CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL
CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL 1.1 Đại cương Phản ứng cộng hợp hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với hợp chất vinylic cacbonyl gọi cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, phản ứng A.Michael phát vào năm 1887 R3 CH R2 + R4 BAZO C = C Y R1 Y R3 R1 R X CH- C - CH X R2 R R4 Trong : R,R1,R 2,R3 R4 hydro,alkyl aryl X,Y nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,đơi SO3R Như vậy,với phản ứng tạo nhiều hợp chất Trong hai chất tham gia phản ứng chất chứa H hoạt động (R1R2XCH) gọi chất cho (donor); chất vinylic cacbonyl (R3R4C=CRY) gọi chất nhận (acceptor) Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động nhóm X,Y chất cho chất nhận khơng hồn tồn giống Sau trình tự tăng dần chúng phản ứng: X (donor); NO2 > SO3R > CN > COOR >CHO Y (acceptor); NO2 > COOR > CN >COR > CHO Xúc tác cho phản ứng Michael bazo,tương tự phản ứng aldol phản ứng Claisen Lượng dùng giống phản ứng aldol ,chỉ hồn tồn mức độ xúc tác, khơng cần tới mức độ đương lượng trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen 1.2 Cơ chế phản ứng -1- Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, bước chậm bước định vận tốc phản ứng phụ thuộc khả phản ứng chất cho chất nhận, độ bazo xúc tác ( giống phản ứng aldol ngưng tụ Claisen): R1 CH R2 R1 B(-) + C: (-) R2 X + BH X R3 R1 R2 C: (-) + X Y R3 R2 C =C R4 Y R1 X R C - C - C: (-) R R4 R3 R3 Y R1 R2 (-) C - C -C: X + BH R2 R B(-) + R R3 Y R1 X H R4 R3 C - C -C: C -C - C X R4 R2 Y R1 (-) + R R1 R2 Y R1 CH X R2 C -C - C X H R R4 R4 R1 + R2 C:(-) X 1.3 Xúc tác Xúc tác thông dụng natri kali metylat ,etylat tert-butylat dung dịch alcol Ngoài đơi cịn sử dụng dung dịch alcol kali natri hidroxit , dung dịch nước natri hidroxit Trong dung môi trơ dùng tới natri kim loại hay natri amidua -2- Trường hợp hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hố) dùng amin bậc hai , bậc ba pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B) Tác dụng xúc tác axit ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên không đề cập kỹ , có số cơng bố có dùng tới botriflorua kẽm clorua (axit Lewis) Cũng phải ý , với xúc tác bazơ mạnh , số trường hợp phản ứng dẫn tới hình thành sản phẩm trùng hợp 1.4 Dung môi Dung môi phổ biến cho phản ứng alcol methanol , etanol,nbutanol, tert butanol Một số dung môi trơ ete , dioxan benzen , dùng hỗn hợp chưá nước Trong trường hợp dùng tới xúc tác kim loại kiềm natri amidua dung mơi loại không chứa proton , dùng dạng huyền phù 1.5 Nhiệt độ Vì phản ứng Michael phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản ứng tương đối dài Thường nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 , sử dụng amin bậc hai bậc ba làm xúc tác dung mơi alcol phản ứng tiến hành nhiệt độ sôi hỗn hợp nên thời gian từ 12 đến 40 1.6 Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng Sau phản ứng kết thúc , sản phẩm phản ứng Michael đa số kết tủa nhiệt độ phòng , đem lọc kết tinh lại Nếu không kết tủa làm lỗng hỗn hợp với đicloetan chloroform, sau dùng axit axetic để trung hồ , pha hữu tách làm khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm 1.7 Các phản ứng phụ Các phản ứng phụ thường kèm phản ứng Michael bao gồm : 1-Phản ứng ngưng tụ Claisen ngưng tụ Dieckmann Để tránh điều không nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà sử dụng lượng nhỏ (liều xúc tác ) -3- 2-Phản ứng andol đôi lúc sinh , đặc biệt chất cho andehit