CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT
CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT Cloramphenicol: Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela) Nh - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ) Phát chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp sinh cloramphenicol Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela) Phân tích cấu trúc tổng hợp tồn phần năm 1949 Hiện sản xuất tổng hợp hoá học Cấu trúc: H OH (III) N HCO CHCl2 (I) O2N H CH2OH (II) (I) p-nitrobenzen (II) 2-aminopropandion-1,3 (III) dicloroacetyl Tên khoa học: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3 Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp Ví dụ qui trình từ p-nitroacetophenol (I): NO2 NO2 CO CH NO2 Br2 NH3 CH3COOH N4(CH2)6 + H I CO II CH 2Br NO2 acetyl hãa CO III CH 2NH CO IV CH 2NHCOCH NO2 NO2 NO2 Thủy phân Tá ch ®«i (i PrO)3Al HCHO iPrOH NaHCO3 V CO CHNHCOCH CH 2OH VI C2H5OCOCHCl HO C H H C NHCOCH CH 2OH HO C H H C NHCOCHCl CH 2OH Cloramphenicol Bảng - KS phenicol/dh Liên quan cấu trúc- tác dụng Đồng phân không gian: Phân tử cloramphenicol có C(*) đồng phân không gian: NO NO H H OH H H HO Z CH2 OH Z CH2OH Cặp erythro NO HO H NO2 H H Z Z CH2OH OH H CH2OH Cặp threo Z = Cl2CH-CONH- Các từ erythro-, threo- vận dụng từ cách gọi đồng phân không gian đường C: CHO H OH H OH CH2OH D-erythro CHO HO H HO H CH2OH L-erythro CHO HO H H OH CH2OH D-threo CHO H OH HO H CH2OH L-threo Thay đổi nhóm thay đổi hoạt tính kháng sinh: - Thay đổi làm giảm hoạt tính: + Thay p-nitro m-, o-nitro; thay -NO2 nhóm CN, NH2, CONH2… + Thay phenyl nhân khác; thay đổi mạch thẳng - Thay đổi cịn giữ hoạt tính: + Thay -NO2 Me-SO2- (methylsulfonyl), tác dụng gần cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol) + Thay -NHCOCHCl2 (dicloacetamid) -NHCOCF3 (trifluoro acetamido): hoạt tính với E coli; độc tính tăng Đặc điểm lý-hóa tính Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi: []D20 = + 19.5o (dung dịch 5%/ethanol) - 25o (dung dịch 5%/ethylacetat) Hấp thụ UV: MAX = 276-278 nm (theo dung môi H2O; H2SO4 0,1N; NaOH 0,1N) Độ tan: Khó tan nước (2,5 mg/ml); tan dễ dung môi hữu cơ: methanol, ethanol, aceton, ethylacetat… Bảng - KS phenicol/dh Hóa tính: O 2N H Zn/HCl + H2N Phảm màu nitơ (1) (màu đỏ) + H ( Zn/H 2SO4 ) Cl- : xác định AgNO3 (2) -CHCl2 (3) Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đỏ (4) -CH2OH : Tạo ester với acid carboxylic Các chế phẩm dẫn chất dược dụng Các phương pháp định lượng: a Quang phổ UV: Đo MAX = 278 nm (nước); E1cm1%= 279 b Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO2 Ar-NH2 H (Zn/H+) Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl [Ar-N+N] Cl- + NaCl + H2O Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl) c Các phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC PHỔ TÁC DỤNG: + Trên vi khuẩn gram (+): Streptococcus A, B Liên cầu A, B Streptococcus pneumoniae Liên cầu phổi Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng Corynebacterium + Trên vi khuẩn gram (-): Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Salmonella Shigella Lậu cầu Màng não cầu Thương hàn Lỵ trực khuẩn Vibrio cholera Phẩy khuẩn tả Yersinia pestis TK dịch hạch Brucella Haemophyilus influenzae Nhiễm hô hấp sau cúm + Trên vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-) - Kìm hãm vi khuẩn - Diệt khuẩn: H influenzae, Strep Pneumoniae, N meningitidis, Salmonella (thương hàn) Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự: Thấp > Trung bình > liều đủ thơng thường Tránh VK chết nhiều lúc lượng nội độc tố cao gây tử vong Bảng - KS phenicol/dh Sự kháng vi khuẩn: Vi khuẩn kháng cloramphenicol acyl hóa nhóm alcol mạch thẳng làm hoạt tính Tuy nhiên xảy chậm Tính chất dược động học: Hấp thu: + Uống: hấp thu nhanh, toàn Đặt trực tràng hấp thu + Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri Phân bố: Qua hàng rào thai; thâm nhập sữa mẹ Thời gian bán thải (t1/2): Thay đổi người lớn trẻ em + Người lớn: Max h30' + Trẻ em: 1-2 ngày tuổi t1/2 > 24 h ... (palmitat) Cloramphenicol palmitat CH3-(CH2)16- (stearat) Cloramphenicol stearat NaOCO-CH2-CH2- (mononatri succinat) Đặc điểm: Cloramphenicol succinat natri Vào thể thủy phân, giải phóng cloramphenicol. .. - Cloramphenicol succinat natri: + Tan nước pha tiêm tác dụng nhanh Dạng dùng: Lọ bột pha tiêm 100 mg/1ml; 1g/10 ml Liều dùng: Tính theo cloramphenicol 1g cloramphenicol tương đương: Cloramphenicol. .. dụng cho dạng bào chế Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol So sánh với cloramphenicol: + Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%; + Độc tính: < cloramphenicol chuyển hóa/cơ thể; + Thải trừ: