Sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại trú

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG TIỂU LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa TP Cần Thơ năm 2020 C. TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNGTIỂU LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌCNGÀNH DƯỢC HỌCKhảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa TP Cần Thơ năm 2020.CÁN BỘ HƯỚNG DẪN SINH VIÊN THỰC HIỆNThS. VÕ HUỲNH NHƯ NGUYỄN THỊ NHẬT LINH MSSV: 1652720401674 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 11DCần Thơ, năm 2021 LỜI CẢM ƠNLời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến quý Thầy Cô trong Ban giám hiệu và Khoa Dược – Điều dưỡng Trường Đại học Tây Đô đã nhiệt tình dạy bảo, truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong thời gian học tập tại trường.Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đốc, các cán bộ tại Bệnh viện Đa khoa Cần Thơ đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo mọi điều kiện để tôi thu thập số liệu, qua đó giúp tôi hoàn thành công việc một cách nhanh chóng và hiệu quả trong khoảng thời gian ngắn.Để hoàn thành tiểu luận này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. Võ Huỳnh Như. Cô đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trau dồi kiến thức cũng như học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm. Cô luôn tận tình giúp đỡ, hướng dẫn và đưa ra nhiều ý kiến đóng góp quý báu cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài này.Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tất cả những người đã trực tiếp cũng như gián tiếp giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tiểu luận này. Do hạn chế về trình độ cũng như thời gian, tiểu luận không tránh khỏi sai sót, mong quý Thầy Cô thông cảm và đóng góp ý kiến. Tôi xin trân trọng cảm ơn. LỜI CAM ĐOANTôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của riêng tôi được thực hiện dưới sự hướng dẫn của ThS.Võ Huỳnh Như. Số liệu và kết quả thu được là hoàn toàn khách quan, trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.Cần Thơ, ngày 20 tháng 05 năm 2021Sinh viên thực hiện DANH MỤC TỪ VIẾT TẮTSTTTừ viết tắtÝ nghĩa12 (AFS)Quản lý thuốc kháng nấm MỤC LỤCDANH MỤC TỪ VIẾT TẮTiiiPHẦN I: LỜI MỞ ĐẦU1PHẦN II: NỘI DUNG2CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU21.1. Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực21.1.1. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn21.1.2. Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn21.1.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn31.2. Điều trị nhiễm nấm xâm lấn41.2.1. Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn41.2.1.1. Điều trị đích41.2.1.2. Điều trị không hướng đích41.2.2. Thuốc sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn51.2.2.1. Nhóm Polyen51.2.2.2. Nhóm triazol51.2.2.3. Nhóm echinocandin71.2.2.4. Flucytosin71.2.3. Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn81.3. Chương trình quản lý thuốc kháng nấm8CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU112.1. Đối tượng nghiên cứu112.2. Nội dung nghiên cứu112.2.1. Thiết kế nghiên cứu112.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu112.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu122.3. Phương pháp xử lý số liệu132.3.1. Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 1132.3.2. Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 214CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ15CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN15PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT16 PHẦN I: LỜI MỞ ĐẦUBệnh nấm xâm lấn là bệnh nhiễm trùng có tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao. Trong những thập kỷ qua, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng với tỷ lệ tử vong dao động từ 50% – 90% . Sự gia tăng này chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải, bệnh nhân ghép tạng và ghép tủy xương. Ngoài ra, việc sử dụng catheter, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch và kháng sinh phổ rộng một cách rộng rãi cũng là nguyên nhân gây tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn. Theo một số nghiên cứu, căn nguyên chính gây nhiễm nấm xâm lấn tại bệnh viện là Candida, trong đó chủ yếu xảy ra tại điều trị ngoại trú. Do đó, việc sử dụng thuốc kháng nấm là rất cần thiết để ngăn ngừa và điều trị bệnh nấm xâm lấn. Hiện nay, có nhiều loại thuốc kháng nấm được sử dụng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn. Mỗi loại thuốc có các đặc điểm về cơ chế, phổ tác dụng, tính hiệu quả, an toàn và chi phí điều trị khác nhau. Mức độ sử dụng thuốc kháng nấm có xu hướng gia tăng theo thời gian. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc không hợp lý có thể dẫn đến nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn do thuốc, tăng chi phí điều trị và gây ra tình trạng kháng thuốc . Trên sơ sở đó, tôi đã lựa chọn thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại khoa tại bệnh viện Đa khoa Thành phố Cần Thơ” với 2 mục tiêu: 1.Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện trong năm 20202.Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị ngoại khoa tại bệnh viện Đa khoa Thành phố Cần Thơ.Tôi hy vọng đề tài này sẽ giúp khảo sát tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm và phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc kháng nấm ngoại khoa. Từ đó, đưa ra những đề xuất, góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Đa khoa thành phố Cần Thơ.  PHẦN II: NỘI DUNGCHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1. Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực 1.1.1. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive Fungal Infections – IFI) được xác định khi có sự hiện diện của nấm, có thể là nấm mốc, nấm men hoặc nấm lưỡng tính trong các mô sâu của cơ thể, được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học. Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới đang có xu hướng tăng lên do tình trạng sử dụng rộng rãi liệu pháp ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn. Đồng thời, việc sử dụng các thuốc điều biến miễn dịch mới đã tạo ra một nhóm bệnh nhân mới có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn. Một nghiên cứu khảo sát trên 90% các bệnh viện tại Pháp trong 10 năm cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm là 0,059%, tỷ lệ tử vong là 27,6%. Theo đó, tỷ lệ nhiễm nấm và tỷ lệ tử vong tăng lần lượt 1,5% và 2,9% mỗi năm. Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tỷ lệ nấm trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 14,5% vào năm 2013 và tăng lên đến 16,9% vào năm 2015. Khảo sát trên bệnh nhân HIVAIDS tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương cho thấy, tỷ lệ nhiễm nấm máu và nấm phổi tương ứng là 15,2% và 28% vào năm 2005, tỷ lệ nhiễm nấm thần kinh trung ương là 41,2% vào năm 2003 và tăng lên đến 48,8% vào năm 2005 1.1.2. Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG TIỂU LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm điều trị ngoại trú bệnh viện đa khoa TP Cần Thơ năm 2020 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN ThS VÕ HUỲNH NHƯ SINH VIÊN THỰC HIỆN NGUYỄN THỊ NHẬT LINH MSSV: 1652720401674 LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 11D Cần Thơ, năm 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến quý Thầy Cô Ban giám hiệu Khoa Dược – Điều dưỡng Trường Đại học Tây Đơ nhiệt tình dạy bảo, truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho thời gian học tập trường Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đốc, cán Bệnh viện Đa khoa Cần Thơ nhiệt tình bảo tạo điều kiện để thu thập số liệu, qua giúp tơi hồn thành cơng việc cách nhanh chóng hiệu khoảng thời gian ngắn Để hồn thành tiểu luận này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS Võ Huỳnh Như Cô tạo điều kiện tốt cho trau dồi kiến thức học hỏi thêm nhiều kinh nghiệm Cơ ln tận tình giúp đỡ, hướng dẫn đưa nhiều ý kiến đóng góp q báu cho tơi suốt q trình nghiên cứu đề tài Một lần nữa, xin cảm ơn tất người trực tiếp gián tiếp giúp đỡ tạo điều kiện cho hồn thành tiểu luận Do hạn chế trình độ thời gian, tiểu luận không tránh khỏi sai sót, mong q Thầy Cơ thơng cảm đóng góp ý kiến Tơi xin trân trọng cảm ơn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng thực hướng dẫn ThS.Võ Huỳnh Như Số liệu kết thu hoàn toàn khách quan, trung thực chưa công bố nghiên cứu khác Cần Thơ, ngày 20 tháng 05 năm 2021 Sinh viên thực DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Ý nghĩa (AFS) Quản lý thuốc kháng nấm MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii PHẦN I: LỜI MỞ ĐẦU PHẦN II: NỘI DUNG CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan nhiễm nấm xâm lấn Hồi sức tích cực 1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn 1.1.2 Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn 1.1.3 Yếu tố nguy nhiễm nấm xâm lấn 1.2 Điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.1 Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.1.1 Điều trị đích 1.2.1.2 Điều trị khơng hướng đích 1.2.2 Thuốc sử dụng điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.2.1 Nhóm Polyen .5 1.2.2.2 Nhóm triazol 1.2.2.3 Nhóm echinocandin .7 1.2.2.4 Flucytosin .7 1.2.3 Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Đối tượng nghiên cứu 11 2.2 Nội dung nghiên cứu .11 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 11 2.2.2 Phương pháp thu thập liệu 11 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 12 2.3 Phương pháp xử lý số liệu .13 2.3.1 Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 13 2.3.2 Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 14 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN .15 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .16 PHẦN I: LỜI MỞ ĐẦU Bệnh nấm xâm lấn bệnh nhiễm trùng có tỷ lệ mắc bệnh tỷ lệ tử vong cao Trong thập kỷ qua, bệnh có xu hướng ngày gia tăng với tỷ lệ tử vong dao động từ 50% – 90% Sự gia tăng chủ yếu xảy bệnh nhân sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải, bệnh nhân ghép tạng ghép tủy xương Ngoài ra, việc sử dụng catheter, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch kháng sinh phổ rộng cách rộng rãi nguyên nhân gây tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn Theo số nghiên cứu, nguyên gây nhiễm nấm xâm lấn bệnh viện Candida, chủ yếu xảy điều trị ngoại trú Do đó, việc sử dụng thuốc kháng nấm cần thiết để ngăn ngừa điều trị bệnh nấm xâm lấn Hiện nay, có nhiều loại thuốc kháng nấm sử dụng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn Mỗi loại thuốc có đặc điểm chế, phổ tác dụng, tính hiệu quả, an tồn chi phí điều trị khác Mức độ sử dụng thuốc kháng nấm có xu hướng gia tăng theo thời gian Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc khơng hợp lý dẫn đến nguy gặp tác dụng không mong muốn thuốc, tăng chi phí điều trị gây tình trạng kháng thuốc Trên sơ sở đó, tơi lựa chọn thực đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm điều trị ngoại khoa bệnh viện Đa khoa Thành phố Cần Thơ” với mục tiêu: Khảo sát mức độ xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm điều trị ngoại trú bệnh viện năm 2020 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm điều trị ngoại khoa bệnh viện Đa khoa Thành phố Cần Thơ Tôi hy vọng đề tài giúp khảo sát tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc kháng nấm ngoại khoa Từ đó, đưa đề xuất, góp phần nâng cao hiệu sử dụng thuốc kháng nấm Bệnh viện Đa khoa thành phố Cần Thơ PHẦN II: NỘI DUNG CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan nhiễm nấm xâm lấn Hồi sức tích cực 1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive Fungal Infections – IFI) xác định có diện nấm, nấm mốc, nấm men nấm lưỡng tính mơ sâu thể, xác nhận xét nghiệm nuôi cấy mô bệnh học Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn giới có xu hướng tăng lên tình trạng sử dụng rộng rãi liệu pháp ức chế miễn dịch thiết bị xâm lấn Đồng thời, việc sử dụng thuốc điều biến miễn dịch tạo nhóm bệnh nhân có nguy nhiễm nấm xâm lấn Một nghiên cứu khảo sát 90% bệnh viện Pháp 10 năm cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm 0,059%, tỷ lệ tử vong 27,6% Theo đó, tỷ lệ nhiễm nấm tỷ lệ tử vong tăng 1,5% 2,9% năm Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tỷ lệ nấm tổng số nguyên gây bệnh phân lập 14,5% vào năm 2013 tăng lên đến 16,9% vào năm 2015 Khảo sát bệnh nhân HIV/AIDS Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương cho thấy, tỷ lệ nhiễm nấm máu nấm phổi tương ứng 15,2% 28% vào năm 2005, tỷ lệ nhiễm nấm thần kinh trung ương 41,2% vào năm 2003 tăng lên đến 48,8% vào năm 2005 1.1.2 Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn Trong nguyên gây bệnh nấm xâm lấn, Candida Aspergillus hai loài nấm gây bệnh phổ biến giới, chiếm 95% trường hợp nhiễm nấm xâm lấn Các trường hợp lại gây loài khác Pneumocystis jiroveci, Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium, Penicillium số loài nấm khác Tại Candida Aspergillus hai loài nấm gây bệnh thường gặp Nghiên cứu EPIC II năm 2009 khảo sát 13.796 bệnh nhân HSTC từ 75 quốc gia cho thấy, 19% nguyên gây bệnh phân lập nấm Trong đó, Candida chiếm 87,5%, Aspergillus chiếm 7,3% Candida loài nấm gây bệnh phổ biến với tỷ lệ tử vong nhiễm nấm Candida xâm lấn Khoa HSTC dao động từ 40% - 60%, lên đến 80% - 90% bệnh nhân HSTC có sốc nhiễm trùng Có 15 loài Candida khác gây bệnh người, số 90% trường hợp nhiễm nấm xâm lấn gây loài phổ biến nhất: C albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis C krusei Nhiễm nấm xâm lấn Aspergillus : Aspergillus vốn xem nguyên gây bệnh nấm xâm lấn chủ yếu bệnh nhân mắc bệnh huyết học có giảm bạch cầu nặng Nhiễm nấm xâm lấn số loài nấm khác: Các loài nấm gây bệnh khác Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium, Mucor, …thường gặp bệnh nhân suy giảm miễn dịch gặp bệnh nhân HSTC Mặc dù nhiễm trùng xâm lấn gây loài có tỷ lệ tử vong cao, nhạy cảm với thuốc kháng nấm dường có gia tăng tỷ lệ mắc bệnh 1.1.3 Yếu tố nguy nhiễm nấm xâm lấn Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, bệnh nhân có nguy cao bệnh nhân có bệnh máu ác tính, ghép tạng bệnh nhân có tình trạng suy giảm miễn dịch khác Trong đó, giảm bạch cầu trung tính 10 ngày liên tiếp yếu tố nguy độc lập quan trọng nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, chủ yếu liên quan đến bệnh bạch cầu cấp, hội chứng rối loạn sinh tủy giảm đáp ứng với hóa trị bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu Bệnh nhân HSTC có yếu tố nguy trên, ngồi thường có yếu tố nguy khác nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn bao gồm: dùng kháng sinh phổ rộng, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc điều biến miễn dịch, bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh xơ gan, suy thận cấp, bỏng nặng, suy dinh dưỡng sau phẫu thuật 1.2 Điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.1 Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.1.1 Điều trị đích Điều trị đích bắt đầu nhiễm nấm xâm lấn có chứng vi sinh vật, cho phép điều trị nhắm mục tiêu Theo Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infection Diseases Society of American – IDSA), nhiễm nấm Candida xâm lấn xác định nuôi cấy bệnh phẩm dương tính với Candida, bệnh phẩm lấy thủ thuật vô trùng từ vị trí bình thường vơ trùng Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, Vandewoude cộng đưa tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus phổi bệnh nhân Tiêu chuẩn dựa kết nuôi cấy bệnh phẩm đường hơ hấp dưới, triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X – quang yếu tố vật chủ xét nghiệm dịch rửa phế quản phế nang 1.2.1.2 Điều trị khơng hướng đích Khởi đầu điều trị sớm phù hợp bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm xấm chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân Trong đó, điều trị kinh nghiệm tiến hành dựa triệu chứng yếu tố nguy cơ, điều trị định hướng dựa xét nghiệm sinh học phân tử đại Điều trị kinh nghiệm: Ở bệnh nhân HSTC nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn, điều trị kinh nghiệm cân nhắc bệnh nhân có yếu tố nguy nhiễm nấm Candida xâm lấn khơng có ngun nhân khác sốt, điều trị nên bắt đầu bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng sốc nhiễm trùng Đánh giá yếu tố nguy lâm sàng thường dựa thang điểm Candida score tiêu chí Ostrosky – Zeichner Điều trị định hướng: Nhằm mục tiêu hạn chế việc sử dụng thuốc kháng nấm rộng rãi, chiến lược điều trị định hướng đề xuất dựa chẩn đốn hình ảnh đại dấu sinh học gián tiếp Phương pháp tập trung vào chẩn đoán nhiễm nấm sợi, chủ yếu nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn Điều trị định hướng nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn cân nhắc bệnh nhân có nguy nhiễm nấm cao tìm thấy dấu sinh học nấm huyết dịch rửa phế quản phế nang (như galactomannan (GM) 1,3–β–D-glucan) 1.2.2 Thuốc sử dụng điều trị nhiễm nấm xâm lấn 1.2.2.1 Nhóm Polyen Amphotericin B (AmB) đại diện nhóm sử dụng điều trị nhiễm nấm xâm lấn [61], thuốc kháng nấm có phổ rộng nhất, bao trùm loài Candida (trừ C lusitaniae C guillermondii) Aspergillus (ngoại trừ A terreus) AmB có hoạt tính kháng nấm cách gắn vào ergosterol màng tế bào nấm, từ làm thay đổi tính thấm màng gây ly giải tế bào Ngồi ra, AmB cịn gây độc tế bào nấm cách peroxid hóa lipid ức chế bơm proton màng tế bào AmB kết hợp với phân tử deoxycholat để truyền tĩnh mạch sinh khả dụng đường uống thấp Thuốc phân bố rộng rãi vào nhiều mô dịch thể Thời gian bán thải AmB từ 24 – 48 giờ, thải trừ hồn tồn kéo dài từ vài tuần đến vài tháng sau điều trị Thuốc khơng loại bỏ hồn tồn qua lọc máu AmB xem điều trị chuẩn cho nhiễm nấm xâm lấn nhiều thập kỷ qua Tuy nhiên, việc sử dụng AmB bị giới hạn cửa sổ điều trị hẹp tác dụng bất lợi nghiêm trọng bao gồm độc tính thận phản ứng truyền thuốc Hiện nay, AmB khuyến cáo điều trị nhiễm nấm Candida Aspergillus xâm lấn hiệu kháng nấm tốt Tuy nhiên, nguy gặp độc tính nghiêm trọng thuốc đời nhiều thuốc kháng nấm có tính hiệu qủa an toàn, AmB khuyến cáo lựa chọn thay không dùng thuốc khác xuất đề kháng, độc tính tương tác thuốc 1.2.2.2 Nhóm triazol Các thuốc thuộc nhóm triazol dùng điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao gồm: fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol isavuconazol Các thuốc nhóm triazol có hoạt tính kháng nấm cách ức chế enzym phụ thuộc cytochrom P450 tế bào nấm, từ ức chế tổng hợp ergosterol màng tế bào Do lực với enzym