mạch thẳng Để tránh điều , dùng thừa chất nhận thực trình tự cho chất vào phản ứng sau : chất nhận cộng với xúc tác sau cho từ từ chất cho vào Phản ứng Michael phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều ngược Để tránh điều nên thực phản ứng nhiệt độ thấp Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử hai hydro có khả cộng hợp vào hai phân tử chất nhận , trường hợp để tránh phản ứng phụ xảy theo hướng không mong muốn , người ta phải điều tỷ lệ mol chất nhận điều chỉnh độ mạnh xúc tác Ví dụ : CN CH2 + CH2=CH-CN nuoc NaCN C H2 C CN C H2 C H2 C H2C H2 C CN H2C CN 80% H CN CH2 + CH2=CH-CN trilon B CN CN 5.Một hợp chất vừa chất cho chất nhận dạng xeto eno Ví trường hợp axetyl axetat etyl: CH3CO-CH2-COOEt CH3-C=CH-COOEt OH chât nhân chât cho 1.8 Phạm vi ứng dụng phản ứng Phản ứng Hα dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng để điều chế dioxo este Michael Claisen để nối dài mạch cacbon hợp chất, để điều chế dioxo este: -4- O O C C CH3 CH C CH3 COOC2H5 H2C bazo COOC2H5 (p.u.Michael) CH3 CH3 H2C CH3 H3C C CH COOC2H5 O mol bazo - C2H5OH COOC2H5 H3C (p.u Michael) H3C O COOC2H5 Phản ứng Hα xeton với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng Michael ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran từ vinyl metyl xeton với metyl vòng chứa H hoạt động: OH OH CH2 C2H5OH CH CH3 C O (Michael) H CH3 O O C O CH3 OH aldol -H2O O Cũng tương tự chất khởi đầu axetyl axetylen ta thu vòng steran chứa hai nối đôi C=C: -5- OH OH CH O C aldol M CH3 + H CH3 O O Phản ứng Hα dẫn xuất nytryl manolat với quinnon: Dùng phản ứng Michael để điều chế hợp chất nhân thơm thông qua quinnon chấ nhận, lại vừa chất khử Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho dung dịch etanol etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau bị quinnon cịn dư oxy hố thành chất nhận có cấu trúc quinnon tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai chất cho để tạo hợp chất chứa hai mạch nhánh nhân thơm: O OH + HCH CN COOC2H5 NaOC2H5 Michael O CH OH COOC2H5 O HCH O O o CH O CN CN CN COOC2H5 NaOC2H Michael CN COOC2H5 OH CH CH COOC2H5 OH CN COOC2H5 Phản ứng Hα dẫn xuất manolat với acrylat: Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit từ α- axetamido -malonat etyl metyl acrylat, sau đem thủy phân sản phẩm nhận và decacboxylic hóa: -6- COOC2H5 AcNH + CH H2 C CH COOCH3 NaOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 AcNH C CH2 1.thuy phân CH2 COOCH3 2.loai CO2 COOC2H5 H2 N CH CH2 COOH axit glutamic -7- CH2 COOH CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA 2.1 Đại cương Phản ứng xyanetyl hóa phản ứng cộng hợp phân tử có chứa hyđro hoạt động tới nối đôi C=C phân tử acrylonitryl: R-CH2 -CH2 -CN R-H + CH2=CH-CN Có thể coi phản ứng dạng phản ứng Michael không quan tâm đến ý nghĩa phản ứng liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng liên kết khác chứa H hoạt động với acrylonitryl 2.2 Cơ chế phản ứng Xyanetyl hóa phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống phản ứng Michael ) xảy theo nhiều bước.Trước hết tác dụng xúc tác bazơ từ hợp chất chứa H hoạt động (RH),anion R tạo dạng anion phân tử chứa hyđro hoạt động công vào C vị trí β phân tử acrylonitryl,gây nên dịch chuyển điện tích: R(+) + + R-H + B(-) - CH2 CH C N (-) R(-) + BH + BH RCH2CH2CN + B(-) RCH2CH C N+ BH (-) R-CH2-CH C N +B (-) RCH2CH2CN + R(-) RCH2CH C N + RH Các trình xảy thuận nghịch Như chế đề cập,đây phản ứng cộng nucleophin Nếu so sánh acrylonitryl với dẫn xuất có cấu trúc tương tự vinylcacbonyl khả phản ứng với tác nhân nucleophyl khả giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,βalđehit khơng no (CH2=CH-CHO),α, β-xeton không no (CH2=CH-COR), α, β-nitryl không no (CH2=CHCN),α, β-axit không no (CH2=CH-COOH), α, β-amit không no (CH2=CHCONHR) Khi cacbon vị trí β có chứa nhóm ankyl khả phản ứng bị giảm,vì acrylonitryl hợp chất hoạt động mạnh dãy đồng đẳng α, β-8- nitryl khơng no mạnh hợp chất đồng đẳng có ankyl vị trí β α, βalđehit α, β-xeton khơng no 2.3 Các phản ứng phụ Trong có mặt xúc tác bazơ, chất tham gia phản ứng khác có phản ứng phụ riêng Ví dụ hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl tham gia phản ứng trùng hợp, sau phản ứng bên cạnh sản phẩm cịn thu sản phẩm phụ từ phản ứng 2.4 Tác nhân Tác nhân xyanetyl hóa acrylonitryl Acrylonitryl chất lỏng không màu, nhẹ nước, sôi 780C, độc, thấm qua da đường hơ hấp Trong q trình bảo quản, acrylonitryl bị polyme hóa nên sản phẩm có thị trường thường người ta cho thêm chất ức chế trình polyme hóa (muối đồng) 2.5 Xúc tác Để tạo anion thương sử dụng xúc tác mang tính bazơ: hidroxit kiềm, alcoxit, dùng natri kim loại, Ca(OH)2, KCN, aminhidroxit bậc (triton B) Đôi không dùng tới xúc tác có dùng amin bậc Khi xyanetyl hóa amin, dùng xúc tác axit axit hữu cơ, axit vô cơ, dơi dùng muối kim loại có khả tạo phức muối Ni2+, Zn 2+, Co2+, Cu2+ Muối đồng đồng thời chất ức chế trình polime hóa 2.6 Dung mơi Xyanetyl phản ứng tỏa nhiệt, tốt nên thực phản ứng dung môi Các dung môi hay dùng benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl Xúc tác rẻ tiền NaOH, KOH chất khó hịa tan dung môi hữu không phân cực, thường hay sử dụng dung mơi ancol mạch dài tert-butylic ancol Trong tert-butanol nhiệt độ phòng KOH hòa tan 4%, 600C tert-butanol bị xianetyl hóa nên thường dùng tert-butanol làm dung môi cho phản ứng thực nhiệt độ thấp Ngồi dùng nước làm dung mơi để xianetyl hóa amin 2.7 Phạm vi ứng dụng phản ứng -9- Nhóm xyanetyl thay cho hydro hoạt động loại hợp chất Phản ứng thực cách dễ dàng, không tốn Tùy thuộc nhóm xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa O-xyanetyl hóa 2.7.1 C-xyanetyl hóa Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit xyanetyl hóa xúc tác bazơ Tùy thuộc độ hòa tan tác nhân dung môi mà định chọn chất xúc tác cho phù hợp 2.7.1.1 Xyanetyl hóa aldehit Aldehit mơi trường xúc tác kiềm dễ sinh phản ứng andol hóa, tạo sản phẩm polyme hóa Với formaldehit nhận sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng metylen glycol): HOCH2OH + CH2CHCN NCCH2CH2OCH2CCH2CN Với axetaldehit aldehit mạch thẳng bị nhựa hóa nên hiệu suất thu sản phẩm tương đối thấp Với aldehit có mạch nhánh vị trí Cα hiệu suất cao hơn, mạch cacbon dài hiệu suất tăng Ví dụ: CH2CHCN KOH, h.s 77% 2-etyl butyl aldehit C2 H CH3CH2CCHO (CH2)2CN C2 H CHCH2CHCHO 2-etyl-2,2-xyano etyl butanal 2.7.1.2 Xyanetyl hóa xeton Nhóm xyanetyl thay nhiều Hα Ví dụ với axeton tỷ lệ mol 1:1 monoxyanetyl axeton tạo với hiệu suất 30 đến 35%: CH3COCH3 CH2CHCN KOH CH3COCH2CH2CH2CN Khi tỷ lệ axeton acrylonitryl 1:3, sản phẩm trixyanetyl axeton tạo với hiệu suất 80%: CH3COCH3 3CH2CHCN KOH -10- CH3COC(CH2CH2CN)3 Sau tách loại nhóm bảo vệ cho ta đipeptit AB: ANHCHCONHCHCOOB R R' A B* NH2CHCONHCHCOOH R' R AB Ngược lại muốn điều chế đipeptit BA phải bảo vệ nhóm amin axit amin B nhóm cacboxylic axit amin A trước đưa chúng vào phản ứng Sau phản ứng xong loại bỏ nhóm bảo vệ A*, B* đi: ANHCHCONHCHCOOB ANHCHCOOH + NH2CHCOOB