CLORAMPHENICOL VA DN CHT

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT Cloramphenicol: Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela) Nh - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ) Phát chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp sinh cloramphenicol Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela) Phân tích cấu trúc tổng hợp tồn phần năm 1949 Hiện sản xuất tổng hợp hoá học Cấu trúc: H OH (III) N HCO CHCl2 (I) O2N H CH2OH (II) (I) p-nitrobenzen (II) 2-aminopropandion-1,3 (III) dicloroacetyl Tên khoa học: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3 Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp Ví dụ qui trình từ p-nitroacetophenol (I): NO2 NO CO CH3 NO2 Br2 NH3 CH3COOH N4(CH2)6 + H I CO II CH 2Br NO2 acetyl hãa CO III CH2NH2 CO IV CH2NHCOCH3 NO2 NO2 NO Thủy phân Tách đôi (iPrO)3Al HCHO NaHCO3 iPrOH V CO CHNHCOCH CH2OH VI C2H5OCOCHCl2 HO C H H C NHCOCH CH2OH HO C H H C NHCOCHCl2 CH 2OH Cloramphenicol Bảng - KS phenicol/dh Liên quan cấu trúc- tác dụng Đồng phân không gian: Phân tử cloramphenicol có C(*)  đồng phân không gian: NO NO H H OH HO Z CH2 OH H H Z CH2OH Cặp erythro NO HO H NO2 H H Z Z CH2OH OH H CH2OH Cặp threo Z = Cl2CH-CONH- Các từ erythro-, threo- vận dụng từ cách gọi đồng phân không gian đường C: CHO H OH H OH CH2OH D-erythro CHO HO H HO H CH2OH L-erythro CHO HO H H OH CH2OH D-threo CHO H OH HO H CH2OH L-threo Thay đổi nhóm  thay đổi hoạt tính kháng sinh: - Thay đổi làm giảm hoạt tính: + Thay p-nitro m-, o-nitro; thay -NO2 nhóm CN, NH2, CONH2… + Thay phenyl nhân khác; thay đổi mạch thẳng - Thay đổi cịn giữ hoạt tính: + Thay -NO2 Me-SO2- (methylsulfonyl), tác dụng gần cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol) + Thay -NHCOCHCl2 (dicloacetamid) -NHCOCF3 (trifluoro acetamido):  hoạt tính với E coli; độc tính tăng Đặc điểm lý-hóa tính Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi: []D20 = + 19.5o (dung dịch 5%/ethanol) - 25o (dung dịch 5%/ethylacetat) Hấp thụ UV: MAX = 276-278 nm (theo dung môi H2O; H2SO4 0,1N; NaOH 0,1N) Độ tan: Khó tan nước (2,5 mg/ml); tan dễ dung môi hữu cơ: methanol, ethanol, aceton, ethylacetat… Bảng - KS phenicol/dh Hóa tính: O 2N H Zn/HCl + H2N Phảm màu nitơ (1) (màu đỏ) + H ( Zn/H 2SO ) Cl- : xác định AgNO3 (2) -CHCl2 (3) Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đỏ (4) -CH2OH : Tạo ester với acid carboxylic  Các chế phẩm dẫn chất dược dụng Các phương pháp định lượng: a Quang phổ UV: Đo MAX = 278 nm (nước); E1cm1%= 279 b Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO2  Ar-NH2 H (Zn/H+) Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl  [Ar-N+N] Cl- + NaCl + H2O Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl) c Các phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC PHỔ TÁC DỤNG: + Trên vi khuẩn gram (+): Streptococcus A, B Liên cầu A, B Streptococcus pneumoniae Liên cầu phổi Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng Corynebacterium + Trên vi khuẩn gram (-): Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Salmonella Shigella Lậu cầu Màng não cầu Thương hàn Lỵ trực khuẩn Vibrio cholera Phẩy khuẩn tả Yersinia pestis TK dịch hạch Brucella Haemophyilus influenzae Nhiễm hô hấp sau cúm + Trên vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-) - Kìm hãm vi khuẩn - Diệt khuẩn: H influenzae, Strep Pneumoniae, N meningitidis, Salmonella (thương hàn) Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự: Thấp > Trung bình > liều đủ thơng thường Tránh VK chết nhiều lúc  lượng nội độc tố cao gây tử vong Bảng - KS phenicol/dh Sự kháng vi khuẩn: Vi khuẩn kháng cloramphenicol acyl hóa nhóm alcol mạch thẳng làm hoạt tính Tuy nhiên xảy chậm Tính chất dược động học: Hấp thu: + Uống: hấp thu nhanh, toàn Đặt trực tràng hấp thu + Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri Phân bố: Qua hàng rào thai; thâm nhập sữa mẹ Thời gian bán thải (t1/2): Thay đổi người lớn trẻ em + Người lớn: Max h30' + Trẻ em: 1-2 ngày tuổi t1/2 > 24 h - Thức ăn cản hấp thu + - không - Phân bố tổ chức + + - t1/2 2-4 h 2-4 h - Viêm ruột kết màng giả + ++ - Kích ứng đường tiêu hóa (uống) + + Tác dụng phụ: Liều dùng: Tính theo dạng base Lincomycin HCl: (1,13 g  g Lin base) - Tiêm IM, NL: 0,5g/lần x 1-2lần / 24h TE > tháng tuổi: 10- 20mg/kg/24h Clidamycin phosphat: (1,2 g  g clin base) - Tiêm IM, NL: 0,6-2,7g//24h; chia lần TE > tháng tuổi: 15- 40mg/kg/24h Bảng 18- KS synergistin/dh Giới thiệu: KS STREPTOGRAMIN - Synergistin + Pristinamycin từ Streptomyces pristinaespiralis + Virginiamycin từ Streptomyces virginiae - …… * CẤU TRÚC KS SYNERGISTIN Me O N R1 HN N Nhóm I: Vịng O OH O O CONH R2 O Me O CH2 N N H C6H5 O N O Cyclohexadepsipeptid O N Me 13 H OH O O O O 22 N 20 15 18 N O Nhóm II: Vịng Peptolid Tên R1 Pristinamycin IA " IB R2 -Et -N(CH3)2 Pristinamycin IIA 22 -Et -NHCH3 = Virginiamycin M1 22 " IC -Me Virginiamycin S -Et -N(CH3)2 -H Pristinamycin IIB 22 = Virginiamycin M2 bão hịa Nhóm I: Pristinamycin IA, IB IC; Virginiamycin S Nhóm II: Pristinamycin IIA, IIB; Virginiamycin M1, M2 Phổ tác dụng, định: Tương tự Marcrolid + Đặc biệt nhạy cảm: Staphylococcus, N1 > N2, nhiễm da, xương khớp, não, họng, phổi (vì KS tập trung nồng độ cao) Đường đưa thuốc vào thể: Uống: NL : 2-4 g/24 h; TE: 50-100 mg/kg/24 h (chia 2-3 lần) Đường tiêm: nghiên cứu Tác dụng phụ: Chưa thấy, cần theo dõi tiếp Thải trừ: Chủ yếu qua mật-ruột Bảng 19- Rifamycin/dh KS RIFAMYCIN Nguồn gốc: Từ Streptomyces mediterranei thu rifamycin B, O, S, X có hoạt tính kháng khuẩn yếu Phổ tác dụng: VK gram (+); đặc biệt trực khuẩn lao, phong Hoạt lực yếu, nhanh bị phân huỷ  không sử dụng Chế phẩm BTH: Rifamycin SV natri: Tiêm IM trị nhiễm tụ cầu 250-500 mg/lần Rifapentine: Trị lao Uống 600 mg/lần  lần/tuần Rifabutin: Trị lao Uống 150-450 mg/lần/24 h Trị Mycobarterium avium: Uống 300 mg/lần/24 h Rifampicin: Uống trị lao, phong Công thức Me Me HO OH AcO Me OH Me O Me OH MeO NH - Rifamycin SV: Me R O OH O Me R=H O - Rifampicin: R= CH N N N CH3 (4-methyl-1-piperazinyl)iminomethyl- Đặc điểm: + Hoạt lực với vi khuẩn đủ hiệu lực điều trị + Rifampicin hiệu lực cao, uống (ryfamycin SV phải tiêm) RIFAMPICIN Tên khác: Rifampin Tính chất lý-hóa: - Bột màu vàng cam đến đỏ nâu; bền với khơng khí; - Dễ tan Me-OH cloroform; khó tan/ nước, ethanol; - Dễ bị phá huỷ pH acid kiềm; d.d/nước không bền; - Hấp thụ UV: MAX 237; 254; 333 475 nm - Với amonni persulfat/pH 7,4: Màu đỏ đậm  đỏ tối Định lượng: Quang phổ UV, đo 475 nm (tránh UV phá hủy) Chỉ định: Phối hợp trị lao Dùng điều trị nhiễm VK gram (+) NL, uống 600 mg/24h, chia lần Tác dụng phụ: Ức chế chức chuyển hóa gan Bảo quản: Tránh ánh sáng Bảng 20- KS polypeptit/dh KS POLYPEPTIT VÀ GLYCOPOLYPEPTID Gồm: Polymycin B, gramicidin, colistin Cấu trúc: Peptit peptit gắn đường POLYMYCIN B SULFAT Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Bacillus polymyxa Công thức: Dbu Thr Dbu CO R Dbu Dbu Thr Dbu Dbu nPhe Leu Ghi chú: Dbu = acid 2,4- diaminobutyric Polymycin B1: R = (+)-5-methylheptyl Polymycin B2: R = 5-methylheptyl Chế phẩm dược dụng: Hỗn hợp polymycin B1 B2 dạng muối sulfat Tính chất: + Bột màu trắng đục, mùi nhẹ đặc trưng + Dễ tan nước; tan alcol Phổ tác dụng: + Chủ yếu VK gram (-): E coli; Haemophillus; Klebsiella; Pseudomonas; Salmonella, Vibrio Yersina Hầu không nhạy cảm VK gram (+) Chỉ định: - Thay aminosid trị viêm não, đường tiết niệu, nhiễm trùng máu v.v Liều dùng: NL, TE truyền 1,5-2,5 mg/kg/24 h (15000-25000 UI) Pha glucose 5% - Dùng ngoài: Thuốc mỡ phối hợp gramicidin, neomycin; bôi chống NK da, mắt, tai Nồng độ Polymycin B 0,1% Độc tính: Tích lũy nên khơng dùng liên tục Liều cao gây độc với thần kinh, thận Ngừng thuốc hết Bảo quản: Tránh nhiệt độ cao chất hoạt diện (xà phòng) GRAMICIDIN Biệt dược: Biomydrin; Graneodin Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Bacillus brevis Là hỗn hợp đồng phân: gramicidin A, B, C, D, cấu tạo từ 15 acid amin đóng vịng phân nhánh luân phiên, dạng (L) (D): Bảng 21-KS polypeptit/dh HOC-Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-[Trp-Leu]3-Trp-NHCH2-CH2OH (L) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L) Gramicidin A Dược dụng: Gramicidin: A (87,5%); B (7,1%); C (5,1%); D (0,3%) Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ngà, khơng mùi Không tan nước, tạo dịch keo với nước Không tan / ether, dầu hỏa; tan / ethanol, pyridin, acid acetic (L) (D) Phổ tác dụng: Chủ yếu vi khuẩn gram (+) Dễ hoạt tính, độc tính cao; khơng dùng điều trị tồn thân Thường phối hợp với kháng sinh nhạy cảm với vi khuẩn gram (-) polymyxin B, neomycin trị nhiễm khuẩn da, mắt Dạng bào chế: Thuốc mỡ tra mắt gramicidin 0,0025%, thành phần phối hợp với polymyxin B Tự đọc: VANCOMYCIN HYDROCLORID Biệt dược: Lyphocin; Vancocin Nguồn gốc: Hỗn hợp kháng sinh glycopeptid, chủ yếu vancomycin B, từ chủng Streptomyces orientalis Amycolatopsis orientalis Tính chất: Bột màu trắng-nâu nhạt, hút ẩm Tan nước, ethanol Phổ tác dụng: - Nhạy cảm với vi khuẩn gram (+): Tụ cầu, liên cầu - Vi khuẩn gram (-) kháng vancomycin, trừ Clostridium difficile, bạch hầu Dược động học: Thường dùng tiêm, truyền tĩnh mạch t1/2 h Chỉ định, cách dùng liều dùng: - Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng máu,viêm phúc mạc, viêm não cầu ) tụ cầu, liên cầu vi khuẩn gram (+) khác kháng penicillin meticillin Người lớn, truyền 500 mg/6 h, pha glucose 5% NaCl 0,9%, nồng độ mg/ml Tổng liều 24 h: 1-2 g Đợt điều trị tùy vào mức độ bệnh, ví dụ viêm màng tim phải truyền tuần Trẻ sơ sinh trẻ em, truyền 5-15 mg/kg/6-8 h - Phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật: Truyền g trước phẫu thuật 90 phút - Viêm ruột kết Clostridium difficile: Uống đợt 7-10 ngày Người lớn: 0,5-2 g/24 h; Trẻ em: 40 mg/kg/24 h.chia 3-4 lần Theo dõi thính lực, chức thận định kỳ kiểm tra công thức máu dùng vancomycin Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 0,5 g g Viên 0,5 g Tác dụng không mong muốn: - Truyền tốc độ nhanh gây đỏ mặt cổ; tăng huyết áp, triệu chứng shock; - Gây hư thận; ù tai điếc; kích ứng đường tiêu hóa (uống) - Thốt mạch tiêm tĩnh mạch gây hoại tử chỗ tiêm Chống định: Tiêm bắp; truyền nồng độ thuốc cao tốc độ nhanh Người rối loạn thính giác, thận hư, bệnh máu; dị ứng thuốc Phối hợp với kháng sinh aminosid điều trị toàn thân Bảo quản: Tránh ẩm ánh sáng