cytochrom P450 khác thuốc, hiệu lực phổ tác dụng thuốc khác Fluconazol có phổ hẹp nhất, có hoạt tính chống lại lồi Candida mà khơng có hoạt tính Aspergillus Itraconazol có phổ tương tự fluconazol bổ sung thêm Aspergillus Trong đó, voriconazol, posaconazol isavuconazol thuốc kháng nấm phổ rộng, có hoạt tính chống lại hầu hết loài Candida Aspergillus Các tác dụng khơng mong muốn chung nhóm triazol bao gồm triệu chứng đường tiêu hóa buồn nơn, nôn, tiêu chảy, nhiễm độc gan kéo dài Fluconazol, posaconazol isavuconazol nhìn chung dung nạp tốt gặp tác dụng không mong muốn Ngược lại, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thường cao với itraconazol voriconazol Cần thận trọng dùng itraconazol bệnh nhân mắc bệnh suy tim sung huyết tác dụng hướng tim âm tính thuốc Fluconazol liệu pháp ưu tiên điều trị nhiễm nấm Candida tiết niệu Ngoài ra, bệnh nhân nhiễm nấm Candida máu khơng có bệnh nặng gần khơng dùng thuốc nhóm triazol, fluconazol khuyến cáo liệu pháp điều trị thích hợp Itraconazol có vai trò hạn chế điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn Do vấn đề hấp thu dung nạp itraconazol đời thuốc thay voriconazol posaconazol, việc sử dụng itraconazol lâm sàng bị giảm xuống Các hướng dẫn điều trị hành khuyến cáo itraconazol liệu pháp thay điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn Voriconazol khuyến cáo liệu pháp ưu tiên điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn Trong điều trị nhiễm nấm Candida máu, voriconazol khuyến cáo sử dụng nhiên thường không ưu tiên sử dụng fluconazol lựa chọn thích hợp hầu hết trường hợp Mặc dù voriconazol có hoạt tính, nhiên thuốc khơng khuyến cáo dùng trường hợp nhiễm nấm Candida đề kháng với fluconazol đề kháng chéo xảy Posaconazol chủ yếu nghiên cứu dự phòng nhiễm nấm xâm lấn bệnh nhân có nguy cao Trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn, posaconazol khuyến cáo liệu pháp thay điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn không dung nạp đề kháng với thuốc khác Isavuconazol không khuyến cáo điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn chưa có chứng đầy đủ Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, isavuconazol khuyến cáo điều trị thay trường hợp khơng dung nạp với voriconazol 1.2.2.3 Nhóm echinocandin Các thuốc nhóm echinocandin bao gồm: caspofungin, micafungin anidulafungin Thuốc ức chế tổng hợp 1,3-β-D-glucan, thành phần vách tế bào số loài nấm bao gồm Candida Aspergillus Tác dụng không mong muốn thuốc nhóm echinocandin tương đối nhẹ, bao gồm báo cáo độc tính gan phản ứng truyền thuốc Thuốc khơng có hoạt tính đáng kể enzym CYP gan, khả tương tác thuốc tối thiểu Không cần hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận lọc máu Tuy nhiên, caspofungin cần hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy gan mức độ trung bình Tất thuốc nhóm có hiệu tương tự nhau, có độc tính tương tác thuốc tối thiểu Do đó, việc lựa chọn thuốc nên dựa vào hướng dẫn sở điều trị, chi phí tính sẵn có loại Do tính an tồn hiệu quả, thuốc nhóm echinocandin khuyến cáo liệu pháp ưu tiên điều trị nhiễm nấm Candida máu Thuốc chứng minh liệu pháp thay hiệu điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn (dùng đơn độc kết hợp), nhiên phác đồ kết hợp thường không khuyến cáo 1.2.2.4 Flucytosin Flucytosin có phổ tác dụng hẹp có hoạt tính chống lại Candida (trừ C krusei) Flucytosin xâm nhập vào tế bào nấm thông qua protein vận chuyển tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, ức chế tổng hợp DNA RNA, từ ức chế tổng hợp protein tế nấm Flucytocin thường dùng kết hợp với thuốc kháng nấm khác tỷ lệ đề kháng cao dùng đơn trị liệu Các tác dụng không mong muốn thường gặp flucytosin triệu chứng đường tiêu hóa buồn nơn, nơn, đau bụng, tiêu chảy Ngồi ra, flucytosin gây độc tính lên tủy xương gây viêm gan, độc tính phụ thuộc vào nồng độ [31] Do đó, giám sát nồng độ đỉnh < 100 µg/mL khuyến cáo để ngăn ngừa độc tính giảm nguy kháng thuốc 1.2.3 Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn Candida Aspergillus loài nấm gây bệnh thường gặp bệnh nhân ngoại trú Gần đây, Hội Hô hấp Việt Nam Hội Hồi sức - Cấp cứu Chống độc Việt Nam soạn thảo giới thiệu Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nấm xâm lấn vào năm 2017 Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm Candida Aspergillus xâm lấn 1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm Các bước thực chương trình quản lý thuốc kháng nấm (AFS) bao gồm: Thành lập nhóm chuyên gia lĩnh vực bệnh nhiễm trùng, vi sinh học, bác sỹ, dược sỹ chuyên gia đơn vị sử dụng nhiều thuốc kháng nấm (huyết học, ung thư, hồi sức tích cực, ghép tạng) Khi nguồn nhân lực sẵn sàng, cần đánh giá việc sử dụng thuốc khoa phòng Kiểm tra thuốc kháng nấm sử dụng đâu, sử dụng để phát việc lạm dụng thuốc Tổ chức chương trình giáo dục năm để tăng nhân thức chẩn đoán điều trị bệnh nấm xâm lấn Tập trung vào khoa phòng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm Xây dựng hướng dẫn điều trị riêng dựa dịch tễ học đặc điểm nhân học sở điều trị, cập nhật năm/lần Sử dụng công cụ kê đơn điện tử nhằm tăng cường tuân thủ hướng dẫn điều trị, thuận tiện cho giám sát đánh giá hiệu chương trình Áp dụng cơng cụ chẩn đốn đại, có kết nhanh xác nhằm khởi đầu điều trị sớm hợp lý cho bệnh nhân tránh việc lạm dụng thuốc Giám sát nồng độ thuốc máu nhằm tối ưu hóa hiệu điều trị giảm độc tính Các chun gia bệnh nhiễm trùng can thiệp giường bệnh tư vấn kê đơn Thành viên chương trình cần hợp tác với chuyên gia bệnh nhiễm trùng, đặc biệt khoa phòng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm Chọn loại can thiệp Chỉ thực phương pháp thụ động xây dựng hướng dẫn điều trị hoạt động giáo dục thường không đủ Chọn số đo lường hiệu can thiệp : tỷ lệ nhiễm nấm, tỷ lệ dùng thuốc kháng nấm, tỷ lệ tuân thủ khuyến cáo, chi phí thuốc kháng nấm,… 10 Trao đổi thơng tin, chia sẻ kết với tất khoa phịng có liên quan, đồng thời tiến hành thu thập phản hồi định kỳ Mở rộng quy mơ chương trình Hình 1.1 Các bước xây dựng chương trình quản lý thuốc kháng nấm 10 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu + Số lượng tiêu thụ thuốc kháng nấm số ngày nằm viện bệnh nhân Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đa Khoa Cần Thơ giai đoạn 2019-2020 + Toàn bệnh nhân có định dùng thuốc kháng nấm tồn thân Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đa Khoa Cần Thơ Tiêu chuẩn loại trừ: - Bệnh nhân 18 tuổi - Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm từ trước tiếp tục dùng sau vào Khoa Hồi sức tích cực - Bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm với định dự phòng 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng số liều DDD/100 ngày nằm viện thuốc kháng nấm Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đa Khoa Cần Thơ theo tháng giai đoạn 2012 – 2016 2.2.2 Phương pháp thu thập liệu Số liệu tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện khoa lâm sàng giai đoạn 2019-2020 trích xuất theo tháng từ phần mềm quản lý thuốc Khoa Dược Số liệu thống kê số ngày nằm viện toàn viện khoa lâm sàng giai đoạn 2019-2020 trích xuất theo tháng từ phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ nghiên cứu tiến hành theo dõi thu thập thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân: Thông tin chung bệnh nhân 11 - Họ tên, mã bệnh án, mã nghiên cứu - Ngày nhập viện, ngày nhập khoa HSTC, ngày khoa - Tuổi, giới tính, cân nặng - Chẩn đốn, tiền sử bệnh, bệnh mắc kèm Thơng tin theo dõi trình điều trị - Chỉ định dùng thuốc kháng nấm: thông tin lấy từ mục chẩn đốn mục lí dùng thuốc bệnh án - Triệu chứng lâm sàng: tình trạng ý thức, sốt, nhiễm trùng - Tình trạng: thở máy, lọc máu, phẫu thuật, đặt catheter, nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch thủ thuật xâm lấn khác - Xét nghiệm cận lâm sàng: + Xét nghiệm công thức máu + Xét nghiệm sinh hóa máu + Xét nghiệm khí máu + Xét nghiệm vi sinh: soi kính hiển vi, ni cấy (ngày cấy, mẫu cấy, kết cấy nấm), xét nghiệm độ nhạy cảm vi nấm (tên vi nấm, bệnh phẩm, kết độ nhạy cảm) 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu Chỉ tiêu liên quan đến đặc điểm mẫu nghiên cứu Các tiêu sau tính cho tồn mẫu nghiên cứu nhóm điều trị - Đặc điểm tuổi bệnh nhân - Đặc điểm giới tính bệnh nhân - Đặc điểm cân nặng bệnh nhân - Đặc điểm điểm số đánh giá tình trạng bệnh nhân: điểm APACHE II, SOFA, Charlson - Đặc điểm tình trạng suy giảm chức thận bệnh nhân - Đặc điểm tử vong Khoa HSTC Chỉ tiêu liên quan đến vi nấm - Đặc điểm vi nấm theo loài theo bệnh phẩm 12 - Đặc điểm tính nhạy cảm vi nấm với thuốc kháng nấm Chỉ tiêu liên quan đến sử dụng thuốc kháng nấm Các tiêu sau tính cho tồn mẫu nghiên cứu nhóm điều trị - Đặc điểm thuốc sử dụng, liều dùng, đường dùng thời gian dùng - Đặc điểm thay đổi thuốc trình điều trị - Tính phù hợp định dùng thuốc 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 2.3.1 Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo tháng sử dụng để đánh giá mức độ xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm Khoa Hồi sức tích cực, khoa lâm sàng khác toàn viện giai đoạn 2019-2020 Số liều DDD/100 ngày nằm viện tính theo công thức: Tổng số gram sử dụng x 100 DDD/100 ngày nằm viện = DDD x số ngày nằm viện Giá trị DDD thuốc kháng nấm tham khảo từ sở liệu Trung tâm Hợp tác Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) [85] Do sở liệu chưa có giá trị DDD cho amphotericin B phức hợp lipid, nhóm nghiên cứu sử dụng liều định viện (Prescibed daily dose – PDD) Theo đó, giá trị PDD sử dụng nghiên cứu sau tham khảo ý kiến bác sỹ 0,25 g Bảng: Giá trị DDD thuốc kháng nấm sử dụng nghiên cứu Tên hoạt chất DDD (g) Amphotericin B dạng quy ước 0,035 Amphotericin B phức hợp lipid 0,25 (PDD) Caspofungin 0,05 Fluconazol 0,2 Itraconazol 0,2 13 Voriconazol 0,4 Sử dụng kiểm định Mann – Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm Khoa Hồi sức tích cực toàn viện, xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm Khoa Hồi sức tích cực Xu hướng kết luận tăng số phân tích S > p < 0,05, xu hướng kết luận giảm S < p < 0,05 Các trường hợp cho kết phân tích có p > 0,05 kết luận khơng có xu hướng Số liệu xử lý Microsoft Excel 2013 GraphPad Prism 2.3.2 Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu Số liệu xử lý phần mềm Microsoft Excel 2020 theo tiêu nghiên cứu Với biến liên tục, mẫu đại diện giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn mẫu tuân theo phân phối chuẩn, đại diện giá trị trung vị khoảng tứ phân vị mẫu không tuân theo phân phối chuẩn 14 ... nhiều loại thuốc kháng nấm sử dụng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn Mỗi loại thuốc có đặc điểm chế, phổ tác dụng, tính hiệu quả, an tồn chi phí điều trị khác Mức độ sử dụng thuốc kháng nấm có xu... sử dụng thuốc kháng nấm điều trị ngoại khoa bệnh viện Đa khoa Thành phố Cần Thơ Tôi hy vọng đề tài giúp khảo sát tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc kháng nấm. .. giá việc sử dụng thuốc khoa phòng Kiểm tra thuốc kháng nấm sử dụng đâu, sử dụng để phát việc lạm dụng thuốc Tổ chức chương trình giáo dục năm để tăng nhân thức chẩn đoán điều trị bệnh nấm xâm