R' R' R R A NH2CHCONHCHCOOH B* R R' BA Cũng tương tự, muốn tạo tripeptit, polymer cho đipeptit tripeptit bảo vệ nhóm tương ứng phản ứng với nhau, sau tách loại nhóm bảo vệ để peptit mong muốn tương ứng Tổng hợp tripeptit AAB: ANHCHCOOH NH2CHCONHCHCOOB* R R' R tao liên kêt peptit cat loai nhom bao vê NH2CHCONHCHCONHCHCOOH R R R' AAB Tổng hợp tripeptit ABA: ANHCHCONHCHCOOH + NH2CHCOOB R R' R tao liên kêt peptit cat loai nhom bao vê NH2CHCONHCHCONHCHCOOH R R' ABA R Trường hợp nhóm chức amin cacboxylic tự axit amin -242- peptit khơng đủ độ hoạt hóa, chưa đủ mạnh để tham gia vào phản ứng liên kết amit cần thiết phải hoạt hóa chúng trướckhi đưa vào thực phản ứng Sau giới thiệu phương pháp hoạt hóa 16.3.1 Hoạt hóa nhóm cacboxyl Có nhiều phương pháp khác để hoạt hóa nhóm cacboxyl axit amin Sau phương pháp đó: 16.3.1.1 Hoạt hóa việc tạo clorua axit Trước người ta thường tạo clorua axit phương pháp cổ điển cho nhóm cacboxylic axit tác dụng với SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3 Gần có phương pháp tạo clorua axit ứng dụng hữu hiệu thông qua việc sử dụng chất xúc tác đimetylformamit Dưới tác dụng SOCl2 từ đimetylformamidin clorua tạo thành.Chất tác dụng với aminoaxit bảo vệ nhóm amino (R*-COCl): CH3 NCH CH3 O CH3 H NC CH3 Cl CH3 H NC CH3 Cl + SOCl2 Cl () + R*COOH Cl () + SO2 R*COCl + (CH3)2NCH + HCl O Cuối người ta cho hợp chất hoạt hóa tác dụng với aminoaxit chứa nhóm amin tự (R*-NH2) để peptit: R*COCl + H2NR+ R*CONHR+ + HCl 16.3.1.2 Hoạt hóa nhóm cacboxyl cách tạo azit axit cacboxylic Một phương pháp thong dụng để hoạt hóa cacboxyl tạo dẫn xuất azit cách trước hết tạo hydrazit, sau cho dẫn xuất tác dụng với nitrit dẫn xuất azit Cuối cho hợp chất hoạt hóa nhóm cacboxyl tác dụng với nhóm amin axit amin bảo vệ (R*-NH2) để peptit: -243- R*COOH + NH2NH2 R*CONHNH2 R*CONHNH2 + NaNO2 R*CON3 R*CON3 + H2NR+ R*CONHR+ + NH3 16.3.1.3 Hoạt hóa nhóm cacboxyl việc tạo anhydrite hỗn tạp a Với axit vô Một phương pháp hiệu để hoạt hóa nhóm cacboxyl tạo anhydrite hỗn tạp nhóm cacboxyl với axit vơ (như H2SO4, H3PO4) dẫn xuất (este) Đặc biệt với semi-este axit cacbonic Trong trường hợp muối trung tính axit với trietylamin tác dụng với cloformat để anhydrite hỗn tạp Chất cho tác dụng với nhóm amin axit amin bảo vệ (R*-NH2) để tạo liên kết peptit: R*COOH.NEt3 R*COOCOOR' + NEt3.HCl + ClCOOR' R*COOCOOR' + H2NR+ R*CONHR+ + R'OH + CO2 Sản phẩm phụ sinh trường hợp alcol tương ứng este axit cacbonic CO2 b Với axit hữu Trong số anhydrit hỗn tạp, sử dụng anhydrit mà thân phản ứng cách đặc hiệu (chọn lọc) để tạo liên kết peptit Các axit loại có axit trimetyl axetic (axit pivalic) Anhydrit hỗn tạp diểu chế cách cho axit amin tác dụng với clorua axit hữu môi trường chứa chất hấp thụ axit, sau cho hỗn hợp phản ứng với thành phần chứa nhóm amin tự axit amin tạo liên kết peptit: R*- COOH + ClCOC(CH3)3 H2N - R+ NEt3 - HCl R*- CONH - R+ c Với anhydrit đơn: -244- R*- COOCOC(CH3)3 + (CH3)3C-COOH Một phương pháp hay sử dụng để hoạt hóa nhóm cacboxyl taoj anhydrit từ thân axit amin định sử dụng tổng hợp peptit Tiếp theo cho hợp chất phản ứng với thành phần aminoaxit chứa amin tự (R(+)NH2) peptit: (R*CO)2O R*- COOH H2N - R+ R*- CONH - R+ + R*COOH d Với Leuchs - anhydrit: Trong thực tế phương pháp sử dụng tốt việc bảo vệ nhóm cacboxyl cho aminoaxit tạo anhydrit với phosgen (anhydrit cịn có tên Leuchs- anhydrit), sau cho anhydrit tác dụng với amino-axit để tạo dẫn xuất axit cacbaminic hợp chát tạo thành không bền tự loại phân