Ứng dụng chỉ số Nottingham và một số yếu tố khác trong phân nhóm tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG CÔNG THUẬN ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ XÂM NHẬP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2008 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI §Æng c«ng thuËn ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ XÂM NHẬP Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh Mã số: 3.01.02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. TRẦN VĂN HỢP 2. PGS.TS. LÊ ĐÌNH ROANH HÀ NỘI - 2008 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây l công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án l trung thực v cha từng đợc ai công bố trong bất kỳ công trình no khác. Tác giả luận án Đặng Công Thuận Lời cảm ơn Tôi xin chân thnh cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đo tạo Sau Đại học - Trờng Đại học Y H nội; Ban giám hiệu Trờng Đại học Y Dợc Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập v hon thnh luận án ny. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Trần Văn Hợp, ngời Thầy đã tận tình giúp đỡ, hớng dẫn cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời đã bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn v kinh nghiệm trong nghiên cứu. PGS. TS. Lê Đình Roanh, ngời Thầy đã tận tình hớng dẫn, cung cấp v bồi dỡng cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn v những kinh nghiệm quý báu, nhất l về lĩnh vực hoá mô miễn dịch. Tôi xin trân trọng và chân thành cảm ơn Các thầy cô, các anh chị đồng nghiệp cùng ton thể các cán bộ nhân viên trong Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trờng Đại học Y H nội đã nhiệt tình giảng dạy v tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập v thực hiện luận văn ny. BS. Đặng Thế Căn, TS. Tạ Văn Tờ cùng các bác sĩ, cán bộ nhân viên Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K H nội đã cho phép v tạo điều kiện tốt nhất cho tôi đợc học tập v sử dụng các t liệu, nguyên liệu của Khoa để nghiên cứu hon tất đề ti ny. Các đồng nghiệp v cán bộ nhân viên Bộ môn Giải phẫu bệnh-Y pháp, Trờng Đại học Y Dợc Huế đã luôn tạo mọi điều kiện v ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án ny. Tôi xin chân thành cảm ơn và tri ân đến Các đồng nghiệp của tôi ở Khoa Giải phẫu bệnh, Trung tâm Y khoa Stanford, Hoa Kỳ; đặc biệt l PGS. Teri Longacre - phụ trách chơng trình Nội trú - không những đã tận tình giảng dạy, hớng dẫn, giúp đỡ cho tôi m còn hỗ trợ kinh phí cho tôi thực hiện ton bộ các xét nghiệm hoá mô miễn dịch trong luận án ny. Cuối cùng, tôi xin by tỏ lòng biết ơn đối với tất cả những ngời thân trong gia đình tôi đã luôn động viên, khuyến khích v tạo những điều kiện tốt nhất về tinh thần v vật chất cho tôi để tôi hon thnh tốt chơng trình học tập v thực hiện thnh công luận án ny. Hà nội, ngày 5 tháng 6 năm 2008 Đặng Công Thuận Danh mục các chữ viết tắt Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Chỉ số tiên lợng Nottingham Nottingham Prognostic Index NPI Điều tra dịch tễ học v kết quả cuối cùng Surveillance Epidemiology and End Results SEER Độ mô học Histologic grade ĐMH Hoá mô miễn dịch Immunohistochemistry HMMD Kháng nguyên nhân tế bo tăng sinh Proliferating cell nuclear antigen PCNA Thụ thể estrogen Estrogen receptor ER Thụ thể progesteron Progesterron receptor PR Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Epidermal growth factor receptor EGFR Ung th biểu mô Carcinoma UTBM ủy ban liên hợp Mỹ về ung th American Joint Committee on Cancer AJCC Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization WHO Yếu tố tiên lợng Prognostic factor YTTL Danh mục các bảng Stt Nội dung Trang Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 51 Bảng 3.2 Kích thớc u nguyên phát 52 Bảng 3.3 Tình trạng di căn hạch nách 52 Bảng 3.4 Phân độ mô học của các khối u 53 Bảng 3.5 Phân nhóm tiên lợng theo chỉ số Nottingham 53 Bảng 3.6 Giai đoạn bệnh sau phẫu thuật 54 Bảng 3.7 Sự bộc lộ của thụ thể estrogen 54 Bảng 3.8 Sự bộc lộ của thụ thể progesteron 55 Bảng 3.9 Sự bộc lộ Her-2/neu 57 Bảng 3.10 Sự bộc lộ Ki-67 59 Bảng 3.11 Sự bộc lộ PCNA 61 Bảng 3.12 Sự bộc lộ p53 63 Bảng 3.13 Sự bộc lộ D2-40 trong xâm nhập bạch mạch 65 Bảng 3.14 Liên quan giữa di căn hạch v xâm nhập bạch mạch 68 Bảng 3.15 Liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh sau phẫu thuật 68 Bảng 3.16 Liên quan giữa NPI với ER 69 Bảng 3.17 Liên quan giữa NPI với PR 69 Bảng 3.18 Liên quan giữa NPI với Her-2/neu 70 Bảng 3.19 Liên quan giữa NPI với Ki-67 70 Bảng 3.20 Liên quan giữa NPI với PCNA 71 Bảng 3.21 Liên quan giữa NPI với p53 71 Bảng 3.22 Liên quan giữa NPI với D2-40 72 Bảng 3.23 Liên quan giữa NPI với xâm nhập bạch mạch v di căn hạch 73 Bảng 3.24 Ma trận về sự tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển 74 Bảng 3.25 Ma trận về sự tơng quan giữa các dấu ấn sinh học 75 Bảng 3.26 Ma trận về sự tơng quan giữa các YTTL kinh điển v các dấu ấn sinh học trong ung th vú 76 Bảng 3.27 Tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học 77 Bảng 4.1 So sánh về tuổi mắc bệnh cao nhất 78 Bảng 4.2 So sánh về tuổi mắc bệnh trung bình 79 Bảng 4.3 So sánh về kích thớc u thờng gặp 82 Bảng 4.4 Tỷ lệ tử vong sau 5 năm theo kích thớc u v hạch nách 84 Bảng 4.5 Kết quả nghiên cứu về độ mô học ung th biểu mô tuyến vú 86 Bảng 4.6 Kết quả nghiên cứu về NPI qua các nghiên cứu gần đây 88 Bảng 4.7 Kết quả nhuộm ER, PR dơng tính qua các nghiên cứu gần đây 92 Bảng 4.8 Kết quả nghiên cứu về Her-2/neu những năm gần đây 94 Danh mục các hình, ảnh Stt Nội dung Trang Hình 2.1 Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch men Biotin-avidin 44 Hình 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER v PR 45 Hình 2.3 Phơng pháp sắp xếp dãy mô 49 ảnh 3.1 ER dơng tính 1+ (2 + 2 = 4 điểm) 55 ảnh 3.2 ER dơng tính 2+ (4 + 2 = 6 điểm) 56 ảnh 3.3 ER dơng tính 3+ (5 + 3 = 8 điểm) 56 ảnh 3.4 Her-2/neu dơng tính 1+ 57 ảnh 3.5 Her-2/neu dơng tính 2+ 58 ảnh 3.6 Her-2/neu dơng tính 3+ 58 ảnh 3.7 Ki-67 dơng tính 1+ 59 ảnh 3.8 Ki-67 dơng tính 2+ 60 ảnh 3.9 Ki-67 dơng tính 3+ 60 ảnh 3.10 PCNA dơng tính 1+ 61 ảnh 3.11 PCNA dơng tính 2+ 62 ảnh 3.12 PCNA dơng tính 3+ 62 ảnh 3.13 p53 dơng tính 1+ 63 ảnh 3.14 p53 dơng tính 2+ 64 ảnh 3.15 p53 dơng tính 3+ 64 ảnh 3.16 Trên tiêu bản nhuộm H-E, khó phát hiện sự xâm nhập của tế bo u vo bạch mạch 65 ¶nh 3.17 Nhuém D2-40 d−¬ng tÝnh víi néi m« b¹ch m¹ch nhuém mμu n©u, cã tÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch 66 ¶nh 3.18 TÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch ®−îc x¸c nhËn trªn tiªu b¶n nhuém HMMD víi Her-2/neu 66 ¶nh 3.19 H×nh ¶nh gi¶ x©m nhËp b¹ch m¹ch trªn tiªu b¶n HE do tÕ bμo u n»m trong m« ®Öm bÞ t¸ch ra 67 ¶nh 3.20 Nhuém D2-40 ©m tÝnh, kh«ng cã x©m nhËp b¹ch m¹ch 67 [...]... tố tiên lợng kinh điển v của các dấu ấn sinh học đang đợc quan tâm trong ung th vú; đồng thời đánh giá, phân nhóm tiên lợng NPI v tìm mối tơng quan giữa chỉ số ny với các yếu tố tiên lợng kinh điển v các yếu tố sinh học, tôi tiến hnh đề ti ny nhằm các mục tiêu sau: 1 ứng dụng chỉ số tiên lợng Nottingham trong phân nhóm tiên lợng và xác định một số dấu ấn hoá mô miễn dịch của các trờng hợp ung th biểu. .. các trờng hợp ung th biểu mô tuyến vú xâm nhập 2 Đánh giá mối liên quan và phân tích sự tơng quan giữa chỉ số tiên lợng Nottingham với các dấu ấn hoá mô miễn dịch 3 Chơng 1 tổng quan 1.1 Phân loại v phân độ Ung th biểu mô tuyến vú Trong nhiều thập kỷ qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại v phân độ mô học ung th biểu mô (UTBM) tuyến vú với mục đích có thể mang lại một chẩn đoán chính xác về... Đặt vấn đề 1 Chơng 1 Tổng quan 1.1 Phân loại v phân độ ung th biểu mô tuyến vú 3 1.2 Hóa mô miễn dịch trong ung th vú 11 1.3 Các yếu tố tiên lợng trong ung th vú 19 1.4 Các nghiên cứu trong nớc về ung th vú 36 Chơng 2 Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 2.1 Đối tợng nghiên cứu 37 2.2 Phơng pháp nghiên cứu 37 Chơng 3 Kết quả nghiên cứu 51 3.1 Kết quả nghiên cứu các yếu tố tiên lợng kinh điển 51 3.2 Kết quả... các yếu tố tiên lợng v yếu tố dự đoán đã góp phần quan trọng trong điều trị bổ trợ ung th vú Các yếu tố ny còn có vai trò quan trọng trong việc giúp dự đoán sự phát triển của khối u, khả năng đáp ứng với hoá trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết, miễn dịch, cũng nh dự báo khả năng tái phát v thời gian sống thêm 1.3.1 Các yếu tố tiên lợng kinh điển 1.3.1.1 Kích thớc u Kích thớc u l một trong những yếu tố tiên. .. nh sau: - UTBM không xâm nhập + UTBM ống tại chỗ + UTBM tiểu thùy tại chỗ - UTBM xâm nhập + UTBM ống xâm nhập + UTBM ống xâm nhập với thnh phần nội ống trội + UTBM tiểu thùy xâm nhập + UTBM nhầy xâm nhập + UTBM tủy xâm nhập + UTBM nhú xâm nhập 5 + UTBM ống nhỏ + UTBM tuyến nang + UTBM chế tiết ở thanh niên + UTBM tuyến tiết rụng đầu + Ung th với thnh phần dị sản Loại vảy (dạng biểu bì) Loại tế bo... thiết lập rõ rng, một số khác đang ở giai đoạn phát triển trong khi một số yếu tố khác còn đang đợc nghiên cứu Các dấu ấn sinh học đợc chia lm 2 loại Các dấu ấn sinh học tiên lợng, cung cấp các thông tin liên quan đến hậu quả lâm sng bất chấp điều trị trong khi các dấu ấn dự đoán cung cấp các thông tin liên quan đến đáp ứng điều trị Các dấu ấn sinh học tiên lợng trong ung th vú bao gồm chỉ số tăng sinh... hiện nội mô bạch mạch, đợc áp dụng rộng rãi ở các nớc Âu Mỹ, giúp phát hiện chính xác sự xâm nhập bạch mạch của tế bo u [53], [103], [152] Trong ung th vú, D2-40 cũng l dấu ấn tốt nhất để phát hiện nội mô bạch mạch [28] ở trong nớc, cho đến nay, trong lĩnh vực ung th vú cha có tác giả no công bố các kết quả nghiên cứu về mối tơng quan giữa chỉ số tiên lợng Nottingham (NPI) với các yếu tố tiên lợng... trọng khác có liên quan đến tiên lợng v dự đoán đáp ứng điều trị hệ thống cũng đã v đang đợc tiếp tục nghiên cứu l p53, Ki-67, PCNA v D2-40 1.3 các yếu tố Tiên lợng trong ung th vú Tiên lợng của ung th vú tiên phát thay đổi đáng kể từ bệnh nhân ny đến bệnh nhân khác Một số bệnh nhân đợc chữa khỏi bằng trị liệu tại vùng cũng nh sống thêm nhiều năm sau khi đã di căn Một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân sống thêm... sản, UTBM chế tiết, UTBM tuyến tiết rụng đầu đợc xếp vo một nhóm có tên gọi l các loại khác Tóm lại, hệ thống phân loại UTBM tuyến vú luôn đợc sửa đổi v bổ sung trong những thập niên gần đây Điều đó chứng minh tính chất phức tạp về hình thái tổn thơng v diễn biến lâm sng của bệnh 1.1.2 Phân độ mô học UTBM tuyến vú Năm 1925, phân độ mô học UTBM tuyến vú đợc Greenough công bố đầu tiên qua việc theo dõi... thấy độ mô học có ý nghĩa quan trọng trong tiên lợng bệnh Nó đợc coi l một yếu tố tiên lợng độc lập Dựa trên các phân tích v đánh giá loại mô học v độ mô học, các nh ung th học còn đa ra các phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng v nâng cao tỷ lệ sống thêm cho ngời bệnh Phân loại TNM v xếp giai đoạn trong ung th vú l công cụ giúp đánh giá tiên lợng v dự đoán thời gian sống thêm . DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG CÔNG THUẬN ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ XÂM. quan 1.1. Phân loại v phân độ ung th biểu mô tuyến vú 3 1.2. Hóa mô miễn dịch trong ung th vú 11 1.3. Các yếu tố tiên lợng trong ung th vú 19 1.4. Các nghiên cứu trong nớc về ung th vú 36 Chơng. với các yếu tố tiên lợng kinh điển v các yếu tố sinh học, tôi tiến hnh đề ti ny nhằm các mục tiêu sau: 1. ứng dụng chỉ số tiên lợng Nottingham trong phân nhóm tiên lợng và xác định một số dấu