Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho bằng phác đồ kết hợp rituximab, fludarabine và cyclophosphamide tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ‫אּאּאּאּאּאּאּאּאּ‬ TRẦN THỊ THIÊN KIM ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG LYMPHO BẰNG PHÁC ĐỒ KẾT HỢP RITUXIMAB, FLUDARABINE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC MÃ SỐ: CK 62.72.25.01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS.BS NGUYỄN TẤN BỈNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác TRẦN THỊ THIÊN KIM ii MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG viii PHẦN MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 LỊCH SỬ: 1.2 ĐỊNH NGHĨA: 1.3 DỊCH TỄ HỌC: 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH: 1.4.1 Kiểu hình miễn dịch: 1.4.2 Thụ thể tế bào B (BCR): 1.4.3 Di truyền học tế bào: 1.4.4 Di truyền sinh học phân tử: 11 1.5 CHẨN ĐOÁN: 12 1.6 GIAI ĐOẠN BỆNH: 13 1.6.1 Hệ thống phân loại Rai : 13 1.6.2 Hệ thống phân loại Binet : 14 1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁC: 15 1.7.1 Thời gian nhân đôi tế bào lympho: 15 1.7.2 β2 –Microglobulin: 15 1.7.3 Đột biến Nhiễm sắc thể: 16 1.7.4 Tình trạng đột biến vùng biến đổi chuỗi nặng Globulin miễn dịch: 16 1.7.5 CD38: 17 1.7.6 Protein Zap 70: 17 iii 1.7.7 Bảng tính điểm CLL-IPI: 17 1.8 ĐIỀU TRỊ: 19 1.8.1 Chỉ định điều trị: 19 1.8.2 Tổng quát lựa chọn điều trị đầu tay: 20 1.8.3 Đánh giá đáp ứng điều trị: 22 1.8.4 Tổng quan Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide: 26 1.8.5 Một số kết nghiên cứu hiệu phác đồ RFC: 29 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 31 2.2 DÂN SỐ NGHIÊN CỨU: 31 2.2.1 Dân số mục tiêu: 31 2.2.2 Dân số mẫu: 32 2.3 PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU 32 2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: 32 2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 34 2.3.3 Cỡ mẫu nghiên cứu: 34 2.4 PHƢƠNG PHÁP TIẾN HÀNH: 35 2.4.1 Thu thập số liệu 35 2.4.2 Các bƣớc tiến hành: 36 2.4.3 Kiểm sốt sai lệch thơng tin: 41 2.4.4 Xử lý số liệu: 41 2.5 CÁC KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM: 41 2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU: 42 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 42 iv 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ 43 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 46 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 47 3.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng 50 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 51 3.2.1 Đáp ứng điều trị sau chu kỳ sau chu kỳ RFC 51 3.2.2 Thời gian sống 53 3.2.3 Tỉ lệ tử vong nguyên nhân tử vong 61 3.2.4 Phân tích mơ hình hồi quy Cox ảnh hƣởng yếu tố nguy tử vong 62 3.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: 64 3.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: 64 3.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt: 64 3.3.3 Biến chứng nhiễm trùng 65 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 67 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 67 4.1.1 Đặc điểm dịch tễ học 67 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng: 70 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng: 71 4.1.4 Phân nhóm tiên lƣợng : 75 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: 76 4.2.1 Hiệu điều trị sau đợt sau đợt RFC: 76 4.2.2 Thời gian sống còn: 77 4.2.3 Tỉ lệ tử vong nguyên nhân tử vong: 84 4.2.4 Phân tích mơ hình hồi quy Cox ảnh hƣởng yếu tố nguy tử vong: 85 4.3 ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ: 86 v 4.3.1 Các biến chứng thƣờng gặp: 86 4.3.2 Biến chứng giảm bạch cầu hạt: 87 4.3.3 Biến chứng nhiễm trùng 88 4.4 MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU: 89 KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT: BCMDL Bạch cầu mạn dòng lympho : BVTMHH : Bệnh viện Truyền máu Huyết học NST : Nhiễm sắc thể SLBC : Số lƣợng bạch cầu SLBCL : Số lƣợng bạch cầu lympho SLTC : Số lƣợng tiểu cầu TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh TIẾNG ANH ADP Adenosine Diphosphate Adenosine Diphosphate ATM Ataxia telangiectasia mutated Gen đột biến gây hội chứng thất ATP Adenosine Triphosphate điều giãn mạch Adenosine Triphosphate B2M Beta microglobulin Beta microglobulin BCL B-cell lymphoma U lympho tế bào B BCR BTK B cell receptors Bruton’s tyrosine kinase Thụ thể tế bào B Men tyrosine kinase Bruton CLL Chronic Lymphocytic Leukemia Bạch cầu mạn dòng lympho CR Complete Remission Đáp ứng hoàn toàn DNA Deoxyribonucleic acid Axit deoxyribonucleic ECOG Eastern Cooperation Oncology Group Erythropoietin Nhóm hợp tác Ung thƣ châu Âu EPO Chất tạo hồng cầu erythropoietin vii FDA FISH Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm dƣợc Fluorescence in situ phẩm Hoa Kỳ Lai hóa huỳnh quang chỗ hybridization HR Hazard Ratio Tỉ số nguy IGH Heavy chain immunoglobulin Chuỗi nặng globulin miễn dịch IGHV Variable region of heavy chain Vùng biến đổi chuỗi nặng IGL immunoglobulin Light chain immunoglobulin globulin miễn dịch Chuỗi nhẹ globulin miễn dịch IPI International Prognostic Index Chỉ số tiên lƣợng quốc tế MBL Tăng tế bào B đơn dòng MRD Monoclonal B cell lymphocytosis Minimal residual disease NR Non Response Không đáp ứng OR Overall response Đáp ứng chung ORR Overall response ratio Tỉ lệ đáp ứng chung OS Overal survival Sống toàn PD Progressive Disease Bệnh tiến triển PFS Progression-free survival Sống không tiến triển bệnh PR Partial Remission Đáp ứng phần RNA Ribonucleic acid Axit ribonucleic RFC SD Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide Stable Disease Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide Bệnh ổn định SEER Surveillance, Epidemiology, Chƣơng trình thống kê sống cịn, SLL and End Results Program Small lymphocytic lymphoma dịch tễ kết cục U lympho tế bào nhỏ Bệnh tồn lƣu tối thiểu viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Hệ thống phân giai đoạn lâm sàng Rai 13 Bảng 1.2 Bảng phân giai đoạn lâm sàng Binet 14 Bảng 1.3 Bảng tiên lƣợng CLL-IPI 18 Bảng 1.4 Lựa chọn phác đồ đầu tay cho nhóm BCMDL dựa phân loại có đột biến del 17p- /TP53 21 Bảng 1.5 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL 23 Bảng 1.6 – Các xét nghiệm đánh giá đáp ứng điều trị bệnh BCMDL 24 Bảng 1.7 - Một số kết nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác 30 Bảng 2.1 Định nghĩa biến số 36 Bảng 3.1 Tổng trạng ngƣời bệnh đánh giá số ECOG 46 Bảng 3.2 Đặc điểm huyết học bệnh nhân lúc nhập viện 46 Bảng 3.3 Mức độ thiếu máu, giảm tiểu cầu tăng bạch cầu 47 Bảng 3.4 Đặc điểm nhiễm siêu vi - miễn dịch 48 Bảng 3.5 Đặc điểm đột biến nhiễm sắc thể 49 Bảng 3.6 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Rai 49 Bảng 3.7 Phân nhóm ngƣời bệnh theo bảng phân nhóm tiên lƣợng Binet 50 Bảng 3.8 Đáp ứng điều trị ngƣời bệnh sau chu kỳ RFC 50 Bảng 3.9 Ảnh hƣởng số đặc điểm lên tỉ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn 51 Bảng 3.10 Mơ hình hồi quy Cox đa biến để tính tỉ số nguy (Hazard Ratio) yếu tố nguy lên thời gian sống cịn tồn (OS) 62 ix DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các mốc thời gian liên quan đến phƣơng thức điều trị BỆNH BCMDL Hình 1.2 Sinh bệnh học bệnh BCMDL Hình 1.3 Kiểu hình miễn dịch tế bào số rối loạn dòng lympho B Hình 1.4 Bảng tiên lƣợng bệnh BCMDL dựa di truyền học phân tử 18 Hình 1.5 Cơ chế tác động Rituximab lên tế bào lympho B 26 Hình 1.6 Cơ chế tác động Fludarabine 27 Hình 1.7 Cơ chế tác động Cyclophosphamide 28 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực nghiên cứu 36 Sơ đồ 3.1 Tổng số bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu kết cục 42 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới tính 43 Biểu đồ 3.3 Phân bố ngƣời bệnh theo nhóm tuổi 43 Biểu đồ 3.4 Phân nhóm ngƣời bệnh theo địa bàn cƣ trú 44 Biểu đồ 3.5 Phân nhóm ngƣời bệnh theo lý nhập viện 44 Biểu đồ 3.6 Triệu chứng lâm sàng ngƣời bệnh chẩn đoán 45 Biểu đồ 3.7 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống cịn tồn 53 Biểu đồ 3.8 Đƣờng Kaplan Meier ƣớc lƣợng thời gian sống không tiến triển bệnh 54 Biểu đồ 3.9 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nhóm tuổi 55 Biểu đồ 3.10 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo số lƣợng bạch cầu > 100 x109/L 55 Biểu đồ 3.11 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo nồng độ Beta Microglobulin máu 56 Biểu đồ 3.12 Kaplan Meier ƣớc lƣợng OS phân tích theo CD38 56 58 Stilgenbauer, S., Schnaiter, A., Paschka, P., Zenz, T., Rossi, M., Döhner, K & Winkler, D (2014) Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial Blood, 123(21), 32473254 59 Strati, P., & Shanafelt, T D (2015) Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification Blood, 126(4), 454-462 60 Strati, P., Wierda, W., Burger, J., Ferrajoli, A., Tam, C., Lerner, S & O'Brien, S (2013) Myelosuppression after frontline fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia: Analysis of persistent and new‐onset cytopenia Cancer, 119(21), 3805-3811 61 Strati, P., Wierda, W., Burger, J., Ferrajoli, A., Tam, C., Lerner, S & O'Brien, S (2013) Myelosuppression after frontline fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia: Analysis of persistent and new‐onset cytopenia Cancer, 119(21), 3805-3811 62 Swerdlow, S H., Campo, E., Harris, N L., Jaffe, E S., Pileri, S A., Stein, H., & Orazi, A (2017) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (revised 4th edition) IARC: Lyon, 421, p.216-222 63 Tam, C S., O'Brien, S., Wierda, W., Kantarjian, H., Wen, S., Do, K A., & Keating, M J (2008) Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia Blood, 112(4), 975-980 64 Tam, C S., O'Brien, S., Wierda, W., Kantarjian, H., Wen, S., Do, K A., & Keating, M J (2008) Long-term results of the fludarabine, Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia Blood, 112(4), 975-980 65 Tam, C S., Wolf, M., Prince, H M., Januszewicz, E H., Westerman, D., Lin, K I & Seymour, J F (2006) Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia or indolent non‐Hodgkin lymphoma Cancer, 106(11), 2412-2420 66 Tamura, K., Sawada, H., Izumi, Y., Fukuda, T., Utsunomiya, A., Ikeda, S & Gondo, H (2001) Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is rare, but the proportion of T‐CLL is high in Japan European journal of haematology, 67(3), 152-157 67 Thompson, P A., O'Brien, S M., Wierda, W G., Ferrajoli, A., Stingo, F., Smith, S C., & Keating, M J (2015) Complex karyotype is a stronger predictor than del (17p) for an inferior outcome in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia patients treated with ibrutinib‐based regimens Cancer, 121(20), 3612-3621 68 Thompson, P