tử CO2 để tạo thành peptit: R CH COOH NH2 R CH CO NH CO O + + NH2 R COCl2 CH CH CO NH CO R COOH R' R CH CONH NH2 O + 2HCl CH CONH CH NH COOH R' CH COOH COOH + CO2 R' e Với anhydrit axit amin đa axit: Trong số axit amin đa axit (còn gọi amino-dicacboxylic axit), anhydrit axit asparagic axit glutamic hay sử dụng Nội dung chủ yếu phương pháp cho aminoaxit bảo vệ nhóm amino tạo anhydrit vịng cách cho tác dụng với tác nhân loại nước (ví dụ với anhydrit axetic): -245- COOH (CH2)n A* NH Ac2O CH (CH2)n CO CH CO NH A* COOH O n=1,2 Tiếp cho anhydrit tác dụng với thành phần axit amin chứa nhóm amin tự (R+-NH2) để tạo hai loại sản phẩm: A* A* NH CH (CH2)n CO CO O + NH (CH2)nCONHR+ CH COOH H2NR+ A* NH (CH2)nCOOH CH CONHR+ Các sản phẩm phải phân lập trước tiến hành amit hóa bước 16.3.1.4 Hoạt hóa nhóm cacboxyl cách tạo este Bởi việc hoạt hóa nhóm cacboxyl tạo anhydrit phương pháp kể tạo tác nhân axyl hóa hoạt động tương đối mạnh Trong thực tế nhiều trường hợp không cần thiết đến mực độ mạnh thế, phương pháp hoạt hóa cách este đáp ứng yêu cầu Như kết điều chế este axit amin Trong số este mạch thẳng xyanmetyl este có ý nghĩa Các este phenol dẫn xuất p-nitrophenyl, 2,4,5-triclophenyl, pentaclophenyl hay sử dụng Các este có chung cơng thức sau: R*– COOAr Nhóm este hoạt hóa khác sử dụng đặc hiệu tổng hợp peptit este tạo thành từ aminoaxit với N-hydroxy-phtalylimit Phản ứng tạo este thường phải sử dụng tới chất ngưng tụ loại nước dixyclohexyl-cacbodiimit (DCC): CO R* COOH + HO DDC N CO CO R* COO N CO -246- Cho este hoạt hóa tác dụng với thành phần chứa amin tưj aminoaxit cho peptit: CO R* COO CO R+-NH2 N R* CONHR+ + HO N CO CO 16.3.1.5 Hoạt hóa nhóm cacboxyl tác nhân ngưng tụ Tác nhân ngưng tụ sử dụng nhiều tổng hợp peptit dixylclo-hexyl cacbodiimit (DCC) Quá trình ngưng tụ thông qua este trung gian chứa dixyclohexyl cacbodiimit este hoạt hóa Phản ứng tiến hành cách cho từ từ dixyclohexyl cacbodiimit vào hỗn hợp phản ứng chứa sẵn thành phần aminoaxit hịa tan dung mơi khan nước Trước hết DCC tác dụng với thành phần aminoaxit C-terminal (R*-COOH) để tạo thành este hoạt hóa, sau este phản ứng với thành phần chứa amin tự axit amin (R+-NH2; N-terminal) để tạo thành peptit: R* COOH + N=C=N N=C NH OOCR* R+-NH2 R* CONHR+ + NH C NH O Trường hợp sử dụng chất ngưng tụ -clovinyl ete, từ thành phần chứa cacboxyl tự axit amin (R*-COOH) tạo dẫn xuất clorua axit Sau clorua axit axyl hóa thành phần chứa amin tự axit amin (R(+)-NH2) kết hình thành peptit COOH + CH2=C R* OEt R* COCl R* CONHR+ + CH3COOEt Cl R* COCl + NH2 R+ + HCl Khi sử dụng etoxy-axetylen làm tác nhân ngưng tụ, trước hết axit amin (C- terminal) phản ứng với tác nhân ngưng tụ để sinh este hoạt hóa, sau este hoạt hóa axyl hóa nhóm amin tự axit amin bảo vệ (R+-NH2) -247- peptit Sản phẩm phụ trường hợp etyl axetat, hồn tồn khơng gây ảnh hưởng tới trình tổng hợp peptit: R* COOH + CH C R* COO OEt C =CH2 R+ NH2 OEt R* CONHR+ + CH3COOEt 16.3.2 Hoạt hóa nhóm amin: Mặc dầu việc hoạt hóa nhóm amin tổng hợp peptit khơng thơng dụng hoạt hóa nhóm cacboxyl, trường hợp cụ thể người ta đạt kết tốt nhờ việc hoạt hóa nhóm amin, phải tiến hành phản ứng nhiệt độ cao (50 đến 110oC) Có nhiều phương pháp để hoạt hóa nhóm amin sau giới thiệu vài phương pháp chủ yếu 16.3.2.1 Phương pháp izo-xyanat Thường người ta cho muối hydro clorua este aminoaxit (HCl.H2N– CHR–COOR’) tạo thành từ việc este hóa aminoaxit HCl phản ứng với phosgen 120oC để izo-xyanat Sau pỷidin 50 đến 60oC, izo-xyanat phản ứng với thành phần axit amin chứa nhóm amin bảo vệ (A*NH– CNR’’–COOH) Trong thành phần trước hết anhydrit hỗn tạp tạo thành, khơng bền nên tự loại phân tử CO2 tạo peptit: HCl.NH2 CH COOR' + COCl2 O=C=N R R'OOC CH CH COOR' R N=C=O + A* NH CH A* COOH R'COOC R'' R NH CH NH CH CO CH NH CO R R'' A* R'' CONH CH R 16.3.2.2 Phương pháp photphoamit -248- COOR' + CO2 O Trong phạm vi hoạt hóa nhóm amin phải kể tới hợp chất phophazo Hợp chất điều chế từ este aminoaxit photpho triclorua có mặt chất hấp thụ axit: P NH2 CH COOR' + PCl3 CH N -3HCl CH NH R R COOR' COOR' R Dẫn xuất photphazo nhận cho phản ứng với thành phần C-terminal aminoaxit pỷidin toluen, thu peptit sản phẩm axit photphorơ: P NH N CH CH R COOR' + A* NH COOR' CH COOH R'' A* NH CH CONH R'' CH COOR' R + H3PO3 R 16.3.3 Tổng hợp peptit Như thấy, trình tổng hợp peptit phải thực bảo vệ hoạt hóa nhóm cacboxyl nhóm amin Trong việc bảo vệ nhóm chức lại sử dụng nhiều phương pháp khác nhau, chọn phương pháp tùy thuộc vào tính chất aminoaxit, vào nhóm bảo vệ sử dụng Do trước tiến hành tổng hợp peptit cần xác định trước phản ứng phải tiến hành, phương pháp sử dụng trình tự bước tiến hành phản ứng để tới sản phẩm cuối Nếu việc tổng hợp peptit phải thực theo bước trình tổng hợp aminoaxit có chứa nhóm cacboxyl tự (C-terminal) tới aminoaxit chứa nhóm amin tự (N-ternimal) Để điều chế peptit có mạch dài hơn, người ta sử dụng ghép nối nhiều peptit có mạch ngắn lại với Nhưng phải lưu ý rằng, aminoaxit dẫn xuất điều kiện định có chiều hướng raxemic hóa Hiện tượng thường xảy trình tổng hợp peptit, phải chọn phương pháp cho loại trừ hình thành raxemic trình thực phản ứng -249- Trong số phương pháp tổng hợp peptit, phương pháp cho thành phần N- ternimal (chứa nhóm amin tự do) tác dụng với anhydit anhydrit hỗn tạp axyl aminoaxit sử dụng phổ biến Sau chế phản ứng Cơ chế phản ứng tạo amit Trong phản ứng giữ thành phần chứa nhóm amin tự (N-ternimal) với anhydrit hỗn tạp -axyl aminoaxit (thành phần C-terminal), nhóm amin xem tác nhân nuclephyl cịn tác nhân axyl hóa axyl amino anhydrit tác nhân electrophyl: O H N: C H R' O C R2 O Trong anhydrit loại có cấu trúc tổng quát R–CONH–CNR1–COOCOR2, nhóm amin thành phần N-terminal cơng vào trung tâm mang điện tích dương riêng phần hai nhóm cacboxyl Nếu nhóm RCONH–CHR1 nhóm hút điện tử mạnh R2 nhóm amin cơng vào nhóm mạnh sơ với vào R2, sản phẩm phản ứng peptit theo mong muốn.Vậy muốn cho phản ứng tạo peptit điện tử, mặt khác để tăng lực cản khơng gian phải nhóm có cấu trúc khơng gian lớn gắn vào nhóm cacboxyl đó, loại phản ứng phụ không mong muốn Các phản ứng phụ Phản ứng phụ chủ yếu sinh trình tạo peptit theo phương pháp từ phân tử anhydrit hỗn tạp tạo phân tử anhydrit đối xứng: 2RCONHCHR1COOCOR2 (RCONHCHR1CO)2O + (R2CO)2O Khi nung chảy bennzyloxycacbonyl –DL-alanin benzoat 10 phút thu anhydrit benzoic anhydrit bezyloxycacbonyl-DL-alanin Raxemic hóa -250- Trong q trình phản ứng tạo anhydrit hỗn tạp xảy q trình raxemic hóa Trong q trình xử lí, tính chế, phân lập đồng phân xảy raxemic hóa nguyên nhân làm cho giá thành peptit cao Quá trình raxemic hóa thể trình bày qua chuyển hóa sau: H N CHR1 R C CO O O -R2COOH C R2 R N CHR C C=O O -H+ H+ R N CR C C O (-) O O Ở bước thứ hình thành phản ứng đóng cịng từ anhydrit hỗn tạp loại axit cacboxylic Ở bước thứ hai xảy deproton hóa vị trí hình thành nối đơi làm tính bất đối cacbon vị trí Như tạo liên kết trạng thái mặt phẳng Trong môi trường proton, cân thiết lập lại từ hai phía, sản phẩn L D