DƯỢC ĐỘNG HỌC potx

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢI Vd RECEPTOR Sinh khả dụng TÁC DỤNG PHỤ HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ ĐỘC TÍNH T 1/2 CL SỰ PHÂN PHỐI THUỐC Thuốc ở dạng gắn kết với mô CHUY

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

CỦA THUỐC

Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ

Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:

 Receptor v à vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.

 Chất đối kháng và chất chủ vận.

 Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống.

 C ác cơ chế tác dụng chung của thuốc.

D ượ c lý h c (Pharmacology) là môn khoa h c nghiên c u v ọ ọ ứ ề nguyên lý và nh ng quy lu t tác ữ ậ độ ng l n nhau gi a thu c và ẩ ữ ố

 Tương tác thuốc với receptor.

 Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng.

 C ch của tác dụng trị liệu và độc tính ơ ế

VẬN MỆNH CỦA DƯỢC PHẨM TRONG CƠ THỂ

SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢI

Vd

RECEPTOR

Sinh khả dụng

TÁC DỤNG PHỤ

HIỆU ỨNG DƯỢC LÝ

ĐỘC TÍNH

T 1/2 CL

SỰ PHÂN PHỐI

THUỐC

Thuốc ở dạng

gắn kết với mô

CHUYỂN HOÁ THUỐC (Gan)

Chất chuyển hoá

Nồng độ thuốc trong huyết tương:

PHỨC HỢP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.1 ĐỊNH NGHĨA:

Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những

protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một

lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả

năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số

phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để

gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu

D + R DR R’ + D E

D: Thuốc E: Tác dụng sinh học

R: Receptor R’: Receptor hoạt hoá

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

 Receptor

 Ligand:

Là những phân tử nội

sinh (hormon, chất

dẫn truyền thần kinh,

autacoid) hoặc tác

nhân ngoại sinh (chất

hữu cơ có phân tử

nhỏ, thuốc, một vài

ion).

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

 Trạng thái cấu trúc:

 Receptor cố định trên màng tế bào.

 Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.

 Cấu tạo:

 Protein điều hoà.

 Các enzym.

 Protein vận chuyển.

 Protein cấu trúc

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.2 CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều kiện sau:

 Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận.

 Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận

 Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học.

 Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh với men

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ I.3 VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

 Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng

sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor

theo các liên kết hoá học:

 Liên kết thuận nghịch: liên kết ion, liên

kết hydro, liên kết Van der waals

 Liên kết không thuận nghịch: liên kết

cộng hoá trị.

 Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –

receptor thành một tín hiệu để gây ra được

một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

 Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc

trong sự tác động của dược phẩm.

 Là yếu tố quyết định về lượng mối liên

hệ giữa liều dùng hay nồng độ dược

phẩm với hiệu ứng dược lực sinh ra

 Làm trung gian cho hoạt động của

những chất đối vận dược lý.

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

K1

[Dược phẩm] + [Receptor] Phức hợp [dược phẩm-receptor] [D] [R] K2 [DR]

K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly.

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

 Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý Sự tương tác này có thể thuận nghịch hoặc không thuận nghịch.

 Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát sinh đáp ứng về hiệu ứng dược lý.

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:

 Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thị bằng hằng số phân

 α = 1: là chất chủ vận.

 α < 1: là chất chủ vận từng phần.

 α = 0: là chất đối kháng.

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

 Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể.

 Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng không đạt được mức tối đa như chất chủ vận Tùy trường hợp, chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận

 Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn chặn

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

 Tương tác đối kháng có thể gặp các trường hợp sau:

 ĐỐI KHÁNG DƯỢC LÝ:

Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt hoá receptor đó.

 Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist).

 Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist).

 ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.

Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận.

 ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.

Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất này

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

-II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR II.2 PHƯƠNG CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

a Một dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất.

[Dược phẩm] [Receptor]

b Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:

 Receptor nhân tế bào :

 Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.

 Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen

 Là loại receptor cĩ khả năng di chuyển trong tế

bào

 Các receptor loại này cĩ cấu trúc thành từng

vùng chức phận.

 Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên

trong bào tương Sau đĩ phức hợp

[ligand-receptor được hoạt hố] sẽ di chuyển vào trong

nhân để gắn lên một đoạn gen đặc hiệu của

ADN, khởi đầu sao mã, dẫn tới tổng hợp một

protein nào đĩ.

 Receptor nhân tế bào

RECEPTOR NHÂN TẾ BÀO

 Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động

vẫn không rời màng

 Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị,

trong đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả

trong và ngoài màng tế bào Ligand được gắn vào

receptor ở phía mặt ngoài màng tế bào.

 Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào.

 Gồm :

 Các Rep gắn với một kênh ion: có liên quan đến một kênh dẫn truyền ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein (subunit).Ví dụ:

 Các Rep có vùng xuyên màng:

 Rep kết dính protein kinase (PKP).

 Rep kết dính G protein: là một hệ thống rep kết nối với G protein,

là protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat) gồm nhiều subunit như: α, β, γ

 Receptor màng tế bào

II CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR II.3 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR

CƠ CHẾ CỔNG CƠ CHẾ NỘI BÀO CƠ CHẾ ENZYM CƠ CHẾ XUYÊN

MÀNG

 Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngồi màng tế bào

sẽ làm hoạt hĩa chúng Các rep được hoạt hố sẽ hoạt

hố G protein nằm trên màng tế bào, làm thay đổi

hoạt tính enzym của effector (thường là những enzym

như adenylyl cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh

ion) Điều này dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền

tin thứ 2 nội bào như: AMPc, GMPc, calci và

phosphoinositid Những chất này sẽ gây ra một loạt

phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển

hố tế bào.

 Cơ chế nội bào:

LIGAND LIGAND-RECEPTOR G PROTEIN HOẠT HOÁ

HOẠT

TÍNH THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CHẤT TRUYỀN TIN

THỨ 2 NỘI BÀO

KÍCH THÍCH HOẶC ỨC CHẾ EFFECTOR

III CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA DƯỢC PHẨM LÊN CƠ THỂ SỐNG (TÁC DỤNG CỦA THUỐC)

 TÁC DỤNG CHÍNH VÀ PHỤ.

 TÁC DỤNG TOÀN THÂN.

 TÁC DỤNG TẠI CHỔ.

 TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ KHÔNG HỒI PHỤC.

 TÁC DỤNG CHỌN LỌC VÀ TÁC DỤNG ĐẶC HIỆU.

 TÁC DỤNG PHỐI HỢP :

 HIỆP ĐỒNG:

 Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: [A+B] = [A] + [B]

 Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: [A+B] > [A] + B]

 ĐỐI KHÁNG:

 Trước khi hấp thu (tương kỵ).

 Sau khi hấp thu.

Dựa vào mục đích điều trị:

Các dược phẩm ngoài tác dụng chính mong muốn trong điều trị, còn có thể đi kèm theo các tác dụng phụ Các tác dụng phụ này có thể gây những phản ứng bất lợi, không mong muốn; nhưng một số cũng có lợi, có thể sử dụng trong trị liệu Ví dụ:

buồn ngủ và khô miệng.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.1 Tác dụng chính và tác dụng phụ

 Tác dụng tại chỗ là tác dụng có tính chất cục bộ và chỉ khu trú ở tại một cơ quan hay bộ phận nào đó ở nơi tiếp xúc Ví dụ:

 Tác dụng chống nấm của cồn ASA khi bôi ngoài da.

 Các thuốc gây tê bề mặt, thuốc khí dung.

 Tác dụng toàn thân là tác dụng được phát huy sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu Ví dụ:

 Tác dụng giảm đau sau khi tiêm morphin.

 Cafein: trên TKTW gây kích thích võ não, trên hệ tiêu hóa gây tăng tiết dịch, trên hệ tiết niệu gây lợi tiểu.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.2 Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân

 Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và

thải trừ, thuốc sẽ trả lại trạng thái sinh lý

bình thường cho cơ thể Ví dụ:

 Tác dụng gây tê của Lidocain

 Các thuốc gây mê hồi phục lại chức năng của hệ thần kinh sau khi tác dụng

 Tác dụng không hồi phục là tác dụng để lại

những trạng thái hoặc di chứng sau khi

thuốc đã được chuyển hóa và thải trừ Ví dụ:

 Tác dụng làm hỏng men răng của trẻ

em khi dùng tetracyclin .

 Gentamicin dùng lâu dài, liều cao gây tổn thương ở tai không hồi phục

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.3 Tác dụng hồi phục và không hồi phục

 Tác dụng chọn lọc là tác dụng xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô hay cơ quan nào đó, nhờ đó có thể hạn chế những phản ứng phụ, không mong muốn Ví dụ:

 Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim

 Codein là dẫn xuất của morphin, nhưng chỉ tác dụng trên trung tâm ho.

 Các NSAID ức chế chọn lọc trên COX2 nên hạn chế tác dụng phụ trên

hệ tiêu hóa

 Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân gây bệnh Ví dụ:

 Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét

 INH chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.4 Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.4 Tác dụng chọn lọc : Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế ACE

Angiotensinogen

Angiotensin I (chưa có hoạt tính)

Heptapeptid (bất hoạt)

Sự phối hợp nhiều thuốc cùng một lúc hoặc trong khoảng thời gian khá gần nhau có thể gây tương tác thuốc có lợi hoặc có hại, biểu hiện:

 Làm tăng cường tác dụng của nhau (Tác dụng hiệp đồng).

 Làm giảm tác dụng của nhau (Tác dụng đối kháng).

 Làm đảo nghịch tác dụng

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 HIỆP ĐỒNG:

Khi sự phối hợp của 2 thuốc sẽ làm tăng cường tác dụng lẫn nhau.

 Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: Không ảnh hưởng tác động lẩn nhau, nhưng có cùng hướng tác dụng.

[A + B] = [A] + [B]

Ví dụ:

 Phối hợp Penicillin và streptomycin.

 Phối hợp các bromur Ca, K, Na trong sirô an thần.

 Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: Tăng cường tác động lẫn nhau.

[A + B] > [A] + [B]

Ví dụ: Phối hợp Sulfamethoxazol và Trimethoprim trong chế phẩm Bactrim.

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 Phối hợp kháng sinh đạt được hiệu quả hợp đồng Ví dụ:

 Sulbactam + Ampicillin (Unasyl)

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 ĐỐI KHÁNG:

Khi sự phối hợp thuốc đưa đến kết quả làm giảm hoặc tiêu hủy đi tác động của một hay nhiều

thành viên phối hợp Ví dụ:

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.5 Tác dụng khi phối hợp

 NaHCO3 trung hòa acid dạ dày

 Dimercaprol giải độc Hg, As hay chì do tạo phức với các kim loại nặng này

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor).

III TÁC DỤNG CỦA THUỐC

3.6 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor).

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

TRÊN CƠ THỂ SỐNG

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ

 NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM.

 NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯỢT QUA MÀNG TẾ BÀO

 TẠO RA HIỆN TƯỢNG CẠNH TRANH

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮ

 GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEINTRONG HUYẾT TƯƠNG

 GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA SINH VẬT.

 TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA VÀO RECEPTOR

 CƠ CHẾ VẬT LÝ

 CƠ CHẾ HOÁ HỌC

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

TRÊN CƠ THỂ SỐNG

 NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ

- Các hormon tổng hợp, adrenalin, Nor-adrenalin,…

 NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM.

- Enzym: Các men tiêu hoá, các vitamin,…

- Kháng enzym: IMAO ức chế enzym monoaminooxydase trong chuyển hoá catacholamin, nên có tác dụng hạ huyết áp, điều trị rối loạn tâm thần, bệnh parkinson.

 NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯỢT QUA MÀNG TẾ BÀO.

- Thiouracin ngăn chặn iod vào tuyến giáp, làm giảm cường giáp.

 TẠO RA HIỆN TƯỢNG CẠNH TRANH

- Sulfamid ức chế cạnh tranh với PABA trong tổng hợp acid folic của tế bào vi khuẩn.

- Aldomet tạo α–metyl noradrenalin chiếm chỗ trên receptor của

IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC

TRÊN CƠ THỂ SỐNG

 PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮÙ

- Ephedrine phóng thích adrenalin từ nơi dự trữ

- Cocain ngăn chặn sụ phóng thích adrenalin.

 GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEIN TRONG HUYẾT TƯƠNG.

- Các Sulfamid hạ đường huyết có tác dụng giải phóng insulin ra khỏi sự gắn kết với protein trong huyết tương.

 GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA VI SINH VẬT.

- Penicillin ngăn chặn sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

- Chloramphenicol, Erythromycin ức chế sự tổng hợp protein của tế bào

vi khuẩn