., Johnsen H E., Beksac M., Cavo M., Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Goldschmidt H., Terpos E., Kyle R A., Anderson K C., Durie B G , Miguel J F (2014), "International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma", Lancet Oncol 15 (12), pp e538548 [63] Rajkumar S V., Harousseau J L., Durie B., Anderson K C., Dimopoulos M., Kyle R., Blade J., Richardson P., Orlowski R., Siegel D., Jagannath S., Facon T., Avet-Loiseau H., Lonial S., Palumbo A., Zonder J., Ludwig H., Vesole D., Sezer O., Munshi N C., San Miguel J , International Myeloma Workshop Consensus P (2011), "Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1", Blood 117 (18), pp 4691-4695 [64] Reece D E., Rodriguez G P., Chen C., Trudel S., Kukreti V., Mikhael J., Pantoja M., Xu W , Stewart A K (2008), "Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma", Journal of Clinical Oncology 26 (29), pp 4777-4783 [65] Richardson P G., Briemberg H., Jagannath S., Wen P Y., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Siegel D S., Irwin D., Schuster M., Srkalovic G., Alexanian R., Rajkumar S V., Limentani S., Alsina M., Orlowski R Z., Najarian K., Esseltine D., Anderson K C , Amato A A (2006), "Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib", J Clin Oncol 24 (19), pp 3113-3120 [66] Roodman G D (2002), "Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma", J Bone Miner Res 17 (11), pp 1921-1925 [67] Roodman G D (2004), "Mechanisms of bone metastasis", N Engl J Med 350 (16), pp 1655-1664 [68] Rossi D., Fangazio M., De Paoli L., Puma A., Riccomagno P., Pinto V., Zigrossi P., Ramponi A., Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Monga G , Gaidano G (2010), Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh "Beta‐2‐microglobulin is an independent predictor of progression in asymptomatic multiple myeloma", Cancer 116 (9), pp 2188-2200 [69] Siegel D S (2012), "Relapsed/Refractory multiple myeloma: defining refractory disease and identifying strategies to overcome resistance", Semin Hematol 49 Suppl 1, pp S3-15 [70] Spencer A., Horvath N., Gibson J., Prince H., Herrmann R., Bashford J., Joske D., Grigg A., McKendrick J , Prosser I (2005), "Prospective randomised trial of amifostine cytoprotection in myeloma patients undergoing high-dose melphalan conditioned autologous stem cell transplantation", Bone marrow transplantation 35 (10), pp 971-977 [71] Steinmetz H T., Singh M., Lebioda A., Gonzalez-McQuire S., Rieth A., Schoehl M , Poenisch W (2020), "Patient characteristics and outcomes of relapsed/refractory multiple myeloma in patients treated with proteasome inhibitors in Germany", Oncology research and treatment 43 (9), pp 449459 [72] Taverna C., Voegeli J., Trojan A., Olie R A , von Rohr A (2012), "Effective response with bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma a multicentre retrospective survey in Switzerland", Swiss Med Wkly 142, pp w13562 [73] Tian E., Zhan F., Walker R., Rasmussen E., Ma Y., Barlogie B , Shaughnessy J D., Jr (2003), "The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma", N Engl J Med 349 (26), pp 2483-2494 [74] Wong A H.-H., Shin E M., Tergaonkar V , Chng W.-J (2020), "Targeting NF-κB Signaling for Multiple Myeloma", Cancers 12 (8), pp 2203 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I HÀNH CHÁNH • Họ tên bệnh nhân (viết tắt):……………………………………………… • Số hồ sơ: ……………………………………………………………………… • Ngày, tháng, năm sinh: ……………………………………………………… • Giới tính: Nam Nữ • Địa (tỉnh, thành phố): …………………………………………………… • Ngày nhập viện: ……………………………………………………………… II LÂM SÀNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ • Thiếu máu: Có Khơng • Xuất huyết: Có Khơng • Nhiễm trùng: Có Khơng • Đau xương Có Khơng • Sụt cân Có Khơng • Triệu chứng khác: …………………………………………………………… III CẬN LÂM SÀNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ Huyết đồ: • Hb (g/dl) ≥10 2.75) Khơng Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh • LDH (U/L) Tăng Khơng • Β2-microglobulin (mg/L) 10% Không ≥35 g/L