có tỷ lệ giống Cần nhớ aminoaxit bảo vệ việt axyl hóa với nhóm alcoxycacbonyl (ROCO), phtaloyl, p-toluensunfonyl triphenyl-metyl loại trừ trường hợp cịn lại có khả raxemic hóa Nhưng ngược lại peptit bảo vệ axyl hóa lại dễ dàng raxemic hóa tạo anhydrit hỗn tạp Ví dụ benzyloxycacbonyl-D-seringlyxin-L-alanin metanol có mặt trietylamin nhiệt độ phịng, phần seryl bị raxemic hóa tồn lượng Tốc độ raxemic hóa tăng tỉ lệ thuận với thời gian nhiệt độ tạo anhydrit Dung mơi giữ vai trị quan trọng việc raxemic hóa Trong dung mơi khơng phân cực, khơng có mặt bazơ, mức độ raxemic hóa nhỏ Trong dung mơi khơng phân cực có mặt bazơ thuận tiện cho raxemic hóa Vậy toluen, tetrahydrofuran dung mơi tốt, cịn clorofom dimetylformamit dung môi không tốt Hơn hai loại dung môi sau lại hòa tan tốt trietylamin hydroclorua chất tạo thành trình tạo anhydrit, chất lại xúc tiến nhanh cho q trình raxemic hóa Nếu trietylamin hydro-clorua xúc tiến q nhanh vận tốc raxemic hóa việc hấp thụ axit clohydric sinh phản ứng phải dụng amin bậc ba -251- Các antipot phân lập dựa phương pháp tách cột ngược dòng Để xác định độ sản phẩm giá trị raxemic hóa người ta đo khả quay cực dùng phương pháp enzym phân hủy enzim thủy phân phần aminoaxit có cầu hình L nằm peptit mà khơng thủy phân cấu hình D Và từ dịch thủy phân, sắc ký xác lập tỷ lệ phần trăm cấu hình D có peptit Tạo anhydric hỗn tạp điều kiện phản ứng Dung môi: Các dung môi hay sử dụng việc tạo anhydrit hỗn tạp toluen khan, tetrahydrofuran, clorofom dimetyl fomamit Nếu dung môi không khan nước hiệu suất giảm 10 đến 15% Các amin bậc ba: Vai trò amin bậc ba tạo muối với axylaminoaxit, muối sau phản ứng với thành phần clorua axit để anhydrit (muối kim loại aminoaxit không hịa tan dung mơi hữu khan nước) Các amin bậc ba thường hay sử dụng trietylamin, metyl hay etylpiperidin Tỷ lệ dùng đương lượng, không cần dùng lượng dư Nhiệt độ: Để tránh sinh phản ứng phụ, thường người ta trì phản ứng -5 đến 5oC khơng cần phân lập anhydrit hỗn hợp mà trực tiếp sử dụng vào phản ứng dạng dung dịch Điều kiện phản ứng tạo amit Cho dung dịch “thành phần amin” vào dung dịch anhydrit hỗn tạp vừa tạo làm lạnh, sau khuấy nhiệt độ phịng “Thành phần amin” là: Axit amin peptit Este axit amin peptit Khi dùng aminoaxit, peptit hòa tan dung dịch nước NaOH, este aminoaxit peptit hịa tan dung mơi axeton, benzen, clorofom, dimetylfomamit tetrahydrofuran -252- Nếu dung môi thành phần amin khơng hịa tan với dung mơi anhydrit cần phải khuấy trộn mạnh Trong trình tạo amit, dung mơi có vai trị quan trọng Ví dụ anhydrit hỗn tạp axit axetic axit propionic môi trường khan nước phản ứng với anilin 90% propionanilit 10% axetanilit, môi trường nước tỉ lệ 68/32 Phân lập sản phẩm Trong trường hợp đặc biệt, sản phẩm kết tủa từ hỗn hợp phản ứng, lúc lọc, rửa nước để loại muối hydroclorua amin bậc ba – chất tạo thành trình điều chế anhydrit Sau sấy khơ, kết tinh lại Cịn đại đa số sản phẩm cịn lại dung dịch Nếu sản phẩm este peptit, sau phản ứng lọc, rửa dung dịch axit clohydric lỗng; sau rửa lại dung dịch natri hydrocacbonat để loại este aminoaxit nguyên liệu loại axit cacboxylic giải phóng từ anhydrit Sau rửa, làm khan nước, cất làm đặc dung dịch áp suất giảm Cặn lại hòa tan etyl axetat dùng ete dầu hỏa để tủa lấy sản phẩm tinh thể Sau tiếp tục xử lý (thủy phân) Nếu thành phần aminoaxit đưa vào muối sau rửa natri hydro cacbonat, chiết với ete, sau axit hóa với HCl peptit axyl hóa tủa Kết tinh tinh chế tủa này, trường hợp cần độ tinh khiết cao phải tinh chế theo phương pháp chiết phân đoạn Phạm vi ứng dụng phản ứng Các axit cacboxylic sử dụng để điều chế anhydrit hỗn tạp Người ta kiểm tra thử nghiệm nhiều axit cacboxylic với axylamino axit vào mục đích điều chế anhydrit hỗn tạp, thực tế tổng hợp peptit người ta nhận thấy chất phù hợp Các axit hay sử dụng isovalerianic, axit benzioc axit trifloaxetic Thành phần - axylaminoaxit anhydrit hỗn tạp -253- Với izovalerianoyl clorua - axylaminoaxit sau người ta điều chế anhydrit hỗn tạp để sử dụng tổng hợp peptit: glyxin, alanin, leuxin, norleuxin, prolin, phenylalanin, asparagin lysin Các axylaminoaxit sau với benzoyl clorua điều chế anhydrit hỗn tạp: lysin lysin-peptit axyl-peptit Ví dụ: N-benzyloxyl-cacbonyl-Oaxetyl-L-tyrozin, benzyloxycacbonyl-glyxylglyxin, phtaloyglyxin, v v… Các aminoaxit khác nhau, este peptit hay muối phản ứng với anhydrit hỗn tạp Cuối để minh họa, lấy ví dụ điều chế tetrapeptit từ dipeptit C6H5CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOH + (C2H5)3N + C6H5COCl benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanin C6H5 CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOCOC6H5 NH2CH(CH3)CONHCH2COOH DL-alanyl-glyxin C6H5OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanyl-DL-alanyl-glyxin kí hiêu Z-Ala-Ala-Ala-Gly (DL,DL,DL) hay Z-(DL)Ala-(DL)Ala-(DL)Ala-Gly H2/xúc tác NH2CH(CH3)CONH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH + + C6H5CH3 + CO2 Việc loại nhóm bảo vệ benzyloxycacbonyl thực cách hydro phân -254- TÀI LIỆU THAM KHẢO Heinz Berker, Werner Berger, Thực hành hóa học hữu cơ, NXB Khoa học kỹ thuật Hà Nội, 1997 Phan Đình Châu, Các trình tổng hợp hóa dược, NXB Khoa học kỹ thuật Trịnh Thanh Đoan, Nguyễn Đăng Quang, Hồng Trọng m, Hóa hữu cơ, NXB Giáo dục, 1992 Đặng Như Tại, Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục Hà Nội, 1998 Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội Feure H, The chemistry of the nitro and nitroso group, Wiley, N.Y, 1969 Raymond K.Mackie, David M Smith, Guidebook to Organic Synthesis, Longman, 1982 Estelle K.Meislish, Herbert Meislich, Joseph Sharefkin, 300 solved problems in organic chemistry, International Editions, 1994 -255- MỤC LỤC CHƯƠNG 1: Phản ứng Michael CHƯƠNG 2: Xianetyl hóa CHƯƠNG 3: Tổng hợp Diels- Alder 17 CHƯƠNG 4: Phản ứng Aldol hóa 36 CHƯƠNG 5: Clomety hóa hợp chất thơm 53 CHƯƠNG 6: Phản ứng Mannich 60 CHƯƠNG 7: Ngưng tụ Este 71 CHƯƠNG 8: C- Ankyl hóa hợp chất thơm 90 CHƯƠNG 9: C- Axyl hóa hợp chất thơm 104 CHƯƠNG 10: Tổng hợp Xeton .118 CHƯƠNG 11: Phản ứng chuyển vị 128 CHƯƠNG 12: Khử hóa phức Hydrua kim loại .189 CHƯƠNG 13: Decacboxyl hóa .200 CHƯƠNG 14: Tách đồng phân quang học .209 CHƯƠNG 15: Raxemic hóa 224 CHƯƠNG 16: Tổng hợp Peptit .230 CHƯƠNG 13: Hydrat hóa Dehydrat hóa 249 Tài liệu tham khảo 255 -256- ... ? ?ng suốt trình nhỏ giọt acrylonitryl vào thiết bị phản ? ?ng -16 - CHƯ? ?NG 3: T? ?NG HỢP DIELS-ALDER 3 .1 Đại cư? ?ng Phản ? ?ng Diels-Alder gọi phản ? ?ng c? ?ng đ? ?ng v? ?ng 1, 4 [4+2] sản phẩm v? ?ng tạo tư? ?ng. .. ? ?ng phụ a Trư? ?ng hợp aldol dime hóa phản ? ?ng tự tr? ?ng ng? ?ng Trư? ?ng hợp aldol dime hóa phản ? ?ng tự tr? ?ng ng? ?ng (giữa hai phân tử gi? ?ng nhau), ng? ?ời ta kh? ?ng cần đề cập nhiều tới vấn đề phản ? ?ng. .. t? ?ng hợp hợp chất thiên nhiên Có h? ?ng ngàn phản ? ?ng đ? ?ng v? ?ng, ghép v? ?ng nghiên cứu…sau vài ví dụ bản: Phản ? ?ng nghiên cứu năm 19 28, phản ? ?ng đ? ?ng v? ?ng xyclo pentadien benzoquinon Đây phản ứng