A., Tam, C S., O’Brien, S M., Wierda, W G., Stingo, F., Plunkett, W., & Keating, M J (2016) Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHVmutated chronic lymphocytic leukemia Blood, 127(3), 303-309 69 Weinberg, J B., Volkheimer, A D., Chen, Y., Beasley, B E., Jiang, N., Lanasa, M C., & Rizzieri, D A (2007) Clinical and molecular predictors of disease severity and survival in chronic lymphocytic leukemia American journal of hematology, 82(12), 1063-1070 70 Wierda, W G., Byrd, J C., Abramson, J S., Bilgrami, S F., Bociek, G., Brander, D., & Davis, R S (2019) NCCN Guidelines Insights: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Lymphocytic Lymphoma, Version 2.2019 Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 17(1), 1220 71 Wierda, W G., O'Brien, S., Wang, X., Faderl, S., Ferrajoli, A., Do, K A & Beran, M (2007) Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia Blood, 109(11), 4679-4685 72 Yeo, W., Chan, T C., Leung, N W., Lam, W Y., Mo, F K., Chu, M T., & Chan, P K (2009) Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab Journal of Clinical Oncology, 27(4), 605-611 73 Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al.,(1996) "National Cancer Institutesponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment." Blood vol 87, 4990-4997 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC 01 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU HÀNH CHÍNH:  Họ tên (tên viết tắt):  Số hồ sơ: Năm sinh:  Giới tính: Địa chỉ:  Ngày nhập viện: Ngày chẩn đoán:  Tuổi lúc nhập viện: Lý nhập viện:  Điều trị trƣớc RFC:  Phân nhóm Rai: Phân nhóm Binet:  Điểm ECOG:  Ngày bắt đầu điều trị RFC: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN: Đặc điểm lâm sàng Thiếu máu Xuất huyết Nhiễm trùng Hạch to  Cổ:  Nách:  Bẹn: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Có Khơng Đặc điểm lâm sàng Có Khơng Gan to Lách to Triệu chứng nhóm B:  Ớn lạnh:  Sụt cân:  Đổ mồ hôi đêm:  Sốt nhẹ: Triệu chứng khác: ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG LÚC CHẨN ĐOÁN: Đặc điểm cận lâm sàng Huyết đồ:  Hb(g/L):  Tiểu cầu(x10 /L):  Bạch cầu(x10 /L):  Số lƣợng lympho: (x 10 /L): Sinh hóa:  ß2-microglobulin (mg/L): Siêu vi:  HBV:  HCV:  HIV: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Kết Đặc điểm cận lâm sàng Test de Coomb:  Trực tiếp:  Gián tiếp: Tủy đồ:  Mật độ tế bào:  Mật độ lympho:  Dòng hồng cầu:  Dòng bạch cầu hạt:  Mẫu tiểu cầu: Chẩn đốn hình ảnh:  Siêu âm: (mơ tả hạch, gan, lách : vị trí kích thƣớc)  CT-scanner: (mơ tả hạch, gan, lách : vị trí kích thƣớc) Dấu ấn miễn dịch tế bào: 1.có làm 2.khơng làm Kết quả: CD38: Có Khơng Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Kết Đặc điểm cận lâm sàng Kết Bất thƣờng nhiễm sắc thể:  17p-: 1.Có Khơng  13q-: 1.Có Khơng  13q-: 1.Có Khơng  Cơng thức nhiễm sắc thể phức tạp: 1.Có Khơng PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ : Số chu kỳ: KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: Kết Mới chẩn đốn Đáp ứng hồn tồn: CR Đáp ứng phần: PR Không thay đổi: SD Bệnh tiến triển: PD Tử vong: Nguyên nhân tử vong BIẾN CHỨNG Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Sau đợt Sau đợt Hiện Kết Đợt Đợt Giảm Bạch cầu hạt (số lƣợng Neutrophil < x 10 /L) Giảm tiểu cầu (SLTC < 100 x 10 /L) Nhiễm trùng Vị trí nhiễm trùng: Tái hoạt viêm gan B Phản ứng tiêm truyền Rituximab Ung thƣ thứ phát Khác THEO DÕI DIỄN TIẾN BỆNH:  Nhiễm trùng muộn: 1.Có Khơng  Thời điểm bệnh tiến triển (nếu có):  Thời điểm tử vong (nếu có):  Nguyên nhân tử vong:  Thời điểm theo dõi sau cùng: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Đợt Đợt Đợt PHỤ LỤC 02 HỆ THỐNG PHÂN LOẠI THEO RAI VÀ BINET A HỆ THỐNG PHÂN LOẠI THEO RAI Rai 1987 Nguy thấp Nguy trung bình Nguy cao Rai 1975 Biểu lâm sàng Thời gian sống trung bình (năm) Tăng lympho máu tủy xƣơng 12 I Tăng lympho hạch to 11 II Tăng lympho + gan to và/hoặc lách to III Tăng lympho thiếu máu (Hb50% kích thƣớc (so với ban gan bình đầu) thƣờng Triệu chứng bệnh Khơng tồn thân Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bất kỳ Tăng >50% (so với ban Thay đổi từ đầu so 49% đến với lúc đáp +49% ứng) Bất kỳ Bất kỳ Nhóm B Số lƣợng tế bào Bình thƣờng lympho lƣu hành/máu Thay đổi từ Giảm >50% so ≥ 50% so với 49% đến với ban đầu ban đầu +49% Số lƣợng tiểu cầu ≥ 100 x 109/L >100 x 109/L tăng ≥ 50% so với ban đầu Hemoglobi n Giảm ≥ 110 g/L ≥ 110 g/L 20g/L so với (không ≥ 50 % mức giảm truyền so lúc đầu ban đầu không EPO) bệnh Tủy xƣơng Mật độ bình thƣờng; khơng quần thể CLL, không nốt lympho B Hiện diện quần thể tế bào CLL, có nốt lympho B khơng làm Giảm > 50% Thay đổi từ so với mức 49% đến giảm ban đầu +49% bệnh Tăng < 110 g/L < 50% so lúc đầu tăng 20 g/L Tăng tế bào Không CLL đổi 50% mẫu xƣơng sinh thiết tủy xƣơng liên tiếp thay tủy  Lui bệnh hoàn toàn (Complete Remission – CR): tiêu chí phải có  Lui bệnh phần (Partial Remission – PR): số thơng số nhóm A nhóm B cần cải thiện trƣớc bất thƣờng; Nếu có tham số hai nhóm A B bất thƣờng trƣớc trị liệu, cần tham số để cải thiện  Bệnh tiến triển (Progressive Disease – PD): tiêu chuẩn nhóm A tiêu chuẩn nhóm B  Bệnh ổn định (Stable Disease – SD): phải có tất tiêu chuẩn  Thất bại điều trị (Treatment failure): ngoại trừ CR PR, trƣờng hợp khác (PD, SD, chết nguyên nhân nào) đƣợc xem thất bại điều trị Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn  Tái phát (Relapse): Tái phát đƣợc định nghĩa chứng tiến triển bệnh bệnh nhân trƣớc đạt đƣợc tiêu chí CR thuyên giảm phần kéo dài tháng  Bệnh kháng trị đƣợc định nghĩa thất bại điều trị tiến triển vòng tháng kể từ liều cuối trị liệu DANH SÁCH MẪU NGHIÊN CỨU Họ tên Stt Năm sinh Giới tính Mã BN Lê Châu K 1976 Nam 17011426 Phạm Thị Kim Y 1958 Nữ 18009721 Võ Văn T 1962 Nam 17010768 Võ Thị S 1939 Nữ 11004004 Hồ Thị Bé H 1953 Nữ 14012591 Đỗ Ánh V 1960 Nam 15003465 Phan Thị A 1948 Nữ 13014973 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Họ tên Stt Năm sinh Giới tính Mã BN Nguyễn Văn C 1977 Nam 16002776 Nguyễn Văn O 1953 Nam 16008804 10 Đinh Văn M 1950 Nam 14002974 11 Đinh Văn H 1955 Nam 13010576 12 Nguyễn Văn H 1960 Nam 16003312 13 Nguyễn Văn S 1962 Nam 19009404 14 Dƣơng Thị O 1961 Nữ 19026882 15 Nguyễn Thị Thanh T 1966 Nữ 17010833 16 Nguyễn Văn B 1942 Nam 19015894 17 Lê Quang V 1954 Nam 15002450 18 Võ N 1964 Nam 17007703 19 Phạm Văn H 1954 Nam 18902746 20 Trần Mạnh Q 1960 Nam 19004415 21 Nguyễn Trung D 1961 Nam 13008459 22 Huỳnh Bửu D 1969 Nam 18007714 23 Lê Thị Thanh H 1966 Nữ 16013975 24 Châu Thị T 1956 Nữ 08001799 25 Phạm T 1967 Nam 16002347 26 Nguyễn Thị Q 1950 Nữ 10002131 27 Lê Nhất T 1958 Nam 17012265 28 Nguyễn Thị Phi Y 1963 Nữ 10005244 29 Vũ Công T 1951 Nam 17002822 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Năm sinh Giới tính Mã BN 30 Trần Ngọc M 1946 Nam 14002472 31 Hồ Thị Thanh T 1963 Nữ 14004917 32 Trần Hữu C 1952 Nam 11009750 33 Phạm Quý H 1943 Nam 11000899 34 Nguyễn Thị T 1972 Nữ 09010994 35 Lê Thị U 1938 Nữ 12009185 36 Lê Kim B 1956 Nữ 14007644 37 Nguyễn Văn H 1960 Nam 14015721 38 Võ Phi H 1979 Nam 19010577 Stt Họ tên Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn